نقش MicroRNA ها در بیماری کلیوی مرتبط با چاقی

خلاصه:

چاقی یک مشکل عمده سلامت جهانی است و با خطر قابل توجه کاهش عملکرد کلیه همراه است. نفروپاتی مرتبط با چاقی، به عنوان یکی از عوارض چاقی، با آسیب ساختاری و عملکردی کلیه مشخص می شود و یکی از عوامل مهم مرگ و میر در سراسر جهان است. علیرغم افزایش داده ها که هیپرلیپیدمی و سمیت چربی را به آسیب کلیه مرتبط می کند، درک مکانیسم های مولکولی که منجر به ایجاد آسیب کلیوی می شود کمیاب است. MicroRNAها (miRNAs) مولکول‌های RNA غیرکدکننده کوچکی هستند که به صورت درون زا تولید می‌شوند و عملکرد مهمی در تنظیم بیان ژن پس از رونویسی دارند. ثابت شده است که miRNA ها تنظیم کننده های مهمی در مجموعه وسیعی از فرآیندهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک در بسیاری از اندام ها هستند که کلیه یکی از آنهاست. در این بررسی، ما یک مرور کلی از miRNA ها با تمرکز بر نقش عملکردی آنها در پاتوژنز پاتولوژی های کلیوی مرتبط با چاقی ارائه می کنیم. ما یافته‌های جدیدی را در مورد سیگنال‌دهی با واسطه miRNA در نفروپاتی‌های مرتبط با چاقی توضیح می‌دهیم و مزایا و چشم‌اندازهای آینده کاربرد درمانی miRNAها در بیماری‌های کلیوی را برجسته می‌کنیم.

وقفه:

کلیه پایه ذاتی، ریشه سلامتی و نیروی محرکه زندگی است. طبق تئوری طب سنتی چینی، این پنج طعم با پنج اندام داخلی مطابقت دارد. تلخی وارد دل می شود، شیرینی در طحال، ترش در جگر، تند در ریه ها و نمک وارد کلیه ها می شود.»، نمک مربوط به کلیه است، غذاها و دارو های شور دارای اثر استفراغ، ملین و مقوی است. به عنوان مثال سیستانچ هربا که منشأ دارو و غذا دارد، شیرین و کمی شور است، کمر و زانوها دردناک و ضعیف و دست و پا سرد، خشکی روده و یبوست و غیره است. می تواند عملکرد کلیه را بهبود بخشد و از کلیه محافظت کند، مانند تغذیه کلیه یانگ.

روی محصول cistanche libido کلیک کنید

کلید واژه ها:

میکرو RNA ها؛ چاقی؛ کلیه; هیپرلیپیدمی؛ سمیت چربی؛ بیماری کلیوی مرتبط با چاقی؛ التهاب؛ عوامل درمانی؛ حفاظت مجدد

1. معرفی

چاقی یک اپیدمی جهانی در حال رشد است و یک عامل خطر مهم برای ایجاد و پیشرفت بیماری مزمن کلیوی (CKD) است. در واقع، بروز نفروپاتی های مرتبط با چاقی، به عنوان یکی از عوارض چاقی، در چند سال اخیر 10- برابر شده است [1]. افزایش رسوب چربی می تواند منجر به التهاب سیستمیک و مزمن، تغییرات در سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون (RAAS)، تولید گونه های فعال اکسیژن (ROS)، و همچنین تغییرات همودینامیک و مورفولوژیکی در کلیه شود [2-5]. همه این فرآیندهای وابسته به یکدیگر ممکن است متعاقباً منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه و پیشرفت آن به مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD) شود. صرف‌نظر از گزارش‌های متعددی که تجمع چربی و سمیت چربی را با آسیب کلیوی مرتبط می‌دانند، مسیرهای زمینه‌ای مسئول ایجاد نارسایی کلیوی مرتبط با چاقی به طور کامل شناخته نشده است.

miRNA ها مولکول های کوتاه RNA غیر کدکننده و تک رشته ای هستند که نقش مهمی در تنظیم بیان ژن دارند. گزارش شده است که miRNA ها در فرآیندهای بیولوژیکی اساسی نقش دارند، بنابراین نقش اساسی در رشد طبیعی اندام و هموستاز دارند [6،7]. علاوه بر این، miRNA ها به عنوان بازیگران مهم در انواع شرایط پاتوفیزیولوژیکی مانند سرطان، بیماری های خودایمنی، و اختلالات قلبی عروقی و کلیوی شناسایی شده اند [8-10]. به دلیل ویژگی‌های منحصربه‌فردشان مانند توالی‌های نوکلئوتیدی بسیار حفاظت‌شده با طول کوچک و ترکیب شناخته‌شده، miRNA‌ها مبنای بالقوه‌ای برای توسعه درمان‌های جدید برای بیماری‌های مرتبط با miRNA هستند.

بررسی حاضر دانش معاصر را در مورد نقش miRNA ها در پاتوژنز نفروپاتی های مرتبط با چاقی و همچنین پیام رسان های سیگنال دهی درگیر در پاسخ های واسطه miRNA در کلیه را بررسی می کند. ما یافته‌های معاصر در مورد استفاده از miRNA‌ها را به‌عنوان اهدافی برای مداخله درمانی بالقوه خلاصه می‌کنیم، مزایا و چشم‌اندازهای آینده استفاده درمانی از این مولکول‌های کوچک RNA غیر کدکننده در بیماری‌های کلیوی را برجسته می‌کنیم.

2. miRNA ها: بیوژنز و مکانیسم عمل

MicroRNA ها (miRNAs) مولکول های درون زا، غیر کدکننده و تک رشته ای RNA با طول متوسط ​​22 نوکلئوتید و توالی های بسیار حفاظت شده در بین گونه ها هستند [11]. گزارش شده است که miRNA ها نقش مهمی در تنظیم بیان ژن از طریق پردازش پس از رونویسی RNA پیام رسان (mRNA) دارند [12]. با این حال، مشارکت آنها در فعال سازی یا خاموش کردن ژن رونویسی نیز شرح داده شده است [13]. حدود 2700 miRNA بالغ در انسان شناسایی شده است [14]، و شواهد انباشته نشان می دهد که بیشتر ژن های انسانی ممکن است توسط miRNA ها تنظیم شوند [15]. یک miRNA منفرد می تواند 200 mRNA درگیر در مسیرهای سلولی مختلف را تنظیم کند، و همچنین، یک رونوشت mRNA می تواند به طور همزمان توسط miRNA های مختلف تنظیم شود [15،16].

2.1. بیوژنز miRNA ها

بیوژنز miRNA ها تحت کنترل دقیق مکانی و زمانی است و بی نظمی در هر مرحله از سنتز آنها با بسیاری از بیماری های انسانی مرتبط است. فرآیند بیوژنز عمدتاً از مسیر متعارف پیروی می کند و دو آنزیم RNase - Drosha و Dicer نقش مهمی دارند. با این حال، وجود مسیرهای جایگزین و غیر متعارف که مستقل از Drosha یا Dicer هستند نیز شرح داده شده است [13]. شواهد نشان می دهد که حدود 1 درصد از miRNA های حفاظت شده از طریق این مسیرهای جایگزین تولید می شوند [17] و برخی از miRNA های غیر متعارف گزارش شده است که در بیماری های مختلف انسانی نقش دارند [13]. در این بخش از بررسی، ما توجه خود را بر روی مسیر بیوژنز miRNA متعارف متمرکز خواهیم کرد.

تشکیل miRNA با رونویسی DNA ژنومی در هسته شروع می شود (شکل 1). این فرآیند توسط RNA پلیمراز II (RNA Pol II) کاتالیز می شود که مسئول تشکیل رونوشت miRNA اولیه (pri-miRNA) با یک حلقه پایانی است. در مرحله بعد، pri-miRNA توسط یک مجموعه ریزپردازنده، که توسط RNase III Drosha و کوفاکتور DGCR8 (منطقه بحرانی سندرم دی جورج 8) تشکیل شده است، شناسایی و شکافته می‌شود تا در نهایت یک سنجاق سر کوتاه‌تر به نام miRNA پیشرو (pre-miRNA) تولید شود [18]. ]. Pre-miRNA توسط Exportin{8}} RanGTP کمپلکس به سیتوپلاسم صادر می شود تا بلوغ کامل شود. در سیتوپلاسم، pre-miRNA توسط یک کمپلکس Dicer-TRBP که از آنزیم RNAase III Dicer و پروتئین اتصال دهنده به RNA پاسخ فعال کننده، TRBP تشکیل شده است، شناسایی می شود [17].

این کمپلکس حلقه انتهایی pre-miRNA را می شکافد و یک miRNA دوبلکس کوچک در حدود 22 nt تولید می کند [18،19]، که یک رشته از 50 (5p) و دیگری از بازوی 30 (3p) ساقه سنجاق سر گرفته شده است. . miRNA duplex متعاقباً بر روی پروتئین Argonaute 2 (AGO) بار می‌شود تا مجتمع pre-RISC (RNA-Induces Silence) را تشکیل دهد [17]. در کمپلکس pre-RISC، miRNA duplex باز می شود و تنها یک رشته به عنوان یک رشته "راهنما" عمل می کند که کمپلکس RISC بالغ را به یک توالی مکمل نزدیک هدایت می کند، عمدتاً در 30 -منطقه ترجمه نشده (30UTR) mRNA هدف، که تأثیر مستقیمی بر ترجمه پروتئین خواهد داشت [17]. رشته "مسافر" باقیمانده miRNA duplex miRNAهای غیرفعال و کم‌تر تولید می‌کند و متعاقبا دور ریخته می‌شود [17]. اعتقاد بر این است که هر دو بازو می توانند miRNA های بالغ تولید کنند، اما اینکه کدام یک از بازوها انتخاب می شود به شرایط مختلف بستگی دارد. این انتخاب "تغییر بازو" [20] نام دارد.

شکل 1. بیوژنز miRNA ها و مکانیسم های تنظیم ژن پس از رونویسی. در هسته، DNA ژنومی توسط RNA پلیمراز II رونویسی می شود تا یک pri-miRNA را تشکیل دهد. pri-miRNA توسط کمپلکس متشکل از RNase III Drosha و DGCR8 برای تولید pre-miRNA شناسایی و جدا می‌شود. Pre-miRNA توسط exportin-5 RanGTP به سیتوپلاسم صادر می‌شود و توسط Dicer-TRBP برای تولید miRNA دوبلکس جدا می‌شود. این دوبلکس بر روی مجتمع pre-RISC بارگذاری می‌شود، جایی که در نتیجه تنها یک رشته ("رشته راهنما") برای تشکیل مجموعه RISC باقی می‌ماند. رشته راهنما کمپلکس RISC بالغ را به یک توالی مکمل 30 UTR نزدیک به mRNA هدف هدایت می کند. اگر miRNA و mRNA هدف آن مطابقت کامل را ایجاد کنند، تخریب مستقیم mRNA رخ خواهد داد (A).

از طرف دیگر، تطابق ناقص بین miRNA و mRNA هدف آن منجر به سرکوب ترجمه و کاهش سطح پروتئین ژن هدف (B) خواهد شد. در شرایط خاصی، miRNA ها می توانند ترجمه mRNA هدف (C) را فعال کنند. miRNA‌ها را می‌توان در رونویسی ژن تنظیم‌کننده هسته (D) یا با خاموش کردن یا فعال کردن ژن‌های هدف از طریق سایت‌های اتصال miRNA در پروموتورهای ژن یافت. DGCR8، سندرم دی جورج منطقه بحرانی 8 کوفاکتور. TRBP، پروتئین متصل شونده به RNA پاسخ فعال کننده.

2.2. مکانیسم تنظیم بیان ژن با واسطه miRNA

miRNA ها از طریق تنظیم پس از رونویسی در سیتوپلاسم، نقش های تنظیمی مهمی را در انواع فرآیندهای سلولی ایفا می کنند [12]. با این حال، miRNA‌های بالغ خاصی نیز در داخل هسته یافت شده‌اند که می‌توانند در خاموش کردن یا فعال‌سازی ژن رونویسی نقش داشته باشند [12]. در طول تنظیم پس از رونویسی، مکملیت پایه بین miRNA و mRNA هدف آن عمدتاً از طریق ناحیه بذر miRNA و توالی تکمیلی 30 -منطقه ترجمه نشده (30UTR) mRNA [18] رخ می‌دهد. ناحیه بذر یک دنباله 6-mer یا 7-مر در 2-8 یا 1-8 پایه اول 50 انتهای miRNA است که می تواند mRNA های هدف را تشخیص دهد [21].

