دوشکلی جنسی در کووید{0}}: پیامدهای بالینی و سلامت عمومی بالقوه

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

شواهد فعلی نشان می دهد که شدت و مرگ و میرکووید-19در مردان بیشتر از زنان است، در حالی که زنان ممکن است در معرض افزایش خطر ابتلا به کووید-19 و ابتلا به کووید طولانی مدت باشند. تفاوت بین جنسیت در سایر بیماری های عفونی و در پاسخ به واکسن ها مشاهده شده است. الگوهای بیان خاص جنسی پروتئین‌های واسطه اتصال و ورود ویروس، و واکنش‌های متفاوت سیستم ایمنی و غدد درون ریز، به‌ویژه، محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال، در پاسخ به استرس حاد ممکن است شدت بالاتر کووید را توضیح دهد{4} } در مردان در این دیدگاه شخصی، ما در مورد اینکه چگونه هورمون‌های جنسی، بیماری‌های همراه، و مکمل کروموزوم جنسی بر این مکانیسم‌ها در زمینه COVID{5}} تأثیر می‌گذارند، بحث می‌کنیم. با توجه به نقش آن در شدت و پیشرفت عفونت‌های SARS-CoV-2، ما استدلال می‌کنیم که دوشکلی جنسی پیامدهای بالقوه‌ای برای درمان بیماری، اقدامات بهداشت عمومی و پیگیری بیماران مستعد ابتلا به کووید طولانی مدت دارد. ما پیشنهاد می‌کنیم که تفاوت‌های جنسیتی را می‌توان در مراقبت‌های همه‌گیر آینده و درمان بیماران مبتلا به کووید-19 در نظر گرفت تا به طبقه‌بندی بهتر بیماری و نتایج بهتر کمک کند.

نیکول بچمن*، آندریاس بارتل*، آندریاس شدل، استفان هرزیگ، ژوزانا وارگا، کاترین گبهارد، مانوئل مایر، کنستانزه هانتل، فلیکس بوشلین، کریستین ولفروم، نیکولاوس پراکاکیس، لوسیلا پستون، سینتیا ال آندونیادو، ریچارد سیوودی، دوتان، یهودا شوئنفلد، گلترود مینگرونه، استفان آر بورنشتاین

مقدمه

تکامل منجر به واگرایی قابل توجهی در عملکردهای غدد درون ریز، متابولیک و ایمنی بین مردان و زنان شده است که در تفاوت‌های جنسی خاص در حساسیت و پیامدهای بیماری منعکس می‌شود. 1،2 عوامل مسئول تفاوت‌های جنسی شامل هورمون‌های جنسی، وابسته به جنسیت هستند. سبک زندگی و جنبه های محیطی مانند سیگار کشیدن، رژیم غذایی و مصرف الکل. علاوه بر این، مکمل کروموزوم جنسی، که منجر به تغییرات جنسی، سن خاص و بافت خاص در رونویسی ژن می شود، به این تفاوت ها کمک می کند.

یک مثال برجسته از دوشکلی جنسی، تفاوت مشاهده شده در حال حاضر در شدت و بقا بین مردان و زنان آلوده به SARS-CoV-2 است. گزارش‌های اولیه COVID-19 قبلاً نشان می‌داد که مردان در معرض خطر بیشتری برای ابتلا هستند. بیماری شدید، که با افزایش مرگ و میر موارد در مقایسه با زنان همراه است. 5،6 داده‌های تفکیک‌شده جنسی از چندین دولت گردآوری‌شده توسط ابتکار تحقیقاتی 50/50 جهانی بهداشت، افزایش مرگ‌ومیر در مردان را علی‌رغم تعداد مشابه موارد COVID-19 تأیید کرد. جنسیت بیولوژیکی با تفاوت های طول عمر در انسان ها همراه است و امید به زندگی به طور قابل ملاحظه ای در زنان بیشتر است. با این حال، مکانیسم‌های مسئول کوتاه‌تر شدن امید به زندگی در مردان قبلاً به عنوان محرک‌های اصلی مرگ‌ومیر بیش از حد در مردان مبتلا به کووید رد شده‌اند.8

