نقش بیومارکرهای استرس کلیه ادراری برای تشخیص زودهنگام آسیب حاد کلیوی تحت بالینی در بیماران بدخیم کووید-19 Ⅲ

4. بحث

پس از پذیرش در بیمارستان، بخش بزرگی از بیماران علائم تحت بالینی داشتنداختلالات کلیهکه هنوزAKI را تشکیل می دهند. در طی روزهای بعد، AKI به یک عارضه شایع در بیماران ما تبدیل شد که 49٪ را در طول بستری شدن در بیمارستان تحت تاثیر قرار داد. این فراوانی مشابه آنچه در مطالعات قبلی مشاهده شده بود، AKI را در 50% از بیماران مبتلا به کووید-19 در ICU گزارش کرد [2]. ما دریافتیم که [TIMP{4}}] × [IGFBP7] بزرگتر یا مساوی ۰.۲ (ng/mL) 2/1000 یک عامل خطر برای AKI است. علاوه بر این، تجزیه و تحلیل بقا نشان داد که زمان رسیدن به AKI در افراد با [TIMP{10}}] × [IGFBP7] به طور قابل‌توجهی کوتاه‌تر بود. طبق دانش ما، مطالعات کمی عملکرد نشانگرهای زیستی را برای پیش‌بینی شروع AKI در بیماران بدحال مبتلا به کووید بررسی کرده‌اند. یک مطالعه کوچک گزارش داد که بیماران مبتلا به AKI مرتبط با کووید و سطوح بالای [TIMP{14}}] × [IGFBP7] نسبت به بیماران مبتلا به AKI اما با [TIMP{ پایین تر احتمال بیشتری برای پیشرفت به سمت درمان جایگزینی کلیه داشتند. {16}}] × [IGFBP7] [16]. یافته‌های ما با گزارش‌های قبلی مطابقت دارد و سطوح بالا [TIMP{19}}] × [IGFBP7] را به‌عنوان پیش‌بینی‌کننده پیامدهای نامطلوب در شرایط بالینی مختلف، مانند مرگ، دیالیز، یا پیشرفت به AKI شدید در بیماران مبتلا به شوک سپتیک توصیف می‌کند. [17]؛ AKI در بیماران پس از جراحی بزرگ [18]؛ خطر قریب الوقوع AKI در بیماران بدحال [7]؛ و AKI در بیماران تحت درمان با پلاتین در ICU [19]. مکانیزمی که پیشنهاد می شود این است که بعد ازآسیب اولیه، IGFBP7 و TIMP{1}} در سلول های لوله ای بیان می شوند. IGFBP7 به طور مستقیم بیان p53 و p21 را افزایش می دهد و TIMP{5}} بیان p27 را تحریک می کند، که منجر به توقف گذرا چرخه سلولی G1 می شود و از تقسیم سلول های آسیب دیده جلوگیری می کند [5]. بنابراین، از آنجایی که توقف چرخه سلولی G1 یک پاسخ رایج به آسیب لوله‌ای است، این نشانگرهای زیستی ممکن است بدون توجه به علت، آسیب را بهتر منعکس کنند. TIMP{10}} هم ترجیحاً توسط سلول‌هایی با منشا توبول دیستال بیان می‌شود و هم ترشح می‌شود، در حالی که IGFBP7 به طور مساوی در انواع سلول‌های توبولی بیان می‌شود، اما ترجیحاً توسط سلول‌هایی با منشاء لوله پروگزیمال ترشح می‌شود. در بافت کلیه انسان، رنگ‌آمیزی قوی IGFBP7 در ناحیه مرزی برس مجرای زیرمجموعه‌ای از سلول‌های لوله پروگزیمال مشاهده شد و TIMP{13}} به صورت داخل سلولی در توبول‌های دیستال رنگ‌آمیزی شد [20]. [TIMP{16}}] × [IGFBP7] ادراری ناشی از AKI نیز به افزایش فیلتراسیون، کاهش بازجذب لوله‌ها و نشت ادراری سلول توبول پروگزیمال هر دو مولکول نسبت داده شده است [21].