جدای از ناحیه بذر متعارف، یک ناحیه بذر گسترده کشف شده است که نشان دهنده یک توالی 6-مر در موقعیت‌های miRNA 4-10 است [21]. این دنباله 6- تا حدی با دانه متعارف همپوشانی دارد و گزارش شده است که هر دوی آنها می توانند با نرخ های مشابهی با اهداف خود مطابقت داشته باشند [21]. اگرچه بیشترین توصیف مکمل بین miRNA ها و ناحیه 30UTR mRNA گزارش شده است، اتصال miRNA ها به 50UTR یا منطقه کد کننده mRNA هدف نیز مشاهده شده است [10].

مکانیسم های مختلف عمل miRNA را می توان تشخیص داد. از یک طرف، تطابق کامل بین miRNA و mRNA هدف آن 30UTR می تواند منجر به تخریب مستقیم mRNA شود (شکل 1A)، در حالی که، از طرف دیگر، تطابق ناقص می تواند باعث سرکوب ترجمه (شکل 1B) و کاهش پروتئین شود. سطوح ژن هدف [22]. جالب توجه است که توضیح داده شده است که در شرایط خاص miRNA ها می توانند ترجمه mRNA های هدف را نیز فعال کنند (شکل 1C) [23].

داده‌های اخیر نشان می‌دهد که miRNA‌های خاصی نیز می‌توانند در هسته یافت شوند که رونویسی ژن را تنظیم می‌کنند (شکل 1D)، یا با خاموش کردن یا فعال کردن ژن‌های هدف از طریق سایت‌های اتصال به miRNA در پروموتورهای ژن [13]. اگرچه تحقیقات بیشتری برای درک مکان یابی هسته ای miRNA ها مورد نیاز است، مکانیسم های مختلفی که می تواند این فرآیند را توضیح دهد اخیراً پیشنهاد شده است: (الف) miRNA ها توسط پروتئین های مختلف به هسته منتقل می شوند یا، (ب) تمام فرآیندهای سنتز miRNA های خاص رخ می دهد. درون هسته [13،24].

الگوی بیان miRNA ها می تواند مختص سلول و بافت باشد. miRNA ها برای رشد طبیعی و هموستاز اندام ضروری هستند و در فرآیندهای سلولی اساسی مانند تکثیر، تمایز، آپوپتوز و متابولیسم نقش دارند [6،7]. علاوه بر این، miRNA ها در انواع شرایط پاتولوژیک مانند سرطان، اختلالات قلبی عروقی و بیماری های خودایمنی و کلیوی نقش دارند [8-10].

3. miRNA ها در فیزیولوژی و بیماری کلیه

miRNA ها در بافت کلیه جنینی و بالغ شناسایی شده اند و نشان داده شده اند که نقش مهمی در رشد کلیه و هموستاز دارند، در حالی که تنظیم زدایی آنها با بیماری های کلیوی مختلف مرتبط است.

مطالعات پروفایل بیان miRNA نشان داده است که miR-192، miR-194، miR-204، miR-215، miR-216 [25]، miR{{6} }a و miR{7}} [7] ترجیحاً در کلیه در مقایسه با سایر بافت‌ها بیان می‌شوند. علاوه بر این، miRNA هایی مانند let-7ag، miR-10a/b، miR-21، miR-30ae، miR-130، miR{16} }، miR{17}}a/b، miR{18}}a، و miR{19}} نیز تأیید شده‌اند که در بافت کلیه بیان می‌شوند [26].

مطالعات اخیر نقش مهمی از miRNA ها را در تنظیم رشد کلیه نشان می دهد. مشخص شده است که miRNA های وابسته به Dicer مانند miR{1}} و 106b [27] برای بقای نفرون ضروری هستند [28،29]، در حالی که جهش شرطی آنزیم پردازش پیش از miR Dicer1 در ایجاد اپیتلیوم کلیه یا استروما منجر به نقص قابل توجهی در نفروژنز شد [28]. چندین خط شواهد به نقش miRNA های مختلف در تنظیم هموستاز و ساختار کلیه اشاره می کنند [6،30]. بیجکرک و همکاران [31] نشان داد که miR نقش مهمی در تنظیم تعادل آب بدن [31] و سطوح رنین حالت پایدار وابسته به نمک [32] دارد، بنابراین در تنظیم RAAS شرکت می‌کند. RAAS برای مدیریت نمک کلیوی، حفظ آب و فشار خون ضروری است [32].

نکته مهم، نشان داده شده است که تغییرات در بیان miRNA بر اجزای مسیر RAAS تأثیر می گذارد [33]. خانواده miR-466a/b/c/e توسط آلدوسترون (ALDO) تنظیم می‌شود و به یک حلقه بازخورد منفی کمک می‌کند که سیگنال‌دهی بلندمدت ALDO را کاهش می‌دهد. بنابراین، خانواده miR-466a/b/c/e از بافت‌های حساس به آلدوسترون در برابر قرار گرفتن در معرض بیش از حد ALDO محافظت می‌کند [33] و نقش مهمی در هموستاز کلیه ایفا می‌کند. علاوه بر این، miR{6}}p نیز به عنوان تنظیم کننده آبشار RAAS توصیف شده است [34]. علاوه بر این، miR{8}} و miR-663 بیان رنین را در سلول‌های juxtaglomerular تنظیم می‌کنند [35-37]. miR{12}}b و miR-717 برای حفظ هموستاز الکترولیت ها ضروری هستند [38]، در حالی که miR{15}} انتقال سدیم را در سلول های اپیتلیال کلیه تنظیم می کند [39،40]

فیبروز توبولو بینابینی کلیه (TIF) یک فرآیند مضر است که با تخریب پارانشیم کلیه مشخص می شود [41] و نشان دهنده یک مسیر کلیدی در پیشرفت CKD [42] است. مطالعات متعددی از نقش miRNA ها در فیبروز کلیه حمایت کرده اند. به عنوان مثال، نشان داده شده است که سطوح miR{2}}یک خانواده در بافت کلیه تحت تأثیر فیبروز کاهش می‌یابد [8،18،43]. مطالعه ای از Chau و همکاران. گزارش داد که miR-21 در فیبروز کلیه و نفروپاتی دیابتی تنظیم مثبت شد، در حالی که موش‌های ناک اوت miR{7}} ضایعات کلیوی کمتری را پس از انسداد یک طرفه حالب (UUO) یا آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد نشان دادند [44]. چندین microRNA دیگر مانند خانواده miR{11}}، miR{12}}، miR-199، miR-382، miR{15}}، miR{16}} [15] , mir-433 و miR-192 [45]، miR-184 [8]، و miR-30 خانواده [15] نیز در این فرآیند دخیل هستند فیبروز کلیه و/یا انتقال اپیتلیال- مزانشیمی لوله ای (EMT)، یکی از مکانیسم های کلیدی در پاتوژنز TIF کلیه [46،47].

نفروپاتی دیابتی (DN) یک عارضه شناخته شده دیابت نوع 1 و 2 است که می تواند منجر به بیماری کلیوی پیشرونده شود. گزارش شده است که انواع miRNA ها در پاتوژنز DN دخیل هستند، مانند خانواده miR-21، miR-25 و mir-29، miR-34a{{{6 }}p، miR-141، miR-184، miR-370، miR-377، miR-503، let-7 خانواده، miR{{ 13}}، miR-126، miR-130b، miR-192، miR-424، و miR-146a، و غیره، همانطور که در [8 بررسی شده است ]. به عنوان مثال، miR در گلومرول‌های موش‌های دیابتی بیان بیشتری نشان داد [48]، در حالی که در سلول‌های اپیتلیال لوله پروگزیمال کلیه در طول فیبروز کاهش یافت [49]. در یک مدل موش DN، miR{23}} در کلیه‌های مبتلا کاهش یافت که متعاقباً منجر به افزایش TGF- 1 و ایجاد فیبروز کلیه شد [50]. miR{26}} در اختلال عملکرد اندوتلیال دیابتی نقش دارد [51]، و بیان بیش از حد آن همچنین باعث آسیب سلول های پودوسیت می شود [52]. داده‌های اخیر سطوح پایین miR{29}} [53] و miR{31}} [54] را در خون محیطی بیماران دیابتی گزارش کرده‌اند.

علاوه بر این، Lv و همکاران. [55] کاهش miR{1}}b را در پلاسمای بیماران DN نشان داد و این miRNA را به عنوان پیش‌بینی‌کننده بالقوه DN پیشنهاد کرد [55]. وانگ و همکاران [56] کاهش قابل توجه miR{4}} را در بافت کلیه تحت تأثیر DN نوع 1 در مقایسه با کلیه های سالم توصیف کرد، در حالی که تنظیم مثبت آن آپوپتوز را مهار کرد و تغییرات پاتولوژیک در کلیه را کاهش داد [56]. به طور مشابه، mir{7}}در گلومرول‌های بیماران دیابتی کاهش می‌یابد و در ایجاد آسیب گلومرولی و بدتر شدن عملکرد کلیه نقش دارد [57]. علاوه بر این، miR{9}} در سلول‌های مزانژیال موش در طول DN بیان می‌شود [58].

نقش miRNA ها در رشد و فیزیولوژی کلیه و همچنین در شرایط پاتولوژیک کلیه مانند TIF کلیه، آسیب حاد کلیه، DN، نفریت لوپوس، نفروپاتی IgA، بیماری کلیه پلی کیستیک و غیره قبلاً به طور گسترده در جاهای دیگر مورد بررسی قرار گرفته است. 7،8،59،60]. بنابراین، در این بررسی، ما توجه خود را بر نقش بالقوه miRNA ها در بیماری کلیوی مرتبط با چاقی متمرکز خواهیم کرد.

4. بیماری کلیوی مرتبط با چاقی

چاقی یک اپیدمی رو به رشد جهانی و یک مشکل عمده بهداشتی در جهان است. با توجه به تغییرات سریع سبک زندگی، شیوع چاقی و عوارض مرتبط با چاقی در دو دهه گذشته به طور چشمگیری افزایش یافته است. نشان داده شده است که چاقی یک عامل خطر مستقل برای ایجاد CKD و پیشرفت آن به ESRD است [61،62]. مشاهدات اولیه از گروه مطالعه قلب فرامینگهام ارتباط بین شاخص توده بدنی بالا (BMI) و خطر بالاتر CKD را نشان داد [63]. چاقی می تواند باعث تغییرات مورفولوژیکی و همودینامیک در کلیه شود [64]، که در کنار التهاب کلیه [65] و استرس اکسیداتیو [4] ممکن است منجر به بدتر شدن عملکرد کلیه و متعاقبا گلومرولواسکلروز و TIF کلیه شود [64،66].

4.1. اثرات چاقی بر کلیه

مقدار قابل توجهی از چربی بدن به طور کلی در بافت چربی (AT) به شکل تری گلیسیرید ذخیره می شود [67،68]. به عنوان یک اندام غدد درون ریز متابولیک فعال، AT تغییرات در تعادل انرژی سیستمیک را حس می کند و به طور فعال در تنظیم هموستاز انرژی [69]، از طریق مکانیسم های تنظیمی اتوکرین و/یا پاراکرین [69] شرکت می کند. به محض اینکه از انبار کلی AT فراتر رفت، لیپیدهای در گردش به صورت نابجا در بافت‌های غیرچربی از جمله کلیه‌ها شروع به تجمع می‌کنند و از طریق فرآیندی به نام سمیت چربی به آسیب بافت کمک می‌کنند [68،70]. علاوه بر این، هیپرتروفی غیرطبیعی AT منجر به تغییراتی در الگوی ترشح آدیپوسیتوکین می شود که به عنوان افزایش لپتین، رزیستین و ویسفاتین سرم مشاهده می شود، و همچنین کاهش آدیپونکتین [71]، که در کنار پارامترهای التهابی و سودآور می تواند منجر به یک سلول کلیوی شود. اختلال عملکرد (شکل 2). مکانیسم احتمالی که توسط آن سطوح غیرطبیعی لیپید ممکن است به پیشرفت بیماری کلیوی منجر شود، ابتدا توسط Moorhead و همکارانش توضیح داده شد و فرضیه سمیت کلیوی لیپیدی را پیشنهاد کردند [72]. به عنوان مثال، در کلیه، انواع خاصی از سلول ها به ویژه به تجمع لیپید حساس هستند مانند سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال کلیه (RPTECs)، پودوسیت ها و سلول های مزانژیال [73].