cistanche tubulosa redditبرایهمه گیر

بیماران مبتلا به بیماری های همراه ماننددیابت، فشار خون بالا، وسرطاندر خطر بالاتری از یک دوره شدید هستندSARS-CoV-2حتی قبل از شروع علائم بالینی یا تشخیص دیابت و بیماری متابولیک، تمایزات ذاتی وابسته به هورمون جنسی در تنظیم متابولیک، از جمله حساسیت به انسولین، قابل توجه است. تفاوت های ژنتیکی با تنظیم ناهمگون کنترل قند خون، حساسیت به انسولین، متابولیسم لیپیدها و هموستاز بافت چربی مرتبط است. این فرآیندهای متابولیک در درجه اول، اما نه به طور انحصاری، توسط هورمون‌های جنسی کنترل می‌شوند. 10،11 در یک مطالعه مشاهده‌ای روی افراد مبتلا به دیابت که به دلیل کووید{4} در بیمارستان بستری شدند، جنسیت زن با بروز کمتر پیامدهای شدید اما مشابه همراه بود. مرگ و میر در مقایسه با مردان (NCT04324736). نویسندگان این مطالعه به این نتیجه رسیدند که دیابت ممکن است محافظتی را که زنان نسبت به مردان از نظر استعداد ابتلا به کووید شدید دارند کاهش دهد-19.12 در یک مطالعه همگروهی دیگر روی افراد مبتلا به دیابت، جنسیت مرد و سایر عوامل مانند زندگی در مراقبت‌های مسکونی، به‌عنوان یک عامل خطر برای ابتلا به کووید در واحد مراقبت‌های ویژه یا کشنده شناسایی شد-19.13 بیماری قلبی عروقی علت اصلی مرگ و میر در بین مردان و زنان است، اگرچه مشاهدات اپیدمیولوژیک نشان می‌دهد که زنان در معرض خطر کمتری از ابتلا به این بیماری هستند. عوارض جانبی عمده قلبی عروقی نسبت به مردان هم سن و سال و اینکه تظاهرات بیماری قلبی عروقی در زنان به تأخیر می افتد، زیرا خطر قلبی عروقی در زنان عمدتاً پس از یائسگی افزایش می یابد. بنابراین، به طور کلی فرض می شود که استروژن ها اثرات محافظتی بر سیستم قلبی عروقی دارند.

تفاوت‌های جنسی خاص در تنظیم پاسخ استرس هورمونی و فرآیندهای التهابی نیز ممکن است به دوشکلی جنسی در کووید-19 کمک کند. لوپوس اریتماتوز سیستمیک و آرتریت روماتوئید غالبیت واضحی را در زنان نشان می‌دهند. اگرچه مبنای سلولی و مولکولی افزایش بروز برخی از بیماری‌ها بر اساس جنسیت تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است، مکانیسم‌های ژنتیکی در مقالات مورد بحث قرار گرفته‌اند. برای مثال، بیان ژن‌های مرتبط با ایمنی ذاتی خاص (مانند TLR4، TLR7، TLR8) به کروموزوم X مرتبط است و الگوی بیان سیتوکین بین جنس‌ها متفاوت است. همچنین، ژن کدکننده آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2)، گیرنده میزبانی که به کروناویروس‌هایی مانند SARS-CoV{17} متصل می‌شود، در مکان‌های خاصی از کروموزوم X قرار دارد که معمولاً از غیرفعال شدن یک کروموزوم X در سلول‌های XX پستانداران فرار می‌کنند. این مکانیسم خاموش کننده از بیان ژن اضافی در سلول های ماده تا 90 درصد جلوگیری می کند. در نتیجه، سلول‌های XX ژن‌هایی مانند ACE2.22 را بیش از حد بیان می‌کنند. مردان معمولاً بیشتر تحت تأثیر انواع بیماری‌زای مرتبط با X قرار می‌گیرند، که ممکن است در افزایش شدت COVID{22}} در مردان نیز نقش داشته باشد.

علاوه بر این، حساسیت به عفونت های ویروسی در مردان و زنان متفاوت است. بنابراین، حتی در عفونت‌های بومی قبلی، از جمله SARS-CoV (2002) و MERS-CoV، مردان شدیدتر از زنان تحت تأثیر قرار گرفتند. ارتباط نزدیک بین مکانیسم پاتوفیزیولوژیک کووید-19 و تنظیم غدد درون ریز، متابولیک و ایمنی، 25-27، ما استدلال می‌کنیم که جنبه‌های مختلف دوشکلی جنسی باید با دقت بیشتری در مراقبت و درمان بیماران مبتلا به کووید در نظر گرفته شود. 8}}. در این نمای شخصی، دانش کنونی دوشکلی جنسی در COVID-19 را ارائه می‌کنیم و در مورد پیامدهای بالینی و سلامت عمومی آن حدس می‌زنیم.