چه مدت طول می کشد تا سیستانچ کار کند؟

ترکیب [TIMP-2] × [IGFBP7] بهترین عملکرد را داشتپیش بینی AKIدر مقادیر بالاتر از 0.2 (ng/mL) 2/1000. این برش بر اساس رفتار کلی نشانگرهای زیستی در بیمارانی بود که در اینجا مورد مطالعه قرار گرفتند. با این حال، برش های متفاوتی برای این نشانگرهای زیستی در مطالعات دیگر گزارش شده است، بنابراین گروه های خاصی از بیماران ممکن است نیاز به شناسایی مقادیر قطع بهینه بر اساس مقادیر مربوط به AUC، حساسیت، ویژگی، PPV، NPV و دقت داشته باشند. مقادیر برش ممکن است تحت تأثیر شدت AKI قرار گیرد. یعنی ممکن است برش های بالاتری در بیماران مبتلا به AKI یافت شودمراحل 2 و 3و برش های کمتری ممکن است در بیماران مبتلا بهمرحله 1 AKIیاAKI تحت بالینیعلاوه بر این، AKI یک سندرم پیچیده است که شامل یک سری مسیرهای سلولی و مولکولی پیچیده است و برش های مختلف ممکن است منعکس کننده تفاوت های مکانیکی بین علل مختلف AKI باشد [5]. مکانیسم‌های پاتوفیزیولوژیک AKI در COVID{1}} چند عاملی هستند از جمله پاسخ‌های ایمنی و التهابی سیستمیک که توسط عفونت ویروسی، هیپوکسی بافت سیستمیک، کاهش پرفیوژن کلیوی، آسیب اندوتلیال و عفونت مستقیم اپیتلیال با SARS-CoV ایجاد می‌شوند. -2 [22].

در گروه ما، زمان AKI در افراد مبتلا به NGAL بزرگتر یا مساوی 45 نانوگرم در میلی لیتر به طور قابل توجهی کوتاهتر از افراد مبتلا به<45 ng/mL, but NGAL was not a risk factor for AKI during hospitalization. The fact that the performance of NGAL was significantly better on day 7 than during the whole hospitalization period, suggests that NGAL has a narrow predictive time window for AKI, and that may explain why it was not a risk factor for AKI during the whole hospitalization. In addition, NGAL has proved to be less discriminating in the development of septic-associated or adult cardiac-surgery-associated AKI than in other types of AKI, possibly because neutrophils themselves may be a source of NGAL in the setting of systemic inflammation [23]. 

برخلاف یافته‌های ما، یک مطالعه کوهورت اخیر نشان داد که NGAL ادرار > 150 نانوگرم در میلی‌لیتر تشخیص، مدت و شدت AKI و آسیب حاد لوله‌ای و همچنین بستری در بیمارستان، دیالیز، شوک و مرگ را در بیماران مبتلا به کووید حاد پیش‌بینی می‌کند. -19 [24]. نتایج متضاد ممکن است با این واقعیت توضیح داده شود که برخی از بیماران در آن مطالعه احتمالاً در هنگام جمع‌آوری نمونه‌های ادراری AKI داشتند، در حالی که ما فقط بیماران بدون AKI را در زمان جمع‌آوری نمونه ادرار وارد کردیم. بنابراین، مقدار متوسط ​​NGAL در گروه AKI (50.2 نانوگرم در میلی‌لیتر) و برش انتخابی (45 نانوگرم در میلی‌لیتر)، در بیماران ما بسیار کمتر بود، زیرا آنها AKI تحت بالینی داشتند. علاوه بر این، مشخص نیست که آیا نسبت بیشتری از بیماران آنها مرحله 2 و مرحله 3 AKI داشتند یا خیر، در حالی که اکثر بیماران ما در روزهای بعد به مرحله 1 AKI مبتلا شدند. این مهم است زیرا آن مطالعه همچنین ارتباط بین سطوح NGAL ادراری و شدت AKI را گزارش کرد. در مطالعه اخیر دیگری، NGAL به عنوان یک عامل خطر مستقل برای AKI در بیماران مبتلا به COVID-19 نیز یافت شد، اما این مطالعه همچنین شامل برخی از بیمارانی بود که در هنگام جمع‌آوری نمونه ادرار قبلاً AKI داشتند [25]. بنابراین، ما پیشنهاد می‌کنیم که در بیماران مبتلا به کووید{11}}، مقادیر برش NGAL بالاتر به نظر می‌رسد در پیش‌بینی پیشرفت AKI مفید باشد، اما نه شروع AKI. با این حال، از آنجایی که تعداد بیماران در مطالعه ما واقعاً کم بود، ارزش پیش‌بینی مستقل احتمالی NGAL را که شاید می‌توانست با افزودن تعداد بیشتری از بیماران آشکار شود، رد نمی‌کنیم. صرف نظر از مقادیر برش انتخابی، یافته‌های ما با مطالعه‌ای مطابقت دارد که سطوح NGAL به طور قابل‌توجهی بالاتری را در بیماران مبتلا به COVID{12}} بدون شواهدی از AKI در هنگام ارائه گزارش کرده است که متعاقباً مراحل 1 تا 3 AKI را طی هفت روز پس از پذیرش ایجاد کردند. در مقایسه با کسانی که AKI نداشتند [26]. برخلاف یافته‌های ما، NGAL ادرار، اما نه [TIMP{16}}] × [IGFBP7] به طور مستقل AKI را در گروهی از بیماران سیروز جبران‌نشده پیش‌بینی کرد، که نشان می‌دهد نشانگرهای زیستی مختلف باید در گروه‌های مختلف بیماران استفاده شود [27] .