به‌خصوص RPTEC‌ها به‌نظر می‌رسد که بیشترین حساسیت را نسبت به اضافه بار چربی دارند، زیرا لوله‌های پروگزیمال تقریباً به طور انحصاری از چربی به عنوان منبع انرژی خود استفاده می‌کنند. در واقع، لیپیدها منبع و مخزن مهم انرژی هستند و نقش اساسی در سیگنال دهی درون و بین سلولی تقریباً در تمام سلول های زنده دارند. با این حال، تجمع لیپید در سلول هایی که دارای ماشین آلات مولکولی کافی برای رسیدگی به محموله های چربی بزرگ نیستند [74،75]، مانند سلول های کلیوی ذاتی، ممکن است با فعال کردن مکانیسم های موثر مختلف مانند تولید ROS باعث آسیب و اختلال در عملکرد کلیه شود. اختلال در فعالیت رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون [3]، ترشح عوامل پیش التهابی و پروفیبروتیک [4] و مقاومت به انسولین [3] (شکل 2). این رویدادهای ثانویه خود تداومی متعاقباً منجر به اختلال پیشرونده در ساختار و عملکرد کلیه می شود.

شکل 2. اثرات چاقی بر عملکرد طبیعی کلیه. هیپرتروفی غیرطبیعی بافت چربی در چاقی ممکن است منجر به تغییر در بیان آدیپوسیتوکین‌های مختلف، پارامترهای التهابی و پروفیبروتیک، و همچنین تجمع خارج از رحمی چربی‌های در گردش در کلیه شود که از طریق فرآیندی به نام لیپوتوکسیسیته به آسیب بافت کمک می‌کند. سلول‌های RPTEC، پادوسیت‌ها و سلول‌های مزانژیال مجهز به ماشین‌آلات کافی برای رسیدگی به اضافه بارهای چربی زیاد نیستند. بنابراین، تجمع لیپیدها در این سلول ها منجر به اختلال عملکرد سلولی همراه با تولید ROS، اختلال در فعالیت رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون، ترشح عوامل پیش التهابی و پروفیبروتیک و مقاومت به انسولین می شود. این رویدادهای ثانویه خود تداوم ممکن است متعاقباً منجر به آسیب بیشتر سلول‌های کلیوی و اختلال پیشرونده در ساختار و عملکرد کلیه شود. RPTECs، سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال کلیه. ROS، گونه های اکسیژن فعال. ECM، ماتریکس خارج سلولی.

4.2. ویژگی های بیماری کلیوی مرتبط با چاقی

بیماری کلیوی مرتبط با چاقی با افزایش وزن کلیه و هیپرتروفی نفرون های فردی مشخص می شود [3،76]. بنابراین، هیپرتروفی لوله ای و گلومرولی نشان دهنده دو تغییر ساختاری مهم نفرون مرتبط با چاقی است. به ویژه، افراد چاق افزایش 3- برابری در اندازه گلومرولی و افزایش تشکیل مویرگ‌های جدید گلومرولی [5] را نشان می‌دهند که احتمالاً به دلیل هیپرفیلتراسیون گلومرولی است [5]. افزایش نرخ فیلتراسیون گلومرولی در چاقی منجر به کسر فیلتراسیون بالاتر و اضافه بار کلیوی می شود که ممکن است بازجذب سدیم و آب را در لوله پروگزیمال تحریک کند و متعاقباً افزایش بیشتری در فیلتراسیون گلومرولی از طریق بازخورد توبولوگلومرولی [5] داشته باشد. چنین تغییرات همودینامیک کلیه مهمترین پایه پاتوفیزیولوژیک آسیب کلیه مرتبط با چاقی را نشان می دهد.

تعداد زیادی از شواهد ارتباط بین تجمع چربی کلیوی و اختلال عملکرد کلیه را در مدل های حیوانی مختلف بیماری، از جمله مدل های CKD و مدل های بیماری متابولیک (چاقی، دیابت و سندرم متابولیک) نشان می دهد [64،77-89]. در مدل های ذکر شده، آسیب RPTEC ها و گلومرول ها به دلیل رسوب بیش از حد لیپیدها در این سلول ها بیشتر توصیف شده است. در انسان، تجمع چربی کلیوی در چندین شرایط مشخص شده است، مانند گلومرولوسکلروزیس سگمنتال کانونی (FSGS) [90]، نفرواسکلروز فشار خون بالا [91]، بیماری حداقل تغییر (MCD) [92]، بیماری فابری [93] و گلومرولوپاتی لیپوپروتئین. [94]. علاوه بر این، چاقی و تجمع چربی کلیوی برای شروع و پیشرفت DN در دیابت نوع 2 (T2D) ضروری است. بنابراین، DN در T2D (T2DN) را نیز می توان بیماری کلیوی مرتبط با چاقی در نظر گرفت [70].

علیرغم افزایش گزارشات مرتبط با چاقی و بارهای چربی بالا با نارسایی کلیوی، مکانیسم مولکولی حاکم بر ایجاد اختلال عملکرد کلیه به طور کامل شناخته نشده است. بنابراین، کشف مسیرهای درمانی بالقوه جدید برای جلوگیری و/یا معکوس کردن اثرات مضر چاقی و سطوح غیرطبیعی چربی بر عملکرد کلیه، نیاز برآورده نشده است.

5. miRNA ها و نقش عملکردی آنها در بیماری کلیوی مرتبط با چاقی

مطالعات متعددی از نقش miRNA ها در بیماری های کلیوی مختلف حمایت کرده اند، با این حال دانش درباره نقش آنها در نفروپاتی مرتبط با چاقی کمیاب است. در اینجا ما سهم miRNA ها را در جنبه های مختلف بیماری کلیوی مرتبط با چاقی توصیف می کنیم. ما نشان می‌دهیم که چگونه miRNAها بر شروع و پیشرفت آسیب کلیوی مرتبط با چاقی تأثیر می‌گذارند. علاوه بر این، تا جایی که ممکن باشد، مسیرهای سیگنال دهی درگیر در پاسخ‌های میانجی‌شده توسط miRNA در کلیه را شرح می‌دهیم (جدول 1).

miR{0}} در سلول‌های متنوع کلیه مانند سلول‌های لوله‌ای، سلول‌های اندوتلیال و استرومایی بیان می‌شود و سطوح بالا آن با انواع مختلف CKD مرتبط است. ژنگ و همکاران (2019) نقش مهم miR{2}} را در نفروپاتی مرتبط با چاقی نشان داد [95]. یعنی، نویسندگان نشان دادند که موش‌هایی که از رژیم غذایی پرچرب (HFD) تغذیه می‌کردند، افزایش قابل توجهی از miR کلیوی{6}} را نشان دادند که با آسیب ساختاری و عملکردی کلیه ارتباط مثبت داشت. علاوه بر این، درمان سلول‌های اندوتلیال میکروواسکولار کلیه با اسید پالمیتیک منجر به افزایش بیان miR{7}} و به دنبال آن آسیب سلولی لیپوتوکسیک، التهاب و استرس اکسیداتیو شد. نویسندگان نشان می‌دهند که miR{8}} مستقیماً 3´-UTR SHIP1/INPP5D را هدف قرار می‌دهد و بیان آن را در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی سرکوب می‌کند که باعث القای پاسخ التهابی کلیه از طریق مسیر NF-kB می‌شود [95].

جالب توجه است، مهار اختصاصی miR{0}} منجر به سرکوب سیگنالینگ SHIP1/NF-kB در کلیه شد و به طور قابل توجهی التهاب، استرس اکسیداتیو و اختلال عملکرد کلیوی ناشی از رژیم غذایی را بهبود بخشید [95]. نتایج مشابهی در T2DN، یک اختلال کلیوی که با چاقی و تجمع چربی کلیوی مشخص می شود، به دست آمد. یعنی، نویسندگان افزایش قابل توجهی در بیان miR{6}} در کلیه های انسان و موش تحت تاثیر T2DN نشان دادند [96]. همان گروه الگوی بیان مشابهی را برای miR-146a در T2DN [96] توصیف کردند.

شواهد دیگری در مورد نقش miRNA ها در نفروپاتی مرتبط با چاقی، کار اخیر سان و همکاران است. (2019) [97]. یعنی، نویسندگان افزایش قابل توجهی از بیان miR{3}} را در کلیه‌های موش‌های C57BL/6J نشان دادند که با HFD تغذیه می‌شدند، که با پارامترهای عملکردی کلیوی موش‌های چاق، مانند BUN سرم و کراتینین همبستگی مثبت داشت [97]. به طور مداوم، بیماران چاق سطوح گردش خون بالاتری از miR{7}} را نسبت به افراد لاغر نشان دادند، که ارتباط مثبتی با سطح کراتینین داشت اما با کلیرانس کراتینین ارتباط منفی داشت.

جالب توجه است، با استفاده از روش تحویل لنتی ویروس حامل میکروحباب مبتنی بر اولتراسوند برای خاموش کردن miR کلیوی-802، نویسندگان تأیید کردند که مهار miR{3}} در برابر التهاب ناشی از HFD، نفوذ ماکروفاژها، فیبروز و عملکرد محافظت می‌کند. آسیب کلیه. از نظر مکانیکی، سان و همکاران. شواهدی مبنی بر اتصال مستقیم miR{5}} به 30UTR فاکتور سرکوب کننده NF-kB (NRF) ارائه می دهد و تأیید می کند که سیگنال دهی miR-802/NF-kB/NRF می تواند یکی از مکانیسم های مولکولی حاکم بر پیشرفت باشد. نفروپاتی مرتبط با چاقی نویسندگان مزایای درمانی استفاده از مهارکننده‌های miR را پیشنهاد کردند و miR{12}} را به‌عنوان نشانگر زیستی بالقوه اختلال عملکرد کلیه در افراد چاق پیشنهاد کردند [97].

سان و همکاران (2016) [98] یک نقش محافظتی برای miR{2}} در آسیب کلیه مرتبط با چاقی پیشنهاد کرد. یعنی، نویسندگان کاهش قابل توجهی از miR-451 را در کلیه‌های موش‌های چاق db/db DN و سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی (PBMCs) بیماران مبتلا به DN نشان دادند. به طور مداوم، سلول‌های مزانژیال تحت درمان با گلوکز بالا، کاهش وابسته به دوز miR را نشان دادند [98]. سان و همکاران تایید کرد که miR{7}} مستقیماً 30 -UTR از LMP7 را هدف قرار می‌دهد و مسیر LMP7/NF-kB را که مولکول‌های پیش التهابی پایین‌دست را در سلول‌های مزانژیال تنظیم می‌کند، سرکوب می‌کند.

به طور مهمی، بیان بیش از حد miR{0}} به طور قابل توجهی آسیب گلومرولی، آلبومینوری و بیان عوامل پیش التهابی و سودآور را در قشر کلیوی موش‌های چاق db/db بهبود می‌بخشد. یکی دیگر از شواهد در مورد نقش miR-451 در آسیب کلیه ناشی از چاقی، مطالعه Fluitt و همکاران است. (2020) [99]. نویسندگان از یک مدل موش TallyHo/Jng (TH) مقاوم به انسولین استفاده کردند که نشان داده شد نسبت به ایجاد التهاب کلیه، آسیب و فیبروز حساس نیست و نقش miR{6}} را در شروع نفروپاتی ناشی از HFD ارزیابی کردند. تغذیه جالب، مهار سیستمیک طولانی مدت miR{7}} منجر به هیپرتروفی کلیوی قابل توجه، آلبومینوری، آسیب کلیه، فیبروز و رسوب گلیکوژن و همچنین اختلال در تنظیم اتوفاژی در موش های چاق TallyHo/Jng (TH) شد. علاوه بر این، آزمایش‌های آزمایشگاهی YWHAZ و CAB39 را به‌عنوان اهداف مستقیم miR-451 تأیید کردند و از نقش miR{10}} در کاهش آسیب لوله‌های کلیوی با افزایش اتوفاژی در موش‌های چاق از طریق مسیر سیگنالینگ mTOR حمایت کردند [99] .