تفاوت های جنسی در کووید-19

زنان کمتر از مردان تحت تأثیر مقاومت به انسولین قرار می گیرند، عوامل خطر قلبی عروقی کمتری دارند و پروفایل های پروتئین، میکروبیوم، لیپیدوم و میکروRNA مطلوب تری نسبت به مردان دارند. با توجه به اینکه مقاومت به انسولین و متابولیسم گلوکز مختل شده عوامل خطر اصلی برای ابتلا به کووید شدید هستند. -19، زنان ممکن است متابولیسم سودمندتری داشته باشند و در نتیجه از پیشرفت بیماری جلوگیری کنند (شکل 1).

استعداد بیشتر برای التهاب در مردان

عفونت با طیف وسیعی از عوامل بیماری زا با پاسخ های ایمنی و پیامدهای بیماری متفاوت بسته به جنسیت مرتبط است. 33 مردان احتمال بیشتری دارد که پاسخ ایمنی کمتری داشته باشند و بنابراین حساسیت یا آسیب پذیری بالاتری نسبت به عفونت ها دارند. البته، فراتر از BMI، توزیع رسوبات چربی نیز مهم به نظر می رسد. نشان داده شده است که چربی احشایی که در مردان بیشتر از زنان انباشته می شود، با کووید شدیدتر مرتبط است-19.35،36 علاوه بر این، بافت چربی در مردان حاوی ماکروفاژها و سلول های ایمنی بیشتری با سیتوکین بالاتر و بلندتر است. این ممکن است منبع التهاب سیستمیک سریعتر و شدیدتر در مردان باشد که در افزایش مخرب سیتوکین ها (طوفان سیتوکین) مشاهده شده در عفونت های بحرانی SARS-CoV{11} نقش دارد. می توان تصور کرد که این پاسخ سریع سیتوکین، با واسطه بافت چربی در میان عوامل دیگر، حتی می تواند در ابتدا با ارائه یک پاسخ ایمنی فوری مفید باشد. در بیماران مبتلا به کووید متوسط{12}} بدون داروهای تعدیل کننده ایمنی، مردان دارای غلظت بالاتری از سیتوکین های ایمنی ذاتی (مانند IL{13}}، IL-18) همراه با القای قوی تر غیرکلاسیک بودند. مونوسیت‌ها.40 با این حال، زنان در طول عفونت‌های SARS-CoV{18}} فعال‌سازی قوی‌تری از سلول‌های T نسبت به مردان نشان دادند. }.41 جالب توجه است که ایمونوسانس نیز اثرات خاص جنسی را نشان می دهد. نمونه‌های بارز در این زمینه مشاهده این است که تعداد سلول‌های T ساده به طور کلی با افزایش سن در مردان و زنان کاهش می‌یابد و در مردان کاهش شدیدتری دارد، در حالی که کاهش شدید سلول‌های B فقط در مردان مشاهده می‌شود. غلظت بالای استرادیول و پروژسترون تولید سیتوکین های پیش التهابی توسط ماکروفاژها را سرکوب می کند و سیتوکین های ضد التهابی را در سلول های کمکی CD4 به علاوه T تحریک می کند. زنان ممکن است در ابتلا به عفونت‌های کووید{31} کمتر و میزان مرگ و میر کمتر در زنان در مقایسه با مردان نقش داشته باشند (شکل 1).

فعالیت DPP4 وابسته به جنسی و کووید{2}}

علاوه بر ACE2، SARS-CoV-2 از دیپپتیدیل پپتیداز{3}} (DPP4) به عنوان یک گیرنده کمکی هنگام ورود به سلول ها استفاده می کند.46 DPP4 در تنظیم پاسخ ایمنی و فرآیندهای خودایمنی نقش دارد و به عنوان یک هدف قابل دارو شناسایی شد. بنابراین، تداوم تجویز مهارکننده‌های DPP4، که معمولاً در افراد مبتلا به دیابت استفاده می‌شود، در بیماران مبتلا به SARS-CoV مورد بحث قرار گرفته است. بهبود مرگ و میر در بیماران مبتلا به کووید{15}} و دیابت نوع 2، 50 یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده، چند مرکزی و چند مرکزی در سه بیمارستان اسرائیل هیچ تفاوتی را در زمان بهبود بالینی بین بیماران بستری مبتلا به دیابت و کووید مشاهده نکرد. {19}} که لیناگلیپتین دریافت کردند و یک گروه کنترل استاندارد مراقبت دریافت کردند.51