تجزیه و تحلیل بقا نشان داد که مرگ و میر در بیمارانی که AKI پایدار در طول بستری شدن در بیمارستان ایجاد کردند، بیشتر بود. این مفهوم که زمان نیز باید در توصیف AKI در نظر گرفته شود و نه تنها شدت، در مطالعه‌ای نشان داده شد که گزارش می‌دهد طول مدت AKI پس از جراحی به طور مستقل با مرگ و میر بیمارستان پس از تنظیم شدت بیماری مرتبط است [28]. AKI گذرا ممکن است منعکس کننده کاهش موقتی در عملکرد کلیه بدون آسیب ساختاری باشد، در حالی که AKI پایدار منعکس کننده آسیب لوله های ساختاری است [29]. بر اساس این مشاهدات، AKI پایدار به یک نقطه پایانی مرتبط در مطالعات بعدی تبدیل شده است و به طور مداوم با مرگ و میر مرتبط است [30].

از آنجایی که ما بیماران با عملکرد طبیعی کلیه را در ابتدا مورد مطالعه قرار دادیم، نتایج این مطالعه ممکن است برای بیماران مبتلا به نارسایی حاد بر مزمن کلیه قابل اجرا نباشد. این، متأسفانه، نقطه ضعف بیومارکرهای کلیوی است، که پیش‌بینی عالی در مورد تکامل AKI در بیمارانی با کلیه‌های سالم قبلی ارائه می‌دهند، اما در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی از قبل دارای ارزش محدودی هستند. استفاده از نشانگرهای زیستی دارای محدودیت‌هایی است و باید در نظر گرفت که ارزش آنها برای پیش‌بینی AKI محدود به بیمارانی است که بدحال هستند. هنگامی که در بیماران کم خطر استفاده می شود، میزان مثبت کاذب ممکن است افزایش یابد. هنگامی که قبل از مواجهه مضر استفاده می شود، آزمایش AKI را پیش بینی نمی کند. به طور مشابه، آزمایش ممکن است برای مدت طولانی پس از آسیب مثبت باقی بماند [3]. در صورت حصول نتایج مثبت، آزمایش باید همراه با سایر عوامل بالینی تفسیر شود و مشاوره نفرولوژی در نظر گرفته شود. هنگامی که به درستی استفاده شود، مداخلات هدایت شده با نشانگرهای زیستی در پیشگیری از AKI مفید هستند. این در یک کارآزمایی بالینی نشان داده شد که شامل بیماران پرخطر، تعریف شده به عنوان ادراری [TIMP-2] × [IGFBP7] > 0.3 تحت عمل جراحی قلب بود. در آن مطالعه، اجرای دستورالعمل‌های KDIGO شامل بهینه‌سازی وضعیت حجم و همودینامیک، اجتناب از داروهای نفروتوکسیک وپیشگیری از هیپرگلیسمی، منجر به کاهش خطر مطلق 16.6٪ در بروز AKI در مقایسه با مراقبت های استاندارد شد [31].