مشخص شد که miR{0}}a-5 در کلیه موش‌های چاق db/db با اختلال عملکرد گلومرولی کلیوی و آسیب به طور قابل‌توجهی کاهش می‌یابد [100]. دگرگونی miR{3}}a-5p توسط درمان با رزوراترول در موش‌ها منجر به افزایش اتوفاژی و کاهش آپوپتوز در کلیه آسیب‌دیده شد و آسیب کلیه را در موش‌های چاق کاهش داد. به طور مداوم، بیان بیش از حد miR-18a-5p در پودوسیت‌ها، نتایج in vivo را تأیید کرد و این miRNA را به عنوان تنظیم‌کننده منفی آپوپتوز از طریق مدولاسیون اتوفاژی پیشنهاد کرد. نویسندگان ژن جهش تلانژکتازی آتاکتیک (ATM) را به عنوان هدف مستقیم miR-18a-5p شناسایی کردند و پیشنهاد کردند که تأثیر این miRNA بر اتوفاژی و آپوپتوز ممکن است از طریق ATM هدف گیری شود.

miR{0}}b نیز در زمینه بیماری کلیوی مرتبط با چاقی مورد بررسی قرار گرفته است. به ویژه، نویسندگان افزایش قابل توجهی در سطوح miR{2}}b و تسریع اختلال عملکرد کلیه را در موش‌های آدیپونکتین KO (adipoKO) مشاهده کردند که با HFD تغذیه شده بودند [101]. موش‌های AdipoKO که با HFD تغذیه شدند، علائم هیپرتروفی کلیه، آلبومینوری، تجمع چربی و کاهش بیان نفرین را نشان دادند. نویسندگان پیشنهاد می‌کنند که افزایش بیان miR{4}}b در موش‌های adipoKO تغذیه‌شده با HFD ممکن است به تجمع لیپید کلیوی و متعاقباً در پیشرفت بیماری کلیوی در غیاب اثر محافظتی مجدد آدیپونکتین کمک کند.

miR{0}} یکی از miRNA های بیماری زا است که به طور گسترده در بیماری های کلیوی مورد بررسی قرار گرفته است، که بیشتر به دلیل ویژگی های سودآور و دخالت در مسیر سیگنالینگ TGF- 1 است [110]. جالب توجه است، موریسون و همکاران. (2017) [102] دخالت miR{5}} را در اختلال عملکرد کلیوی مرتبط با چاقی بررسی کرد. در داخل بدن، موش‌های تراریخته HuCRP که با HFD مبتنی بر خوک تغذیه شده بودند، دچار چاقی همراه با آلبومینوری، التهاب کلیه، آسیب و فیبروز شدند. نویسندگان نشان دادند که موش‌های چاق در مقایسه با موش‌هایی که از غذای معمولی تغذیه می‌کردند، بیان بیشتری از miR-21 در کلیه نشان دادند که به طور قابل‌توجهی با بیان نشانگر آسیب لوله‌ای کلیوی Kim-1 و درجه کلیوی ارتباط داشت. فیبروز نویسندگان مسیر PPAR را به عنوان یک پیوند احتمالی در تنظیم سطوح miR در نفروپاتی ناشی از چاقی پیشنهاد می‌کنند [102].

همانطور که در بالا گفته شد، T2DN نیز به عنوان یک بیماری کلیوی مرتبط با چاقی در نظر گرفته شده است [111]، در حالی که تجمع چربی کلیوی و تغییرات متابولیک مربوط به چاقی برای شروع و پیشرفت T2DN ضروری است. یکی از مدل های حیوانی که اغلب برای مطالعه پیشرفت پاتولوژیک دیابت نوع 2 و پیامدهای آن بر سایر اندام ها استفاده می شود، مدل جوندگان رژیم غذایی پرچرب استرپتوزوتوسین (HFD/STZ) است.

بنابراین، ژائو و همکاران. (2021) [103] نقش miR{2}} را در نفروپاتی ناشی از درمان HFD/STZ در موش‌ها توصیف کرد. miR{3}} به طور قابل توجهی در بافت کلیوی بیمار در کنار افزایش BUN سرم و کراتینین، آلبومین ادرار و نشانگرهای التهابی بیان شد. نویسندگان پیشنهاد کردند که miR{4}} یک محل اتصال بالقوه برای BDNF دارد و افزایش miR{5}} بیان پروتئین BDNF و p-TrkB را سرکوب می‌کند، در نتیجه آسیب کلیه را از طریق محور سیگنالینگ BDNF/TrkB ترویج می‌کند. کاهش میزان miR منجر به کاهش ترشح سیتوکین‌های التهابی و نشانگرهای پروفیبروتیک در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای پروگزیمال انسانی (HK2) تحت درمان با گلوکز بالا شد، در حالی که افزایش بیان BDNF باعث کاهش آسیب و اختلال عملکرد سلول‌های کلیوی شد [103] .

ژو و همکاران (2018) [104] دخالت miR-34a-5p در T2DN ناشی از HFD/STZ در موش ها را نشان داد و این miRNA را به عنوان یک کاندید امیدوارکننده برای توسعه یک ابزار درمانی جدید برای پیشگیری پیشنهاد کرد. /درمان DN. به عبارت دیگر، miR{5}}a{6}} در بافت کلیوی موش‌های دیابتی ناشی از HFD/STZ و سلول‌های HK2 تیمار شده با گلوکز بالا، در کنار افزایش چشمگیر نشانگرهای پروفیبروتیک مانند کلاژن، فیبرونکتین، دگرگونی قابل‌توجهی را نشان داد. و TGF- 1. نویسندگان شواهدی ارائه می‌دهند که miR{10}}a{11}}p مستقیماً 30UTR SIRT1 را به عنوان هدف اصلی خود هدف قرار می‌دهد و miR{14}}a-5p/SIRT/TGF{16} را پیشنهاد می‌کنند. } سیگنال دهی به عنوان یک عامل مهم در آسیب توبولو بینابینی در طول T2DN [104].

لی و همکاران (2019) [105] یک نقش محافظتی برای miR-26a-5p در اختلال عملکرد کلیه ناشی از درمان HFD/STZ پیشنهاد کرد. نویسندگان نشان دادند که مهار miR-26a-5p در سلول‌های HK2 باعث افزایش پاسخ التهابی در این سلول‌ها می‌شود، در حالی که بیان بیش از حد آن اختلال عملکرد سلولی را بهبود می‌بخشد. با استفاده از TargetScan و سنجش گزارشگر لوسیفراز، نویسندگان تأیید کردند که miR{7}}a{8}}p مستقیماً 30 -UTR CHAC1 در سلول‌های HK2 را مورد هدف قرار می‌دهد، در حالی که آزمایش‌های افزایش و کاهش عملکرد بعدی انجام شد. نشان داد که miR{15}}a-5p پاسخ التهابی در سلول‌های کلیوی را از طریق مسیر CHAC1/NF-kB بهبود می‌بخشد. جالب توجه است، همان گروه نشان داد که miR{19}}a{20}}به طور قابل توجهی در اگزوزوم های ادراری بیماران T2DN کاهش یافته است [105،106].

شان و همکاران (2016) [107] نقش miR{2}}a در تجمع ماتریکس خارج سلولی در کلیه دیابت شیرین ناشی از درمان ترکیبی HFD/STZ را ارزیابی کردند. آنها مشاهده کردند که هر دو تجویز HFD و HFD/STZ باعث کاهش سطح بیان miR{3}}در کلیه موش شد. علاوه بر این، تزریق داخل وریدی دمی miR{4}}a نسبت بالاتر آلبومین به کراتینین (ACR) ادرار را کاهش داد و آسیب کلیوی ناشی از HFD/STZ را معکوس کرد، در حالی که خاموش کردن miR{7}}آب را افزایش داد. نسبت ACR کلیه در موش های ساده لوح جالب، شان و همکاران. نشان داد که miR{8}a مستقیماً 3 0UTR CREB1 را هدف قرار می‌دهد، بنابراین تولید و تجمع ماتریکس خارج سلولی و عملکرد کلیه را در نفروپاتی ناشی از چاقی تنظیم می‌کند. در مجموع، نویسندگان مسیر HDAC3/miR-10a/CREB1 را به‌عنوان یک مکانیسم سیگنال‌دهی احتمالی جدید که بر آسیب کلیه در دیابت نوع 2 حاکم است، پیشنهاد می‌کنند.

متبولی و همکاران (2017) [108] نقش miR-133b، miR-342 و miR{4}}a را در نفروپاتی ناشی از درمان HFD/STZ در موش‌ها توصیف کرد. miRNA های آنالیز شده به طور قابل توجهی در بافت کلیوی بیمار در کنار افزایش لیپیدهای سرم و BUN، کلیرانس کراتینین و آلبومین ادراری تنظیم مثبت شدند. علاوه بر این، نویسندگان ژن های اتوفاژی RB1CC1، MAP1LC3B، و ATG-12 را به ترتیب به عنوان اهداف مستقیم miR{10}}b، miR{11}} و miR{12}}a شناسایی کردند. نویسندگان این فرضیه را مطرح کردند که HFD/STZ miR-133b، miR{14}} و miR{15}}a را با کاهش بعدی اتوفاژی در کلیه که احتمالاً از طریق مسیر AMPK/PI3K منجر به اختلال عملکرد کلیه می‌شود، تنظیم مثبت کرد. [108].

miR{0}} در بیماری کلیوی انسان و مدل های حیوانی بیماری کلیوی به شدت بیان می شود [112]. بنابراین، یان و همکاران. (2019) دریافت که miR{3}}p در کلیه و سرم موش‌هایی که با درمان ترکیبی HFD طولانی‌مدت و تزریق کوتاه‌مدت سدیم تاوروکولیک درمان شده‌اند، تنظیم مثبت می‌شود [109]. موش‌ها دچار آسیب کلیوی و پانکراتیت و به دنبال آن مهار بیان PTEN و افزایش سطح pAkt در کلیه‌ها شدند. درمان موش‌ها با anti-miR{8}p التهاب و فیبروز کلیه و همچنین بیان PTEN و pAkt را معکوس کرد. نویسندگان مسیر miR{9}}p/PTEN/Akt را به عنوان مسئول آسیب بافتی و فیبروز در مدل موش‌های صحرایی تاوروکولیک HFD/سدیم پیشنهاد می‌کنند.

لی و همکاران [113] اختلال شدیدی در پروفایل بیان miRNA در هر دو مدل خوک و افراد مبتلا به سندرم متابولیک و چاقی (MetS) نشان داد. یعنی، تحویل وزیکول‌های خارج سلولی تولید شده توسط سلول‌های بنیادی مزانشیمی بافت چربی از خوک‌های چاق MetS به حیوانات مبتلا به بیماری رنوواسکولار، پیری و فیبروز کلیوی را در کلیه‌های آسیب دیده تشدید می‌کند [113].

6. miRNA ها به عنوان یک رویکرد درمانی جدید در CKD: مزایا و دیدگاه ها

با توجه به شواهد فراوان مبنی بر دخالت miRNA ها در پاتوژنز بیماری های مختلف، قابل قبول است که مدولاسیون miRNA ها و عملکرد آنها می تواند به عنوان یک رویکرد درمانی در بیماری های کلیوی مختلف، از جمله نفروپاتی های مرتبط با چاقی، مورد استفاده قرار گیرد. miRNA ها نقش اساسی در تنظیم ژن ایفا می کنند و این توانایی را دارند که مسیرهای ژنی متعددی را تحت تأثیر قرار دهند [10]. با توجه به ویژگی‌های خاص خود، مانند یک توالی کوتاه بسیار حفاظت‌شده از ترکیب نوکلئوتیدی شناخته شده، miRNA‌ها کلاس جذاب جدیدی از اهداف را برای میانجی‌گری بالقوه درمانی نشان می‌دهند [114].

اصولاً، ما می‌توانیم دو رویکرد را در توسعه درمان‌های مبتنی بر miRNA متمایز کنیم: (الف) مهار و (ب) بازیابی فعالیت/عملکرد miRNA. فعالیت miRNA خاص را می توان با استفاده از چندین روش که شامل بازدارنده های الیگونوکلئوتید آنتی سنس اصلاح شده شیمیایی (ASO) یا معرفی تراریخته تکرارهای محل اتصال به miRNA پشت سر هم (معروف به فن آوری های Decoy یا Sponge) می شود، خاموش کرد [115-117]. الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس اصلاح شده (که از این به بعد anti-miRs نامیده می شوند) از یک توالی معکوس کامل یا تا حدی مکمل از یک miRNA بالغ تشکیل شده اند و می توانند سطوح بومی miRNA خاص را کاهش دهند. Anti-miR به عنوان یک بازدارنده رقابتی miRNA ها عمل می کند و اثرات آن را پس از بازپخت به رشته راهنمای miRNA بالغ پس از اینکه کمپلکس خاموش کننده ناشی از RNA رشته مسافر را حذف کرد، ایجاد می کند [118].