جالب توجه است که در موش‌ها، تغییرات قابل‌توجهی در فعالیت DPP4 در طول چرخه فحلی رخ می‌دهد، با فعالیت کم در فحلی و فعالیت زیاد در دیو فحلی. قرار گرفتن در معرض استروژن، فعالیت DPP4 را در موش‌های تخمدان‌برداری شده کاهش می‌دهد و کاربرد فیتواستروژن‌ها منجر به مهار فعالیت DPP4 می‌شود. مهارکننده‌های DPP4 آندروژن‌های آزاد را در بیماران مبتلا به سندرم تخمدان پلی‌کیستیک کاهش می‌دهند و ممکن است پتانسیل کاهش خطر بیماری و التهاب خود ایمنی را داشته باشند. غلظت‌های بالاتر پلاسمایی سیتوکین‌های ایمنی ذاتی در مردان که در زمینه COVID{12}} نیز توصیف شده‌اند. 57 تنظیم وابسته به هورمون جنسی فعالیت DPP4 می‌تواند عامل مهم دیگری در تعیین پیامدهای مختلف در COVID{16} باشد. } شدت و مرگ و میر بین زن و مرد.

TMPRSS2 میانجی تفاوت‌های جنسیتی در شدت کووید-19 است

هنگامی که SARS-CoV-2 به میزبان ACE2 متصل شد، پروتئاز غشایی زیرگروه سرین 2 (TMPRSS2) واسطه جدا شدن پروتئین‌های SARS-CoV-2 می‌شود و امکان همجوشی با غشای سلولی را فراهم می‌کند. 58،59 وابسته به سن تنظیم TMPRSS2 در اپیتلیوم ریه، که با افزایش بیان با افزایش سن مشخص می شود، ممکن است محافظت نسبی نوزادان و کودکان را در برابر بیماری شدید تنفسی توضیح دهد. تفاوت در بیان ACE2، اما بیان TMPRSS2 به طور قابل توجهی در مردان افزایش یافته بود. زیرا TMPRSS2، مانند ACE2، 62 هدف شناخته شده گیرنده آندروژن است. در راستای این فرضیه، آنتی آندروژن انزالوتامید بیان TMPRSS2 را در سلول های ریه انسان و ریه های موش کاهش می دهد. علاوه بر این، ورود SARS-CoV و عفونت را به طور قابل توجهی در سلول‌های ریه کاهش می‌دهد.64 متأسفانه، درمان با مهارکننده TMPRSS2 camostat mesylate زمان بهبودی بالینی را کوتاه نکرد و در کاهش مرگ و میر در بیماران بستری با COVID{{{ 36}} در یک کارآزمایی چند مرکزی دوسوکور، تصادفی و کنترل‌شده با دارونما (NCT04321096).65 این مطالعه نشان می‌دهد که پرداختن به جذب ویروس به تنهایی ممکن است برای بهبود نتیجه بیماران مبتلا به کووید کافی نباشد. بنابراین، درمان های ترکیبی که به جذب ویروسی و حالت پیش التهابی، به ویژه در مردان، رسیدگی می کنند، باید در نظر گرفته شوند.

دیمورفیسم جنسی در پاسخ استرس آدرنال و کووید-19

محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال (HPA) که مسئول یکپارچه سازی و مدیریت محرک های استرس داخلی و خارجی ارگانیسم است، یک فعالیت جنسی واضح را نشان می دهد، با تفاوت های جنسی قابل توجه در پاسخ عصبی غدد درون ریز، به ویژه در مورد استرس حاد. با افزایش ترشح گلوکوکورتیکوئید در پاسخ به عوامل استرس زای حاد مختلف وجود دارد.67 تفاوت های جنسی بزرگسالان در پاسخ عصبی غدد درون ریز به استرس حاد تا حدی نتیجه تعامل بین محور HPA و سیستم غدد درون ریز است که تولید مثل را کنترل می کند. بنابراین، با افزایش تولید دی هیدروتستوسترون یا استرادیول، محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-گناد عملکرد محور HPA را در بزرگسالان به شیوه ای وابسته به جنسیت تعدیل می کند. درمان با استرادیول فعالیت محور HPA را افزایش می‌دهد، اما استروژن‌های درون‌زا نیز اثرات مهاری دارند. با یافته های اخیر ما نشان می دهد که غدد فوق کلیوی یک هدف بالقوه برای عفونت SARS-CoV-2 هستند. آسیب سلولی حاصل می‌تواند به طور بالقوه بیماران مبتلا به کووید را مستعد اختلال عملکرد آدرنال کند.68

تکامل منجر به تفاوت‌های عمیق بین جنس‌ها شده است که به اندام‌های غیر تولید مثلی گسترش می‌یابد. به عنوان مثال، نوسازی بافت غده آدرنال بسیار فعال و از نظر جنسی دوشکلی است، با موش‌های ماده سه برابر بیشتر از نرها گردش مالی نشان می‌دهند. جالب توجه است که ماده‌ها از یک بخش سلول بنیادی اضافی در طول زندگی خود استفاده می‌کنند که در کپسول آدرنال قرار دارد. در مردان، این سلول های بنیادی در بزرگسالی غیر فعال می شوند. فعالیت سلول های بنیادی خاص جنسی در رشد آدرنال توسط آندروژن هایی هدایت می شود که جذب سلول های بنیادی از کپسول و تکثیر سلولی را سرکوب می کند.