محدودیت مهم مطالعه ما حجم نمونه کوچک بود. یکی دیگر از محدودیت های مطالعه این بود که بیماران با پرونده های بالینی ناقص یا کسانی که به دلیل کمبود تخت ICU به بیمارستان های دیگر منتقل شده بودند، در مطالعه قرار نگرفتند و این ممکن است یک سوگیری انتخاب باشد. با توجه به اینکه تعاریف استاندارد شده AKI بر اساس sCr و برون ده ادرار است [32]، بنابراین عدم دسترسی به سوابق پرستاری محدود به مناطق COVID{1}} یک محدودیت مهم مطالعه را نشان می دهد زیرا برون ده ادرار برای تشخیص AKI استفاده نشده است. و sCr برای تعادل مایع تنظیم نشد. شایان ذکر است که هر دو گروه دارای مقادیر میانه مشابهی از sCr پایه بودند، اما ما فکر می‌کنیم که تفاوت بین گروه‌ها ممکن است با این واقعیت توضیح داده شود که در گروه AKI، مقادیر sCr پراکنده‌تر بودند، محدوده‌های بین چارکی وسیع‌تر بودند، و افراد مسن تر بودند بیماران مبتلا به AKI سطح اوره بالاتری داشتند، اما نمی‌توانیم کاهش حجم را در این گروه رد کنیم. فقدان اندازه‌گیری‌های اولیه sCr پیش بیمارستانی نیز یک محدودیت مطالعه بود زیرا مقادیر اولیه sCr یک تخمین بود. یکی از محدودیت‌های مطالعه دیگر این بود که مطالعه ما در یک مرکز ملی ارجاع برای بیماری‌های تنفسی انجام شد که به‌طور نامتناسبی تعداد بیشتری از بیماران مبتلا به کووید شدید-19 را دریافت می‌کردند، و این نشان‌دهنده یک منبع بالقوه سوگیری ارجاع است.

5. نتیجه گیری ها

مقادیر بالا [TIMP{0}}] × [IGFBP7] ادراری عوامل خطر برای AKI بود و AKI چادر ماندگار یک عامل خطر برای مرگ و میر بود. این نشانگرهای زیستی، همراه با اطلاعات بالینی، برای شناسایی AKI تحت بالینی در بیماران مبتلا به کووید{2}} مفید بودند. نقش بیومارکرهای اضافی و ترکیب‌های احتمالی آن‌ها برای تشخیص زودهنگام AKI در بیماران مبتلا به کووید{3}} همچنان باید در آزمایش‌های بالینی بزرگ مورد بررسی قرار گیرد. علل قابل پیشگیری AKI باید کاهش یابد.

مشارکت نویسنده: Conceptualization, GC-A.; روش، LF-H. نرم افزار، RO-O. val idation، MC-L. تجزیه و تحلیل رسمی، IL-R. تحقیق، NC-D. منابع، AP-P. مدیریت داده، MG-N. آماده سازی پیش نویس نوشتن-اصل، CA-dlB و PF-C. نوشتن، بررسی و ویرایش، CA-dlB. تجسم، DE-I.، YL-V.، EP-I.، CA-dlB و S.Á.-R.; نظارت، PMDR-E. مدیریت پروژه، GC-A. تامین مالی، S.Á.-R. همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند. بودجه: این کار توسط بودجه دولت مکزیک (Programa Presupuestal P016, Anexo 13 del Decreto del Presupuesto de Egresos de la Federación) حمایت شد. بیانیه هیئت بررسی نهادی: این مطالعه بر اساس دستورالعمل‌های اعلامیه هلسینکی انجام شد و توسط هیئت بررسی نهادی مؤسسه ملی بیماری‌های تنفسی تأیید شد (تصویب شماره C26-20؛ 21 مه 2020). بیانیه رضایت آگاهانه: رضایت آگاهانه از همه افراد درگیر در مطالعه اخذ شد. بیانیه در دسترس بودن داده ها: تمام داده های تولید و تجزیه و تحلیل در این مطالعه در فایل مواد تکمیلی (داده های خام فایل S1) گنجانده شد. تضاد منافع: نویسندگان اعلام می کنند که تضاد منافع وجود ندارد