به گفته رویج و همکاران. [119]، الزامات اساسی برای یک ضد miR موفق و مؤثر عبارتند از (الف) شیمی نفوذپذیر سلولی. (ب) دفع آهسته؛ (ج) ثبات in vivo. (د) اتصال با ویژگی بالا به miRNA مورد نظر [119]. بنابراین، تغییرات متعددی در این زمینه تاکنون انجام شده است، مانند اصلاحات شیمیایی برای پایداری و کونژوگاسیون کلسترول برای جذب بهتر سلولی [116]. بنابراین، برخی از نمونه‌های این رویکردها مهار miR{4}} توسط الیگوس آنتی‌سنس 2´-O-متوکسی اتیل فسفورتیوات [120]، برچسب‌گذاری شده با کلسترول 20 -O-Me آنتی‌سنس اولیگو (آنتاگومیر{12}) است. }) [116]، یا اولیگوهای اصلاح شده با اسید نوکلئیک قفل شده آنتی سنس (LNA-anti-miR) [121] که هیپرکلسترولمی را در مدل های موش بهبود بخشید [116،120،121]. علاوه بر این، تحویل سیستمیک LNA-anti-miR{21}} منجر به کاهش طولانی مدت کلسترول تام پلاسما در مدل پستانداران غیرانسانی بدون هیچ مدرکی برای سمیت مرتبط با LNA شد، بنابراین پتانسیل الیگونوکلئوتیدهای اصلاح شده را به عنوان یک جدید تأیید کرد. کلاس درمانی برای miRNA های مرتبط با بیماری [115].

یکی دیگر از روش‌های توصیف‌شده برای مهار عملکرد miRNA خاص، بیان تکرارهای پشت سر هم مکان‌های اتصال به miRNA (دکوی یا اسفنج) است [117,122]. به عبارت دیگر، اسفنج‌های miRNA حاوی مکان‌های اتصال مکمل به یک miRNA مورد علاقه، به‌ویژه به ناحیه بذر آن هستند. بنابراین، طبق گفته Ebert و همکاران، اسفنج‌های miRNA باید بتوانند یک خانواده کامل از miRNA‌های مرتبط را مسدود کنند [117]. ژنگ و همکاران (2019) نشان داد که سرکوب miR{5}} کلیوی توسط درمان اسفنجی miR{6}} به طور موثر التهاب کلیه ناشی از HF، سمیت چربی، ارتشاح ماکروفاژها، و همچنین آسیب ساختاری و عملکردی کلیه ناشی از چاقی در موش را کاهش داد. 95].

در پاتولوژی‌های کلیوی که در آنها miRNA‌ها کاهش می‌یابند، یک رویکرد درمانی بالقوه، برقراری مجدد عملکرد miRNA با استفاده از تقلید miRNA است. تقلیدهای miRNA مولکول های RNA دو رشته ای هستند که می توانند به صورت درون سلولی از RNA تک رشته ای جدا شوند. متعاقباً، یک رشته به RISC بار می‌شود و به عنوان miRNA عمل می‌کند [114]. بازیابی بیان چند miRNA مانند miR146، miR-155، miR-451، miR-10a و miR{8}}a-5p با استفاده از فناوری تقلید RNA آسیب و اختلال عملکرد کلیوی را در مدل‌های مختلف in vitro و in vivo بیماری کلیوی به طور قابل توجهی بهبود بخشید [96،98،100،107]. علیرغم پیشرفت چشمگیر در فناوری تقلید miRNA، هنوز مسائلی وجود دارد که باید قبل از استفاده از تقلیدهای miRNA در عمل بالینی مورد توجه قرار گیرند. چنین مسائلی عبارتند از تحویل درون تنی، دوز، پاسخ ایمنی، جذب سلولی و پایداری درون تنی [112].

هدف قرار دادن miRNA ها در کلیه همچنان یک چالش مهم است به خصوص اگر بخواهیم از پیامدهای نامطلوب احتمالی در سایر بافت ها و اندام ها و همچنین اثرات هدف خارج شویم [110]. علیرغم مثال‌های فراوانی از تحویل موفقیت‌آمیز شبیه‌سازها و مهارکننده‌ها به کلیه از طریق تزریق‌های داخل وریدی و زیر جلدی [123]، جنبه هدف‌گیری miRNA‌ها به کلیه یا سلول‌های خاص کلیه، در عین حال اجتناب از سمیت و اثرات نامطلوب در سایر بافت‌ها و/ یا فعال شدن پاسخ ایمنی تطبیقی، هنوز یک موضوع مهم است که باید در نظر گرفته شود. جدای از تحویل miRNA ها و نگرانی های ایمنی، جنبه دیگری که باید در طراحی درمان های miRNA برای بیماری کلیوی مورد توجه قرار گیرد پاکسازی این مولکول ها است. در حال حاضر، داده های کمی از مطالعات حیوانی در مورد این موضوع وجود دارد.

پایداری miRNA ها یک نیاز ضروری برای درمان های مبتنی بر miRNA است. پیشرفت قابل توجهی برای افزایش پایداری RNA در داخل بدن با تغییرات مولکولی مختلف ستون فقرات انجام شده است [114]. در این زمینه، توسعه فناوری اسید نوکلئیک قفل شده (LNA) نویدبخش است زیرا الیگونوکلئوتیدهای اصلاح شده با LNA (LNA-antimiRs) میل اتصال بالایی به اهداف RNA مکمل و پایداری بالا در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی نشان می‌دهند [115,121]. بعلاوه، برای افزایش میل ترکیبی برای نوکلئوتیدهای مکمل، اصلاحات 2 0 -O-methoxyethyl (20 -MOE) و 20 -}}oxy-methyl (20 -OMe) با موفقیت طراحی و اعمال شده است. [116,120].

7. نتیجه گیری

تعداد فزاینده ای از شواهد نشان می دهد که miRNA ها نقش مهمی در تنظیم ژن ایفا می کنند و می توانند تعداد بی شماری از مسیرهای ژنی را تعدیل کنند. نشان داده شده است که miRNA ها نقش اساسی در تنظیم رشد طبیعی و فیزیولوژی کلیه دارند، در حالی که بیان نابجای آنها با ایجاد بیماری های کلیوی مختلف مرتبط است. علاوه بر این، miRNAها با تأثیر بر وضعیت و عملکرد سلول‌های کلیوی بومی مانند RPTECs، پودوسیت‌ها و سلول‌های مزانژیال در طول تجمع لیپید کلیوی، به عنوان بازیگران مهمی در شروع و توسعه بیماری‌های مرتبط با چاقی ظاهر شده‌اند.

به نظر می رسد RPTEC ها، پودوسیت ها و سلول های مزانژیال به دلیل فقدان ماشین آلات مولکولی لازم برای رسیدگی به اضافه بارهای چربی زیاد، حساس ترین نسبت به تجمع لیپید هستند. بنابراین، تجمع لیپید در این سلول ها با تحریک التهاب، استرس اکسیداتیو، اختلال در فعالیت رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون و مقاومت به انسولین منجر به اختلال عملکرد و آسیب سلولی می شود. اکنون واضح است که بارهای لیپیدی بالا و سمیت چربی در کلیه بیان انواع miRNA ها را تعدیل می کند و بیان کلیوی آنها به طور قابل توجهی با آسیب سلولی لیپوتوکسیک، التهاب، استرس اکسیداتیو و همچنین آسیب ساختاری و عملکردی کلیه مرتبط است.

به دلیل ویژگی های منحصر به فرد خود، miRNA ها به عنوان یک کلاس جذاب جدید از اهداف برای مداخلات درمانی احتمالی در بیماری های مختلف کلیوی، از جمله آسیب شناسی کلیوی مرتبط با چاقی، مطرح شده اند. هدف قرار دادن miRNA ها به طور مستقیم برای مهار یا برقراری مجدد فعالیت/عملکرد آنها می تواند یک استراتژی درمانی امیدوارکننده باشد. اگرچه چالش‌های مختلفی در سفر ما به سمت یک رویکرد درمانی موفق برای کاربرد بالینی وجود دارد، miRNA ها هنوز در طراحی نسل جدیدی از درمان برای انواع مختلف بیماری‌های کلیوی نویدبخش هستند.

مشارکت نویسنده:

مفهوم سازی، MB; بررسی ادبیات، MC، À.E.، و MB. نوشتن- آماده سازی پیش نویس اصلی، MC، À.E.، و MB؛ نوشتن – بررسی و ویرایش، MC، À.E.، و MB؛ تصاویر و جداول علمی، MC و MB; نظارت، مگابایت؛ مدیریت پروژه، MB; کسب بودجه، MB همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

این تحقیق توسط کمک هزینه تحقیقاتی Miguel Servet CP19/00027 از Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) و بودجه FEDER "Una manera de hacer Europa" پشتیبانی شد. MB توسط قرارداد Miguel Servet از ISCIII (CP19/00027) پشتیبانی شد. تامین مالی شده توسط Fondo Social Europeo "El FSE invierte en tu futuro". MC توسط RedInRen RETIC تامین مالی شد. À.E. توسط دانشجوی PFIS از ISCIII (FI19/00026) پشتیبانی شد.

بیانیه هیئت بررسی نهادی:

قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه:

قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها:

قابل اجرا نیست.

تضاد علاقه:

نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

منابع

1. شارما، آی. لیائو، ی. ژنگ، ایکس. Kanwar، YS New Pandemic: چاقی و نفروپاتی مرتبط. جلو. پزشکی 2021, 8, 673556. [CrossRef]

2. لی، ES; Kwon، MH; کیم، اچ ام. کیم، ن. کیم، YM; کیم، اچ اس. لی، ای. Chung، CH دی بنزوئیل متان التهاب ناشی از لیپید و آسیب اکسیداتیو را در نفروپاتی دیابتی بهبود می بخشد. J. اندوکرینول. 2019، 240، 169–179. [CrossRef]

3. متیو، AV; اوکادا، اس. Sharma، K. بیماری کلیوی مرتبط با چاقی. Curr. Diabetes Rev. 2011, 7, 41-49. [CrossRef]

4. لی، دبلیو. Eom، DW; یونگ، ی. یامابه، ن. لی، اس. جئون، ی. هوانگ، ی.آر. لی، جی اچ. کیم، YK; کانگ، KS; و همکاران Dendrobium moniliforme آسیب کلیوی ناشی از رژیم غذایی پرچرب را در موش از طریق تنظیم استرس اکسیداتیو ناشی از چربی کاهش می دهد. صبح. جی. چین. پزشکی 2012، 40، 1217-1228. [CrossRef] [PubMed]

5. تسوبوی، ن. اوکابایاشی، ی. شیمیزو، ا. یوکو، تی. آسیب شناسی کلیوی چاقی. کلیه های داخلی Rep. 2017, 2, 251-260. [CrossRef] [PubMed]

6. فن، کامپیوتر; چن، سی سی; چن، YC; چانگ، YS؛ Chu، PH MicroRNAs در آسیب حاد کلیه. هوم ژنوم 2016، 10، 29. [CrossRef]

7. چندرسکاران، ک. کارولینا، دی اس؛ سپرامانیام، اس. آرموگام، ا. وینتور، EM; برترام، جی اف. Jeyaseelan, K. نقش microRNA ها در هموستاز و بیماری کلیه. کلیه های داخلی 2012، 81، 617-627. [CrossRef]

8. تانگ، ج. یائو، دی. یان، اچ. چن، ایکس. وانگ، ال. Zhan، H. نقش MicroRNA ها در پاتوژنز نفروپاتی دیابتی. بین المللی J. اندوکرینول. 2019، 2019، 8719060. [CrossRef] [PubMed]

9. Esteller، M. RNA های غیر کد کننده در بیماری های انسانی. نات. کشیش ژنه. 2011، 12، 861-874. [CrossRef]

10. مخدی، س. هال، آر. مبیتا، ز. Dlamini، Z. نقش MicroRNA ها در بیماری کلیه. RNA غیر کد کننده 2015، 1، 192-221. [CrossRef] [PubMed]

11. McCreight, JC; اشنایدر، SE; Wilburn، DB; Swanson، WJ تکامل microRNA در پستانداران. PLoS ONE 2017, 12, e0176596. [CrossRef] [PubMed]

12. پو، م. چن، جی. تائو، ز. میائو، ال. Qi، X. وانگ، ی. Ren, J. شبکه تنظیمی miRNA در مورد هدف: هماهنگی بین تنظیم رونویسی و پس از رونویسی بیان ژن. سلول. مول. زندگی علمی. 2019، 76، 441-451. [CrossRef] [PubMed]

13. Stavast, CJ; Erkeland، SJ جنبه های غیر متعارف MicroRNA ها: بسیاری از راه ها برای تنظیم ژن. Cels 2019, 8, 1465. [CrossRef] [PubMed]