ترشح قوی تر و افزایش یافته هورمون های استرس توسط غدد آدرنال، از جمله گلوکوکورتیکوئیدها، در پاسخ به عوامل استرس زا حاد، ممکن است به محافظت بیشتر در برابر کووید{0}} شدید و مرگ و میر در زنان کمک کند (شکل 1). در این زمینه، جای تعجب نیست که گلوکوکورتیکوئیدهای قوی مانند دگزامتازون موثرترین درمان موجود در حال حاضر برای محدود کردن پیشرفت کووید{2}} و التهاب شدید هستند. کارآزمایی روی 6425 بیمار بستری با کووید-19، درمان با دگزامتازون منجر به مرگ و میر 28-روزانه کمتر در افرادی شد که تهویه مکانیکی تهاجمی یا اکسیژن را فقط به صورت تصادفی دریافت می‌کردند. کارآزمایی (84 بیمار) برتری متیل پردنیزولون را در مقایسه با دگزامتازون از نظر وضعیت بالینی و طول مدت بستری در بیماران مبتلا به کووید نشان داد. 71

علاوه بر غلظت گلوکوکورتیکوئیدها، عملکرد متفاوت کورتیزول بین جنس‌ها ممکن است به پاسخ مطلوب‌تر زنان به کووید شدید کمک کند-19 (شکل 1). اخیراً نشان داده شده است که ترشح سیتوکین و پاسخگویی لنفومونوسیت ها به دنبال مواجهه با کورتیزول به صورت وابسته به جنسیت رخ می دهد. }} در سلول‌های مشتق شده از نر افزایش یافت، در حالی که در سلول‌های ماده، آزادسازی IL{7}} بدون تغییر بود و غلظت IL{8}} کاهش یافت. علاوه بر این، سایتوکاین‌های ضدالتهابی مانند IL{10}} و IL{11}} در سلول‌های مرد تغییر نکردند، اما در سلول‌های ماده افزایش یافتند. بنابراین، این نتایج نشان می‌دهد که کورتیزول می‌تواند به‌طور متفاوتی بر لنفومونوسیت‌ها در مردان و زنان تأثیر بگذارد و آزادسازی سیتوکین را از الگوی پیش‌التهابی در سلول‌های مردانه به پروفایل ترشح ضدالتهابی‌تر در زنان تغییر دهد. مانند غلظت ها و اثرات گلوکوکورتیکوئیدهای درون زا، ممکن است یک مبنای پاتوفیزیولوژیکی منطقی برای توضیح مزیت بالقوه زنان در مدیریت کووید شدید فراهم کند.

پیامدهای بالینی و سلامت عمومی تفاوت‌های جنسی در COVID{1}}

از آنجایی که مردان در معرض خطر بیشتری برای ابتلا به کووید-19 شدید هستند، این سؤال مطرح می‌شود که آیا مردان مسن (بیش از یا مساوی 50 سال) با بیماری‌های همراه شدید ممکن است به توجه ویژه در مورد پیشگیری، غربالگری، نظارت و استراتژی‌های واکسیناسیون نیاز داشته باشند. برعکس، به نظر می‌رسد زنان در معرض افزایش خطر برخی از عوارض جانبی مرتبط با واکسن، پیشرفت‌های واکسن و کووید طولانی هستند (که بعداً به تفصیل مورد بحث قرار خواهد گرفت). بنابراین، یک رویکرد جنسی خاص می‌تواند در ارائه توصیه‌های بهینه استراتژی‌های پیشگیری و درمان در زمینه همه‌گیری کووید-19 مطلوب باشد. با این حال، ما تازه شروع به تعریف رویکردهای پیشگیرانه و درمانی خاص جنسی برای COVID{6}} کرده ایم. با توجه به اینکه ما هنوز با درمان جنسی در سایر زمینه های بالینی فاصله داریم، بدیهی است که هنوز راه زیادی تا رسیدن به هدف درمان جنسی خاص یا حتی فردی بیمارانمان باقی مانده است.