منابع

1. گارسیا، پاسخ ایمنی LF، التهاب، و طیف بالینی کووید-19. جلو. ایمونول. 2020، 11، 1441. [CrossRef] [PubMed]

2. ندیم، م.ک. Forni، LG; مهتا، RL; کانر، ام جی، جونیور؛ لیو، KD; اوسترمن، ام. ریمل، تی. زربوک، ا. بل، اس. بیهوراک، ا. و همکاران آسیب حاد کلیه مرتبط با کووید-19-: گزارش توافقی بیست و پنجمین گروه کاری ابتکار کیفیت بیماری حاد (ADQI). نات. کشیش نفرول. 2020، 16، 747–764. [CrossRef] [PubMed]

3. رونکو، سی. بلومو، آر. کلوم، JA آسیب حاد کلیه. Lancet 2019، 394، 1949–1964. [CrossRef]

4. MacLeod، A. NCEPOD گزارش در مورد آسیب حاد کلیه - باید بهتر انجام شود. Lancet 2009، 374، 1405-1406. [CrossRef]

5. هاس، م. کلوم، جی. Ronco, C. Subclinical AKI: یک سندرم در حال ظهور با پیامدهای مهم. نات ریو نفرول. 2012، 8، 735-739. [CrossRef]

6. کاشانی، ک. الخفاجی، ع. آردیلس، تی. آرتیگاس، ا. Bagshaw, SM; بل، م. بیهوراک، ا. بیرخان، ر. سلی، سی ام؛ چاولا، LS; و همکاران کشف و تایید بیومارکرهای توقف چرخه سلولی در آسیب حاد کلیه انسان کریت اهميت دادن. 2013، 17، R25. [CrossRef]

7. Hoste، EA; McCullough، PA; کاشانی، ک. چاولا، LS; جوآنیدیس، م. شاو، AD; فلدکمپ، تی. Uettwiller-Geiger، DL; مک کارتی، پی. شی، ج. و همکاران استخراج و اعتبار سنجی برش ها برای استفاده بالینی نشانگرهای زیستی توقف چرخه سلولی. نفرول. شماره گیری کنید. پیوند. 2014، 29، 2054–2061. [CrossRef]

8. بیهوراک، ع. چاولا، LS; شاو، AD; الخفاجی، ع. دیویسون، دی ال. دموت، جنرال الکتریک؛ فیتزجرالد، آر. گونگ، MN; گراهام، دی. گانرسون، ک. و همکاران اعتبار سنجی بیومارکرهای توقف چرخه سلولی برای آسیب حاد کلیه با استفاده از قضاوت بالینی صبح. J. Respir. کریت اهميت دادن. پزشکی 2014، 189، 932-939. [CrossRef]

9. مشرا، ج. ما، س. پرادا، آ. میتسنفس، م. زاهدی، ک. باراش، جی. Devarajan, P. شناسایی لیپوکالین مرتبط با ژلاتیناز نوتروفیل به عنوان یک بیومارکر جدید ادراری برای آسیب ایسکمیک کلیوی. مربا. Soc. نفرول. 2003، 14، 2534-2543. [CrossRef]

10. لیوی، ع. استیونز، لس آنجلس؛ اشمید، CH; ژانگ، ی.ال. کاسترو، AF، 3; فلدمن، HI; Kusek، JW; ایگرز، پی. ون لنته، اف. گرین، تی. و همکاران معادله ای جدید برای تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی ان کارآموز پزشکی 2009، 150، 604-612. [CrossRef]

11. سازمان بهداشت جهانی. مدیریت بالینی عفونت حاد تنفسی شدید هنگامی که به عفونت کروناویروس جدید (nCoV) مشکوک است: راهنمایی موقت. منتشر شده در 13 مارس 2020. در دسترس به صورت آنلاین: https://pesquisa.bvsalud.org/portal/ resource/pt/biblio-1053426 (در 12 اوت 2021 قابل دسترسی است).

12. مور، پی کی; Hsu، RK; لیو، KD مدیریت آسیب حاد کلیه: برنامه درسی اصلی 2018. آم. جی. کلیه. دیس 2018، 72، 136-148; [CrossRef] [PubMed]