14. کوزومارا، ا. بیرگائوآنو، م. Griffiths-Jones, S. miRBase: از توالی های microRNA تا عملکرد. Nucleic Acids Res. 2019، 47، D155–D162. [CrossRef] [PubMed]

15. لیو، ز. وانگ، ی. شو، اس. کای، جی. تانگ، سی. Dong, Z. RNA های غیر کد کننده در آسیب و ترمیم کلیه. صبح. J. Physiol.-Cell. فیزیول. 2019, 317, C177–C188. [CrossRef]

16. کرک، ا. گرون، دی. پوی، MN; ولف، آر. روزنبرگ، ال. اپستاین، ای جی. مک منامین، پ. دا پیده، آی. Gunsalus، KC; استوفل، ام. و همکاران پیش بینی های ترکیبی هدف microRNA نات. ژنت 2005، 37، 495-500. [CrossRef]

17. ها، م. کیم، VN تنظیم بیوژنز microRNA. نات. کشیش مول. سلول بیول. 2014، 15، 509-524. [CrossRef]

18. Van der Hauwaert، C. گلواکی، اف. پوتیر، ن. Cauffiez, C. RNA های غیر کد کننده به عنوان اهداف درمانی جدید در زمینه فیبروز کلیه. بین المللی جی. مول. علمی 2019، 20، 1977. [CrossRef]

19. ردا السید، س. کریستانت، جی. گیون، ال. دنیس، جی. چابر، او. Cherradi، N. MicroRNA درمانی در سرطان: پیشرفت ها و چالش های کنونی. Cancers 2021, 13, 2680. [CrossRef]

20. گوا، ال. یو، جی. یو، اچ. ژائو، ی. چن، اس. خو، سی. Chen, F. تجزیه و تحلیل تکاملی و بیانی miR-#-5p و miR-#-3p در سطوح miRNAs/isomiRs. بیومد. Res. بین المللی 2015، 2015، 168358. [CrossRef]

21. Wang, X. ترکیب توالی بذر یکی از عوامل تعیین کننده اصلی الگوهای هدف قرار دادن microRNA است. بیوانفورماتیک 2014، 30، 1377–1383. [CrossRef]

22. لیدینگر، پ. کلر، ا. میز، E. MicroRNA ها - مولکول های مهم در تحقیقات سرطان ریه. جلو. ژنت 2011، 2، 104. [CrossRef] [PubMed]

23. واسودوان، س. تانگ، ی. Steitz، JA تغییر از سرکوب به فعال سازی: MicroRNA ها می توانند ترجمه را تنظیم کنند. Science 2007, 318, 1931-1934. [CrossRef]

24. Kim, D.H.; Saetrom, P.; Snøve, O.; Rossi, J.J. MicroRNA-directed transcriptional gene silencing in mammalian cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16230–16235. [CrossRef]

25. سان، ی. کو، س. سفید، ن. پرالتا، ای. عیسو، سی. دین، NM; Perera، RJ توسعه یک ریز آرایه برای تشخیص microRNAهای انسان و موش و مشخص کردن بیان در اندام‌های انسان. Nucleic Acids Res. 2004, 32, e188. [CrossRef]

26. باسکرویل، اس. پروفایل بارتل، DP ریزآرایه از microRNA ها بیان مکرر با miRNA های مجاور و ژن های میزبان را نشان می دهد. RNA 2005، 11، 241-247. [CrossRef] [PubMed]

27. Cerqueira, DM; بدنار، ای جی; Phua، YL; فریر، آر. Hemker، SL; والنسکی، LD; Hukriede، NA; دوز ژن Ho، J. Bim در تعدیل بقای پیش ساز نفرون در غیاب microRNA ها در طول رشد کلیه، حیاتی است. FASEB J. 2017, 31, 3540–3554. [CrossRef]

28. Nagalakshmi، VK; رن، کیو. Pugh, MM; والریوس، ام تی; مک ماهون، AP; Yu, J. Dicer توسعه بخش های نفروژنیک و حالب را در کلیه پستانداران تنظیم می کند. کلیه های داخلی 2011، 79، 317-330. [CrossRef]

29. ما، ال. Qu، L. عملکرد microRNA ها در رشد و پاتوفیزیولوژی کلیه. جی. ژنت. ژنوم 2013، 40، 143-152. [CrossRef]

30. پاتل، وی. نورالدین، L. MicroRNA ها و فیبروز. Curr. نظر. نفرول. فشار خون بالا 2012، 21، 410-416. [CrossRef] [PubMed]

31. بیجکرک، آر. تریمپرت، سی. ون سولینگن، سی. د بروین، آر جی. فلوریجن، BW; کویجمن، س. ون دن برگ، آر. ون در ویر، EP; Bredewold، EOW; رنسن، PCN؛ و همکاران MicroRNA{1}} هموستاز آب را با تنظیم سنتز وازوپرسین با واسطه MECP2- کنترل می‌کند. صبح. جی. فیزیول.-رن. فیزیول. 2018, 315, F1129–F1138. [CrossRef]

32. van Zonneveld، AJ; Au، YW; استام، دبلیو. ون گلدرن، اس. Rotmans، JI; دین، PMT; Rabelink، TJ; Bijkerk، R. MicroRNA{1}} سطوح رنین حالت پایدار وابسته به نمک را در موش تنظیم می کند. اشتراک. Biol. 2020، 3، 238. [CrossRef]

33. اوزبکی یاگان، ن. لیو، ایکس. بدنار، ای جی; هو، جی. باترورث، MB میکروRNA های القا شده با آلدوسترون به عنوان تنظیم کننده بازخورد سیگنال گیرنده مینرالوکورتیکوئید در اپیتلیوم کلیه عمل می کنند. FASEB J. 2020, 34, 11714–11728. [CrossRef] [PubMed]

34. لیو، اچ. لی، XQ; لیو، جی اف. کوی، اس. لیو، اچ. هو، بی. هوانگ، اس بی؛ وانگ، ال. یانگ، دبلیو. وانگ، سی سی; و همکاران miR-6869-5p منتقل شده توسط وزیکول های خارج سلولی پلاسما، واسطه آسیب توبول کلیوی و فعال شدن سیستم رنین-آنژیوتانسین در چاقی می شود. جلو. پزشکی 2021, 8, 725598. [CrossRef] [PubMed]

35. هاگیوارا، س. مک کللند، ا. Kantharidis، P. MicroRNA در نفروپاتی دیابتی: رنین-آنژیوتانسین، AGE/RAGE، و مسیر استرس اکسیداتیو. J. Diabetes Res. 2013، 2013، 173783. [CrossRef] [PubMed]

36. موریس، بی جی رنین، ژن ها، میکرو RNA ها و مکانیسم های کلیوی دخیل در فشار خون بالا. فشار خون بالا 2015، 65، 956-962. [CrossRef]

37. Sequeira-Lopez، ML; Weatherford، ET; بورخس، GR; Monteagudo، MC; پنتز، ES؛ Harfe, BD; کارتررو، او. زیگموند، سی دی; گومز، RA دایسر آنزیم پردازش کننده microRNA سلول های juxtaglomerular را حفظ می کند. مربا. Soc. نفرول. 2010، 21، 460-467. [CrossRef]

38. هوانگ، دبلیو. لیو، اچ. وانگ، تی. ژانگ، تی. کوانگ، جی. لو، ی. چانگ، اس اس. یوان، ال. یانگ، JY میکرو RNA های پاسخگو به تونسیته به القای حداکثر فاکتور رونویسی تنظیم اسمزی OREBP در پاسخ به هیپرتونیکی با نمک طعام بالا کمک می کنند. Nucleic Acids Res. 2011، 39، 475-485. [CrossRef]

39. ملادینوف، دی. لیو، ی. Mattson، DL; لیانگ، ام. 2013، 41، 1273-1283. [CrossRef] [PubMed]

40. تاپیا کاستیلو، ا. گوانزون، دی. پالما، سی. لای، ا. باروس، ای. آلنده، اف. وکیولا، ا. فردلا، CE; سالومون، سی. کارواخال، کالیفرنیا کاهش miR-192-5p و miR-204-5 اگزوزومی در افراد دارای بیش از حد مینرالوکورتیکوئید آشکار غیرکلاسیک. J. Transl. پزشکی 2019، 17، 392. [CrossRef]

41. بوزیچ، م. کاس، م. رودریگز-دیز، RR; پدرازا، ن. رویز-اورتگا، م. گاری، ای. گالل، پ. Panadés، MJ; مارتینز، ای. فرناندز، ای. و همکاران نقش حفاظتی آلفا سینوکلئین لوله پروگزیمال کلیه در پاتوژنز فیبروز کلیه نات. اشتراک. 2020، 11، 1943. [CrossRef]

42. کوسانوویچ، م. یورنته، آ. گلاموکلیجا، اس. والدیویلسو، جی.ام. Bozic، M. وزیکول های خارج سلولی و فیبروز کلیه: ادیسه ای به سوی یک رویکرد درمانی جدید. بین المللی جی. مول. علمی 2021، 22، 3887. [CrossRef]

43. وانگ، بی. کومرز، آر. کارو، آر. Winbanks، CE; خو، بی. هرمان-ادلشتاین، م. کوه، پی. توماس، م. جاندلیت دهم، ک. گرگورویچ، پی. و همکاران سرکوب بیان microRNA{3}} توسط TGF- 1 بیان کلاژن و فیبروز کلیه را تقویت می کند. مربا. Soc. نفرول. 2012، 23، 252-265. [CrossRef] [PubMed]

44. Chau، BN; شین، سی. هارتنر، جی. رن، اس. کاستانو، AP; لین، جی. لی، جی. Tran، PT; کیمال، وی. هوانگ، ایکس. و همکاران MicroRNA{1}} فیبروز کلیه را با خاموش کردن مسیرهای متابولیک تقویت می کند. علمی ترجمه پزشکی 2012, 4, 121ra18. [CrossRef] [PubMed]

45. چانگ، AC; Lan، HY MicroRNAs در فیبروز کلیه. جلو. فیزیول. 2015، 6، 50. [CrossRef]

46. ​​بوزیچ، م. دی رویج، ج. پاریسی، ای. اورتگا، ام آر. فرناندز، ای. Valdivielso، JM Glutamatergic سیگنالینگ فنوتیپ اپیتلیال سلول های لوله پروگزیمال را حفظ می کند. مربا. Soc. نفرول. 2011، 22، 1099-1111. [CrossRef]

47. بوزیچ، م. Valdivielso، JM سیگنالینگ کلسیم در سلول های توبولار کلیوی. Adv. انقضا پزشکی Biol. 2012، 740، 933-944. [CrossRef]\

48. کاتو، م. ژانگ، جی. وانگ، ام. لنتینگ، ال. یوان، اچ. روسی، جی جی. Natarajan، R. MicroRNA{1}} در گلومرولهای کلیه دیابتی و عملکرد آن در بیان کلاژن ناشی از TGF-beta از طریق مهار سرکوبگرهای E-box. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 2007, 104, 3432–3437. [CrossRef]

49. کروپا، ا. جنکینز، آر. لو، دی دی. لوئیس، آ. فیلیپس، ای. فریزر، دی. از دست دادن MicroRNA{1}} فیبروژنز را در نفروپاتی دیابتی ترویج می کند. مربا. Soc. نفرول. 2010، 21، 438-447. [CrossRef] [PubMed]

50. وانگ، بی. کوه، پی. Winbanks، C. Coughlan، MT; مک کللند، ا. واتسون، ا. جاندلیت دهم، ک. Burns, WC; توماس، ام سی; کوپر، من؛ و همکاران miR-200a از فیبروژنز کلیه از طریق سرکوب بیان TGF- 2 جلوگیری می‌کند. دیابت 2011، 60، 280-287. [CrossRef]

51. کاپورالی، ع. ملونی، م. ولنکل، سی. بونچی، دی. Sala-Newby، GB; آدیس، آر. اسپینتی، جی. لوسا، اس. ماسون، آر. بیکر، ق. و همکاران تنظیم‌زدایی microRNA{2}} به اختلال در عملکرد اندوتلیال ناشی از دیابت و رگ‌زایی ترمیمی پس از ایسکمی اندام کمک می‌کند. تیراژ 2011، 123، 282-291. [CrossRef] [PubMed]

52. ژا، ف. بای، ال. تانگ، بی. لی، جی. وانگ، ی. ژنگ، پی. جی، تی. Bai, S. MicroRNA-503 از طریق هدف قرار دادن E2F3 در نفروپاتی دیابتی به آسیب سلولی کمک می کند. جی. سلول. بیوشیمی. 2019، 120، 12574–12581. [CrossRef]