استروژن در مقابل آندروژن: رویکردهای درمانی جدید در کووید-19

با توجه به توسعه رویکردهای درمانی جدید در COVID-19، این فرضیه مطرح شده است که افزایش سیگنال دهی استروژن یا پروژسترون یا کاهش سیگنالینگ آندروژن می تواند برای بهبود پیامدهای COVID{1} در مردان مفید باشد. بنابراین، مداخله دارویی تعدیل کننده اثرات بیولوژیکی استروژن ها و آندروژن ها به نظر می رسد یک رویکرد قابل قبول باشد. از آنجایی که بسیاری از داروهایی که این مسیرهای هورمونی را هدف قرار می دهند تایید شده اند و برای سال ها و حتی دهه ها مورد استفاده بالینی قرار گرفته اند، تعدادی کارآزمایی بالینی ثبت شده (مانند NCT04728802، NCT04865029، NCT05172050) برای پاسخ به این سوال وجود دارد که برخی از آنها تکمیل شده و هستند. در انتظار انتشار در یک مطالعه آزمایشی تصادفی کنترل‌شده کوچک روی 42 مرد بستری با کووید متوسط ​​تا شدید، تجویز زیر جلدی پروژسترون علاوه بر درمان استاندارد با بستری کوتاه‌تر و کاهش نیاز به مکمل اکسیژن در مقایسه با درمان استاندارد به تنهایی همراه بود. 73 نویسندگان یک مطالعه مبتنی بر جامعه از منطقه ونتو در شمال ایتالیا با 4532 بیمار به این نتیجه رسیدند که درمان محرومیت از آندروژن - که برای درمان سرطان پروستات استفاده می شود - ممکن است خطر ابتلا به SARS-CoV را کاهش دهد.74 داده‌های یک گروه کوچک آینده‌نگر از 77 مرد بستری در بیمارستان نشان داد که درمان ضد آندروژنی ممکن است اثرات مفیدی برای پیامد بالینی در بیماران مبتلا به کووید شدید داشته باشد.75

یک مطالعه همگروهی گذشته نگر روی 5451 زن مبتلا به کووید{1}} نشان داد که زنانی که درمان جایگزینی هورمون (HRT) دریافت کرده‌اند نسبت به کسانی که HRT دریافت نکرده‌اند، میزان مرگ و میر کمتری دارند. مزایا، از جمله کاهش بروز بیماری های قلبی عروقی.77 علاوه بر این، زنان یائسه با افزایش غلظت سیتوکین های پیش التهابی (IL-6، IL-1)، و استفاده از HRT مرتبط با استروژن نشان داده است. پتانسیل کاهش غلظت سیتوکین به سطوح قبل از یائسگی.78 در مردان مبتلا به کووید{9}}، غلظت پایین تستوسترون در گردش خون در طول بستری در بیمارستان با افزایش شدت بیماری، التهاب و مرگ و میر در دو مطالعه مشاهده‌ای همراه بود. تجویز تستوسترون 79،80 همچنین ممکن است در مردان بستری شده با COVID{12}} مفید باشد زیرا گزارش شده است که تستوسترون به طور موثر التهاب را با افزایش سایتوکین های ضد التهابی (IL{14}}) و کاهش می دهد. کاهش سیتوکین های پیش التهابی (IL{16}}، IL{17}} و TNF).81

دهیدرواپی آندروسترون (DHEA) و سولفات آن (DHEAS) پیش ساز هورمون های جنسی هستند که با افزایش سن کاهش می یابند و در مردان بیشتر است. DHEA یک مهارکننده قوی گلوکز-6-فسفات دهیدروژناز (G6PD) است که در زمینه همه‌گیری کووید-19 ارتباط دارد زیرا نشان داده شده است که کاهش فعالیت طبیعی G6PD سلول‌های انسانی را نسبت به کروناویروس 229E حساس می‌کند. عفونت‌ها. 82 افزایش غلظت DHEA اثرات سمی روی سلول‌های اندوتلیال نشان می‌دهد، که ممکن است اندوتلیالیت عروقی ناشی از SARS-CoV{7}} را افزایش دهد. 84 DHEA یک داروی بدون نسخه در ایالات متحده است و معمولاً توسط مردان برای جبران کاهش آندروژن های در گردش ناشی از افزایش سن استفاده می شود. با توجه به همه‌گیری مداوم کووید{14}}، چنین توزیع نامحدود DHEA ممکن است به سیر شدیدتر بیماری در مردان کمک کند، اگرچه در حال حاضر هیچ داده‌ای برای حمایت از این نظریه وجود ندارد. مطالعات کنترل شده با دارونما برای بررسی استفاده از DHEA در مردان مسن در زمینه COVID{16}} مورد نیاز است.85

به دلیل غلظت بالای استروژن در دوران بارداری، پیامدهای مادری در زنان باردار مبتلا به کووید{0}} در یک مرور سیستماتیک و متاآنالیز بر اساس داده‌های 24 مقاله از جمله 1100 بارداری مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت.{4}} نویسندگان نتیجه گرفتند. بارداری به خودی خود تأثیری اساسی بر پیامدهای مادری و نوزادی ندارد. با این حال، تعداد بیماران کم بود، به ویژه با توجه به اینکه زنان باردار معمولاً در سنین پایین‌تر و بدون عوارض خاص هستند. برعکس، یک مطالعه کوهورت بزرگ در ایالات متحده بر روی زنان در سنین باروری (15 تا 44 سال؛ 91412 زن) نشان داد که حاملگی (8207 زن) با افزایش خطر بستری شدن در بیمارستان، بستری شدن در بخش مراقبت‌های ویژه و نیاز به تهویه مکانیکی همراه است، اما تفاوتی نداشت. در یک مطالعه کوهورت دیگر از انگلستان (427 زن باردار)، بیماری های همراه مانند فشار خون بالا، آسم و دیابت به عنوان عوامل خطر اصلی برای بستری شدن زنان باردار در بیمارستان شناسایی شدند. ، پیامدهایی برای پاسخ ایمنی، عملکرد قلبی عروقی و سیستم تنفسی دارد، دانش فعلی در مورد سیر و خطرات COVID{12}} در بارداری هنوز محدود است.89

به طور کلی، این داده‌ها نشان می‌دهند که وضعیت هورمونی باید در طبقه‌بندی بیماری COVID{0}} بیشتر مورد توجه قرار گیرد و ممکن است رویکردهای درمانی بالقوه‌ای را برای بیماران منتخب مبتلا به کووید-19 ارائه دهد، اما در این مرحله نمی‌توان توصیه‌های تعریف‌شده‌ای ارائه کرد. برای این منظور، ابتدا باید مشخص شود که آیا درمان با هورمون‌های جنسی در طول عفونت حاد COVID{2} مفید است یا اینکه استفاده پیشگیرانه فقط برای جمعیت‌های خاصی با خطر افزایش یافته مفید است. عوارض جانبی بالقوه هورمون های جنسی، مانند بروز ترومبوز نیز باید در نظر گرفته شود.

اثرات وابسته به جنسی واکسن‌ها و عفونت‌های مجدد کووید-19

داده‌های 2 سال گذشته نشان می‌دهد که تفاوت‌های جنسی ممکن است پیامدهایی برای پاسخ به واکسیناسیون SARS-CoV-2 و عفونت مجدد داشته باشد. مطالعات کوچکتر نشان می دهد که عفونت مجدد کووید{4}} ممکن است با افزایش شدت در مقایسه با عفونت اولیه در هر دو جنس همراه باشد. علاوه بر این، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد زنان بیشتر از مردان تحت تأثیر عفونت‌های مجدد کووید{5}} قرار می‌گیرند. 90،91 نرخ بالاتر عفونت مجدد در زنان غیرمنتظره است زیرا زنان پاسخ ایمنی قوی‌تری نشان می‌دهند. دلایل این پارادوکس ظاهری نامشخص است، اما ممکن است به افزایش پاسخ‌های آنتی‌بادی یافت شده در اهداکنندگان پلاسما در دوران نقاهت مربوط باشد. تفاوت‌های توصیف شده در رفتار اجتماعی در طول همه‌گیری کووید{10}} همچنین نشان‌دهنده افزایش حساسیت به عفونت مجدد در مردان در مقایسه با مردان است. با زنان شواهد گروهی نشان می‌دهد که زنان بیشتر احتمال دارد کووید{11}} را به‌عنوان یک مسئله بهداشتی بسیار جدی درک کنند و بنابراین بیشتر با سیاست‌های محدودکننده موافقت کرده و از آن پیروی می‌کنند.۹۳ مطالعه‌ای با استفاده از داده‌های تلفن همراه از ۱٫۲ میلیون دستگاه در اتریش تفاوت‌های جنسیتی در رفتار اجتماعی در مراحل مختلف همه‌گیری کووید{15}} یافت. به عنوان مثال، زنان در طول قرنطینه از مراکز خرید بزرگتر اجتناب کردند و پس از قرنطینه، مردان سریعتر از زنان به رفتار اجتماعی عادی خود بازگشتند.

به نظر می رسد یک دوره بدون علامت یا خفیف اولین عفونت کووید-19 احتمال عفونت مجدد را در مقایسه با بیماران مبتلا به بیماری علامت دار افزایش می دهد، که می تواند با پاسخ ایمنی ضعیف تر پس از اولین عفونت با دوره خفیف توضیح داده شود.95،96 با این حال، نرخ عفونت مجدد COVID{3}} مرتبط با انواع بتا و دلتا SARS-CoV-2 پایین است. داده‌های مبتنی بر جمعیت اکنون نشان می‌دهند که نوع جدید omicron، که برای اولین بار در آفریقای جنوبی در نوامبر 2021 توصیف شد، با توانایی قابل توجهی برای دور زدن ایمنی نسبت به عفونت قبلی مرتبط است، و به طور بالقوه منجر به افزایش تعداد عفونت‌های مجدد می‌شود.