53. غلامي نژاد، ع. عبدالتهرانی، ح. غلامی فشارکی، م. شناسایی بیومارکرهای میکروRNA کاندید در نفروپاتی دیابتی: فراتحلیل مطالعات پروفایل. جی. نفرول. 2018، 31، 813-831. [CrossRef] [PubMed]

54. زامپتاکی، ع. کیچل، اس. درزدوف، آی. ویلیت، پی. مایر، یو. پروکوپی، م. مایر، ا. وگر، اس. اوبرهولنزر، اف. بونورا، ای. و همکاران پروفایل microRNA پلاسما از دست دادن miR اندوتلیال-126 و سایر microRNA ها را در دیابت نوع 2 نشان می دهد. دور Res. 2010، 107، 810-817. [CrossRef] [PubMed]

55. Lv, C.; ژو، YH; وو، سی. شائو، ی. لو، CL; Wang، QY تغییرات در سطوح miR{1}}b در سرم انسانی و ارتباط با شدت نفروپاتی دیابتی. متاب دیابت. Res. Rev. 2015, 31, 717-724. [CrossRef]

56. وانگ، جی. یان، ی. خو، ن. هوی، ی. یین، دی. دگرگونی microRNA{1}} نفروپاتی دیابتی را با هدف قرار دادن Rictor از طریق سیگنالینگ mTOR Complex2/Protein Kinase B تسکین داد. جی. سلول. فیزیول. 2019، 234، 11646–11653. [CrossRef] [PubMed]

57. لی، HW; Khan, SQ; خالقدینا، س. آلتینتاس، MM; گراهمر، اف. ژائو، جی ال. Koh, KH; تاردی، نیوجرسی؛ فریدی، م.ح. گراکتی، تی. و همکاران عدم وجود miR-146a در پودوسیت‌ها، خطر گلومرولوپاتی دیابتی را از طریق تنظیم بالای ErbB4 و Notch-1 افزایش می‌دهد. جی بیول. شیمی. 2017، 292، 732-747. [CrossRef]

58. وانگ، کیو. وانگ، ی. Minto، AW; وانگ، جی. شی، س. لی، ایکس. Quigg, RJ MicroRNA{1}} تنظیم شده است و می تواند منجر به افزایش تولید فیبرونکتین در نفروپاتی دیابتی شود. FASEB J. 2008, 22, 4126-4135. [CrossRef]

59. جاسوانی، ص. پراکاش، س. دار، ع. شارما، RK; پراساد، ن. Agrawal، S. MicroRNAs درگیری در پاتوفیزیولوژی کلیه: دیدگاهی از چشم پرنده. هندی جی نفرول. 2017، 27، 337-341. [CrossRef]

60. راماناتان، ک. Padmanabhan، G. miRNAs به عنوان یک نشانگر زیستی بالقوه بیماری های کلیوی: مروری. بیوشیمی سلولی کارکرد. 2020، 38، 990-1005. [CrossRef]

61. ایجربلاد، ای. فورد، سی ام؛ لیندبلاد، پی. فریزک، جی. مک لافلین، جی کی; Nyrén، O. چاقی و خطر نارسایی مزمن کلیه. مربا. Soc. نفرول. 2006، 17، 1695-1702. [CrossRef]

62. Hsu، CY; مک کالوچ، م. ایریبارن، سی. داربینیان، ج. برو، شاخص توده بدنی AS و خطر بیماری کلیوی در مرحله نهایی. ان کارآموز پزشکی 2006، 144، 21-28. [CrossRef] 63. فاستر، MC; هوانگ، اس جی. پورتر، SA; ماسارو، جی.ام. هافمن، یو. فاکس، کلیه های چرب CS، فشار خون بالا و بیماری مزمن کلیه: مطالعه قلب فرامینگهام. فشار خون بالا 2011، 58، 784-790. [CrossRef] [PubMed]

64. دژی، ن. کومه، اس. اراکی، س. سومورا، م. سوگیموتو، تی. ایشیکی، ک. چین-کانازاکی، ام. ساکاگوچی، م. کویا، د. هاندا، م. و همکاران تغییرات ساختاری و عملکردی در کلیه موش های چاق ناشی از رژیم غذایی پرچرب. صبح. جی. فیزیول.-رن. فیزیول. 2009، 296، F118–F126. [CrossRef] [PubMed]

65. استمر، ک. پرز-تیلو، دی. آنانتاکریشنان، جی. بورت، ا. Seeley، RJ; Tschöp، MH; دیتریش، DR; Pfluger، PT چاقی ناشی از رژیم غذایی پرچرب باعث ایجاد ریزمحیط التهابی و تحریک کننده تومور در کلیه موش می شود. دیس مدل. مکانیک. 2012، 5، 627-635. [CrossRef] [PubMed]

66. کویمبرا، TM; یانسن، یو. گرون، HJ; اوستندورف، تی. کانتر، یو. اشمیت، اچ. برابانت، جی. Floege, J. رویدادهای اولیه منجر به آسیب کلیوی در موش های چاق زوکر (چرب) مبتلا به دیابت نوع II. کلیه های داخلی 2000، 57، 167-182. [CrossRef]

67. Bays, HE; توث، پی پی. کریس اترتون، PM; آبات، ن. آرون، ال جی؛ قهوه ای، WV; گونزالس-کامپوی، جی.ام. جونز، اس آر. کومار، آر. لا فورج، آر. و همکاران چاقی، چاقی، و دیس لیپیدمی: بیانیه اجماع از انجمن ملی لیپید. جی. کلین. لیپیدول. 2013، 7، 304-383. [CrossRef]

68. Izquierdo-Lahuerta، A. مارتینز-گارسیا، سی. Medina-Gómez, G. لیپوتوکسیسیته به عنوان یک عامل محرک بیماری کلیوی. جی. نفرول. 2016، 29، 603-610. [CrossRef]

69. تیواری، س. Ndisang، JF نقش چاقی در کاردیومیوپاتی و نفروپاتی. Curr. فارم. دس 2014، 20، 1409-1417. [CrossRef]

70. لی، ز. لی، جی. میائو، ایکس. کوی، دبلیو. میائو، ال. Cai, L. یک مرور کوتاه: نقش سیگنال دهی پروتئین کیناز فعال شده با AMP (AMPK) در آسیب کلیوی مرتبط با چاقی. زندگی علمی. 2021, 265, 118828. [CrossRef]

71. Kovesdy, CP; Furth، SL; زوکالی، سی. کمیته، چاقی WKDS و بیماری کلیوی: پیامدهای پنهان اپیدمی می توان. جی. دیس سلامت کلیه. 2017, 4, 2054358117698669. [CrossRef] [PubMed]

72. مورهد، ج.ف. چان، MK; النحاس، م. Varghese، Z. سمیت کلیوی لیپیدی در بیماری مزمن پیشرونده گلومرولی و توبولو بینابینی. Lancet 1982, 2, 1309-1311. [CrossRef]

73. Bobulescu، IA متابولیسم لیپید کلیه و سمیت چربی. Curr. نظر. نفرول. فشار خون بالا 2010، 19، 393-402. [CrossRef] [PubMed]

74. Weinberg، JM Lipotoxicity. کلیه های داخلی 2006، 70، 1560-1566. [CrossRef]

75. Schaffer, JE Lipotoxicity: زمانی که بافت ها بیش از حد غذا می خورند. Curr. نظر. لیپیدول. 2003، 14، 281-287. [CrossRef] [PubMed] 76. Pommer, W. نفرولوژی پیشگیری کننده: نقش چاقی در مراحل مختلف بیماری مزمن کلیه. دیس کلیه 2018، 4، 199-204. [CrossRef]

77. Declèves, AE; متیو، AV; کانارد، آر. Sharma، K. AMPK واسطه شروع بیماری کلیوی ناشی از رژیم غذایی پرچرب است. مربا. Soc. نفرول. 2011، 22، 1846-1855. [CrossRef]

78. اودی، س. هندن، ال. ارلی، بی. دروری، ع. روونی، ن. هادر، ر. سینار، ر. نمیروفسکی، ا. گیرنده کانابینوئید لوله‌ای پروگزیمال تام، جی. CKD ناشی از چاقی را تنظیم می‌کند. مربا. Soc. نفرول. 2017، 28، 3518–3532. [CrossRef]

79. Wicks, SE; نگوین، تی تی. بروکس، سی. کروگر، سی. Stadler، K. چاقی و بیماری کلیوی ناشی از رژیم - در جستجوی یک مدل موش حساس. Biochimie 2016، 124، 65-73. [CrossRef]

80. جیانگ، تی. وانگ، ز. پروکتور، جی. مسکوویتز، اس. لیبمن، SE; راجرز، تی. لوسیا، ام اس؛ لی، جی. Levi, M. چاقی ناشی از رژیم غذایی در موش‌های C57BL/6J باعث افزایش تجمع چربی کلیوی و گلومرولواسکلروز از طریق یک مسیر وابسته به پروتئین متصل‌کننده به عنصر استرول می‌شود. جی بیول. شیمی. 2005، 280، 32317–32325. [CrossRef]

81. کومه، س. اوزو، تی. اراکی، س. سوگیموتو، تی. ایشیکی، ک. چین-کانازاکی، ام. ساکاگوچی، م. کوبوتا، ن. تراوچی، ی. کادواکی، تی. و همکاران نقش تغییر متابولیسم لیپید کلیه در ایجاد آسیب کلیوی ناشی از رژیم غذایی پرچرب مربا. Soc. نفرول. 2007، 18، 2715-2723. [CrossRef]

82. وانگ، XX; جیانگ، تی. شن، ی. آدورینی، ال. پروزانسکی، م. گونزالس، اف جی. شرزر، پی. لوئیس، ال. میازاکی-آنزای، س. Levi, M. گیرنده X farnesoid متابولیسم لیپید کلیه و التهاب کلیه ناشی از رژیم غذایی، فیبروز و پروتئینوری را تعدیل می کند. صبح. جی. فیزیول.-رن. فیزیول. 2009، 297، F1587–F1596. [CrossRef]

83. وانگ، ز. جیانگ، تی. لی، جی. پروکتور، جی. McManaman، JL; لوسیا، اس. چوآ، اس. Levi، M. تنظیم متابولیسم لیپید کلیوی، تجمع چربی، و گلومرولواسکلروز در موش‌های FVBdb/db مبتلا به دیابت نوع 2. دیابت 2005، 54، 2328-2335. [CrossRef] [PubMed]

84. پارک، سی دبلیو; کیم، اچ دبلیو؛ Ko، SH; لیم، جی اچ. ریو، GR; چانگ، HW; هان، SW; شین، اس جی; بنگ، BK; Breyer، MD; و همکاران درمان طولانی‌مدت پپتید شبه گلوکاگون-1 آنالوگ اگزندین-4 نفروپاتی دیابتی را با بهبود ناهنجاری‌های متابولیک در موش‌های db/db بهبود می‌بخشد. مربا. Soc. نفرول. 2007، 18، 1227-1238. [CrossRef] [PubMed]

85. دومینگوئز، ج. وو، پی. Packer, CS; تم، سی. فنوتیپ های کلی، KJ لیپوتوکسیک و التهابی در موش های صحرایی با سندرم متابولیک کنترل نشده و نفروپاتی. صبح. جی. فیزیول.-رن. فیزیول. 2007، 293، F670–F679. [CrossRef] [PubMed]

86. سان، ال. هلایهل، ن. ژانگ، دبلیو. راجرز، تی. Levi, M. نقش پروتئین تنظیم کننده عنصر اتصال دهنده استرول 1 در تنظیم متابولیسم لیپید کلیه و گلومرولواسکلروز در دیابت ملیتوس. جی بیول. شیمی. 2002، 277، 18919-18927. [CrossRef] [PubMed]

87. اوتسوبو، تی. ماتسومورا، ک. ساکاگامی، ک. فوجی، ک. تسورویا، ک. نوگوچی، اچ. روویرا، دوم; فینکل، تی. Iida، M. زانتین اکسیدوردوکتاز تخلیه فیبروز بینابینی کلیه را از طریق تجمع نابجای لیپید و پورین در لوله های کلیوی القا می کند. Hypertension 2009، 54، 868-876. [CrossRef]

88. اودی، س. هندن، ال. احمد، م. دروری، ع. ایر، MR; سینار، ر. هرمان-ادلشتاین، م. Tam, J. مهار دوگانه کانابینوئید CB. برادر J. Pharmacol. 2020، 177، 110-127. [CrossRef]

89. بوبولسکو، IA; دوبری، ام. ژانگ، جی. مک‌لروی، پی. Moe، OW اثر تجمع لیپید کلیه بر روی توبول پروگزیمال Na + H + تبادل و ترشح آمونیوم. صبح. جی. فیزیول.-رن. فیزیول. 2008، 294، F1315–F1322. [CrossRef]

90. Magil, AB; کوهن، مونوسیت های AH و گلومرولواسکلروز کانونی. آزمایشگاه. سرمایه گذاری. 1989، 61، 404-409.

91. Druilhet, RE; Overturf, ML; کرکندال، WM لیپیدهای قشر و مدولاری کلیه طبیعی و نفرواسکلروتیک انسان. بین المللی جی بیوشیم. 1978، 9، 729-734. [CrossRef]

92. جنت، جی سی. فالک، RJ گلومرولوپاتی با حداقل تغییر بزرگسالان با نارسایی حاد کلیوی. صبح. جی. کلیه دیس. 1990، 16، 432-437. [CrossRef]

93. Gubler, MC; لنوار، جی. گرونفلد، جی پی. اولمان، ا. دروز، د. حبیب، ر. تغییرات کلیوی اولیه در بیماران همی زیگوت و هتروزیگوت مبتلا به بیماری فابری. کلیه های داخلی 1978، 13، 223-235. [CrossRef] [PubMed]

94. سام، ر. وو، اچ. یو، ال. مازون، تی. شوارتز، MM; آرودا، جی. دونیا، جی. سینگ، گلومرولوپاتی لیپوپروتئین AK: یک جهش جدید آپولیپوپروتئین E با اتصال گلومرولی افزایش یافته است. صبح. جی. کلیه دیس. 2006، 47، 539-548. [CrossRef] [PubMed]

95. ژنگ، سی. ژانگ، جی. چن، ایکس. دینگ، ایکس. شما، X. فن، ال. چن، سی. Zhou، Y. MicroRNA{1}} التهاب و اختلال عملکرد کلیه ناشی از چاقی را واسطه می‌کند. Inflammation 2019, 42, 994-1003. [CrossRef] [PubMed]

96. هوانگ، ی. لیو، ی. لی، ال. زیر.؛ یانگ، ال. فن، دبلیو. یین، Q. چن، ال. کوی، تی. ژانگ، جی. و همکاران دخالت miR-155 و miR{3}} مرتبط با التهاب در نفروپاتی دیابتی: پیامدهایی برای آسیب اندوتلیال گلومرولی. BMC Nephrol. 2014، 15، 142. [CrossRef]

97. سان، د. چن، جی. وو، دبلیو. تانگ، جی. لو، ال. ژانگ، ک. جین، ال. لین، اس. گائو، ی. یان، ایکس. و همکاران MiR{1}} با سرکوب عوامل سرکوب‌کننده NF-kB در موش‌های چاق و انسان‌ها باعث نفروپاتی می‌شود. جی. سلول. مول. پزشکی 2019، 23، 2863–2871. [CrossRef]

98. سان، ی. پنگ، آر. پنگ، اچ. لیو، اچ. ون، ال. وو، تی. یی، اچ. لی، ا. Zhang، Z. miR{1}} بیان مولکول های پیش التهابی با واسطه NF-kappaB را از طریق مهار LMP7 در نفروپاتی دیابتی سرکوب می کند. مول. سلول. اندوکرینول. 2016، 433، 75-86. [CrossRef]

99. Fluitt, MB; شیواپورکار، ن. کوماری، م. سینگ، اس. لی، ال. تیواری، س. Ecelbarger، CM مهار سیستمیک miR{1}} سیگنالینگ فیبروتیک را افزایش می‌دهد و پاسخ اتوفاژیک را برای تشدید آسیب کلیوی در موش‌های Tallyho/Jng کاهش می‌دهد. صبح. جی. فیزیول.-رن. فیزیول. 2020، 319، F476–F486. [CrossRef]

100. خو، XH; دینگ، دی اف؛ یونگ، اچ جی; دونگ، CL; تو، ن. بله، XL; Pan، ML; ما، جی اچ. شما، س. Lu، YB Resveratrol به صورت رونویسی بیان miRNA-18a-5 را تنظیم می کند که نفروپاتی دیابتی را از طریق افزایش اتوفاژی بهبود می بخشد. یورو Rev. Med. داروسازی علمی 2017، 21، 4952-4965.

101. پریرا، بی ام وی; تیمه، ک. د آرائوخو، ال. رودریگز، AC کمبود آدیپونکتین در موش باعث تسریع پیشرفت بیماری مزمن کلیوی ناشی از رژیم غذایی پرچرب می شود. زندگی علمی. 2020, 257, 118061. [CrossRef]

102. موریسون، ام سی; یاکالا، جی.کی. لیانگ، دبلیو. ویلینگا، پی. سالیک، ک. ون کوپن، آ. تومار، تی. کلیمان، آر. هیرینگا، پ. Kooistra, T. اثر محافظتی روزیگلیتازون بر عملکرد کلیه در موش‌های تراریخته با CRP انسانی با چربی بالا: نقش احتمالی آدیپونکتین و miR-21؟ علمی Rep. 2017, 7, 2915. [CrossRef]

103. ژائو، پی. لی، ایکس. لی، ی. ژو، جی. سان، ی. Hong, J. مکانیسم miR{1}} در تنظیم محور سیگنال BDNF-TrkB فیبروز نفروپاتی دیابتی و عملکرد کلیه ناشی از HFD/STZ. بین المللی Urol. نفرول. 2021، 53، 2177-2187. [CrossRef]

104. خوئه، م. لی، ی. هو، اف. جیا، YJ; ژنگ، ZJ; وانگ، ال. Xue, YM High glucose microRNA-34a{3}}p را برای تشدید فیبروز با هدف قرار دادن SIRT1 در سلول‌های HK-2 تنظیم می‌کند. بیوشیمی. بیوفیز. Res. اشتراک. 2018، 498، 38-44. [CrossRef]

105. لی، س. جیا، ی. ژو، ام. هو، اف. ژنگ، ز. ژانگ، اس. رن، اس. یانگ، ی. سی، ز. وانگ، ال. و همکاران مهار Rab27a در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای کلیه، التهاب بیماری کلیوی دیابتی را از طریق مسیر miR-26a-5p/CHAC1/NF-kB کاهش می‌دهد. زندگی علمی. 2020, 261, 118347. [CrossRef]

106. Xie, Y.; جیا، ی. کوئیهوا، ایکس. هو، اف. ژو، ام. Xue, Y. بررسی MicroRNA اگزوزومی ادراری در بیماری کلیوی دیابتی نوع 2 اولیه. J. Diabetes Res. 2017، 2017، 6978984. [CrossRef]

107. شان، ق. ژنگ، جی. زو، ا. کائو، ال. لو، جی. وو، دی. ژانگ، ز. فن، اس. سان، سی. هو، بی. و همکاران اصلاح اپی ژنتیک miR{1}a با هدف قرار دادن CREB1 در دیابت نوع 2 آسیب کلیوی را تنظیم می کند. سموم Appl. داروسازی 2016، 306، 134-143. [CrossRef] [PubMed]

108. مطلبی، م. ایسا، س. ابراهیم، ​​د. Hegazy، MGA; امام، س.س. اسید کافئیک حبیب، EK، بیماری کلیوی دیابتی را از طریق تعدیل اتوفاژی در یک رژیم غذایی پرچرب/ موش دیابتی ناشی از استرپتوزوتوسین کاهش می‌دهد. علمی Rep. 2017, 7, 2263. [CrossRef]

109. یان، ز. زنگ، بی. گونگ، ایکس. رن، جی. Wang, R. MiR-214-3p آسیب کلیه و التهاب ناشی از پانکراتیت هیپرلیپیدمیک همراه با آسیب حاد کلیوی را تشدید می کند. زندگی علمی. 2020, 241, 117118. [CrossRef] [PubMed]

110. ساکوما، ح. هاگیوارا، اس. کانتاریدیس، پ. گهدا، ت. سوزوکی، Y. هدف گیری بالقوه فیبروز کلیه در بیماری کلیوی دیابتی با استفاده از MicroRNA. جلو. داروسازی 2020, 11, 587689. [CrossRef] [PubMed]

111. یانگ، دبلیو. لو، ی. یانگ، اس. زنگ، م. ژانگ، اس. لیو، جی. هان، ی. لیو، ی. زو، ایکس. وو، اچ. و همکاران تجمع چربی نابجا: نقش بالقوه در آسیب لوله و التهاب در بیماری کلیه دیابتی کلین علمی 2018، 132، 2407–2422. [CrossRef]

112. گومز، IG; ناکاگاوا، ن. Duffield، JS MicroRNAs به عنوان اهداف درمانی جدید برای درمان آسیب کلیه و فیبروز. صبح. جی. فیزیول.-رن. فیزیول. 2016، 310، F931–F944. [CrossRef]

113. لی، ی. منگ، ی. زو، ایکس. سعدق، IM; جردن، KL; ایرین، ا. سندرم متابولیک Lerman، LO باعث افزایش میکرو RNA های مرتبط با پیری در وزیکول های خارج سلولی مشتق شده از سلول های بنیادی/استرومایی مزانشیمی خوکی و انسان می شود. ارتباط سلولی علامت. 2020، 18، 124. [CrossRef]

114. Lv, W. فن، اف. وانگ، ی. گونزالس-فرناندز، ای. وانگ، سی. یانگ، ال. Booz، GW; Roman, RJ پتانسیل درمانی microRNA ها برای درمان فیبروز کلیه و CKD. فیزیول. ژنوم 2018، 50، 20-34. [CrossRef]

115. المن، ج. لیندو، ام. شوتز، اس. لارنس، ام. پتری، ا. عباد، س. لیندهولم، ام. هدجرن، ام. هانسن، HF; برگر، یو. و همکاران خاموش کردن microRNA با واسطه LNA در پستانداران غیر انسانی طبیعت 2008، 452، 896-899. [CrossRef] [PubMed]

116. Krützfeldt, J. راجوسکی، ن. بریچ، آر. راجیف، KG; توشل، تی. منوهران، م. Stoffel، M. خاموش کردن microRNAها در داخل بدن با "آنتاگومیر". طبیعت 2005، 438، 685-689. [CrossRef] [PubMed]

117. ایبرت، ام اس; نیلسون، جی آر. اسفنج های MicroRNA شارپ، PA: بازدارنده های رقابتی RNA های کوچک در سلول های پستانداران. نات. Methods 2007, 4, 721-726. [CrossRef] [PubMed]

118. دیویس، اس. لولو، بی. فریر، اس. Esau, C. بهبود هدف گیری miRNA با الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس. Nucleic Acids Res. 2006، 34، 2294-2304. [CrossRef] [PubMed]

119. ون رویج، ای. Purcell، AL; لوین، AA در حال توسعه درمان های microRNA. دور Res. 2012، 110، 496-507. [CrossRef

120. عیسو، ج. دیویس، اس. موری، اس.اف. یو، XX; Pandey، SK; گلابی، م. واتس، ال. بوتن، اس ال. گراهام، ام. مک کی، آر. و همکاران تنظیم miR{1}} متابولیسم لیپید با هدف‌گیری آنتی‌سنس در داخل بدن آشکار شد. سلول متاب. 2006، 3، 87-98. [CrossRef]

121. المن، ج. لیندو، ام. سیله تاروغلو، ع. باک، م. کریستنسن، ام. لیند تامسن، ا. هدجرن، ام. هانسن، جی بی. هانسن، HF; Straarup، EM; و همکاران تضاد میکروRNA{2}} در موش توسط LNA-antimiR سیستمیک، منجر به تنظیم بالای مجموعه وسیعی از mRNA های هدف پیش بینی شده در کبد می شود. Nucleic Acids Res. 2008، 36، 1153-1162. [CrossRef] [PubMed]

122. Carè, A.; کاتالوچی، دی. فلیستی، اف. بونچی، دی. آداریو، ا. گالو، پ. Bang, ML; سگنالینی، پ. گو، ی. دالتون، ND; و همکاران MicroRNA{1}} هیپرتروفی قلب را کنترل می کند. نات. پزشکی 2007، 13، 613-618. [CrossRef] [PubMed]

123. تریونفینی، ص. بنینی، ا. Remuzzi، G. MicroRNAs در فیزیولوژی و بیماری کلیه. نات. کشیش نفرول. 2015، 11، 23-33. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648@gmail.com