واکسن‌های کووید-19 ابزار مؤثری برای کاهش خطر عفونت مجدد هستند.99 زنان پاسخ ایمنی قوی‌تری به واکسن‌ها نشان می‌دهند که با پاسخ‌های آنتی‌بادی محافظتی بالاتر و طولانی‌تر همراه است، اما عوارض جانبی مکرر را گزارش می‌کنند، از جمله تب، درد و التهاب، در مقایسه با مردان واکسینه شده.100 این می تواند به این دلیل باشد که زنان بیشتر از مردان عوارض جانبی نامطلوب را گزارش می کنند. ; با این حال، عوامل دیگر، مانند تفاوت های اپی ژنتیکی و ژنتیکی و یک کروموزوم X اضافی، احتمالاً نقش دارند. نکته دیگر بحث ایمنی عمومی واکسن‌های کووید-19 موجود در حال حاضر و به‌ویژه نحوه رسیدگی به موارد بسیار نادر ترومبوسیتوپنی غیرعادی است. این رویدادها برای اولین بار پس از ایمن سازی با ChAdOx1 nCoV-19 (AstraZeneca) گزارش شده است، پس از تجویز Ad26 نیز مشاهده شده است. COV2.S (Johnson & Johnson/Janssen)101 و به نظر می رسد ترجیحاً در زنان زیر 50 سال رخ دهد.102

پاتوفیزیولوژی این رویدادهای ترومبوآمبولیک وریدی که بر سینوس مغزی و وریدهای اسپلانکنیک و ریوی تأثیر می‌گذارند، و دلیل اینکه چرا عمدتاً زنان تحت تأثیر قرار می‌گیرند، تا حد زیادی نامشخص است. این شکل از ترومبوسیتوپنی توسط اتوآنتی بادی های فعال کننده پلاکتی علیه فاکتور پلاکت 4 (PF4) ایجاد می شود و شباهت هایی به ترومبوسیتوپنی ناشی از هپارین خود ایمنی دارد. و موثر است و استفاده از آن را بدون محدودیت توصیه می کند، چندین مقام ملی و منطقه ای در اروپا و همچنین استرالیا و بریتانیا استفاده از این واکسن را محدود کرده اند. در اکثر کشورها استفاده از آن برای افراد بالای 60 سال توصیه می شود. گزارش‌های مورد اخیر، موارد نادری از میوکاردیت (24 مورد در میلیون) را پس از دومین دوز واکسن مبتنی بر mRNA برای کووید{11}} توصیف می‌کند که عمدتاً در مردان جوان (29-18 سال) رخ می‌دهد.104105

علاوه بر این، موارد نادری از سندرم گیلن باره پس از واکسیناسیون با Ad26.COV2.S (جانسون و جانسون/جانسن)، به ویژه در مردان 50 تا 64 ساله توصیف شده است.105 علیرغم این عوارض جانبی بالقوه بسیار نادر، مزایای این واکسن ها به وضوح بر خطرات آنها برتری دارند. اگرچه همه واکسن‌های تایید شده بسیار موثر هستند، حتی افراد کاملاً واکسینه شده نیز می‌توانند به عفونت علامت دار یا بدون علامت SARS-CoV مبتلا شوند.

عفونت‌های اولیه در دو زن در یک گروه کاملاً واکسینه شده (417 نفر) گزارش شد که دوز دوم واکسن BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) یا mRNA{3}} (Moderna) را حداقل 2 هفته زودتر دریافت کردند.106 در ایالات متحده آمریکا تا 13 آوریل 2021، 10262 مورد ابتلا به واکسن SARS-CoV{8}} گزارش شده است که از این تعداد، 6446 مورد (63 درصد) در زنان رخ داده است. عفونت نسبت به مردان با ظهور نوع جدید omicron، که ممکن است ایمنی را دور بزند، ممکن است تنظیم واکسن‌های موجود برای جلوگیری از افزایش تعداد عفونت‌های جدید ضروری باشد. 16}} واکسن ها به احتمال زیاد ریشه در پاسخ های ایمنی خاص خود دارند. از این رو، ما پیشنهاد می کنیم که توصیه های آینده برای تخصیص و اولویت بندی واکسن های خاص باید جنسیت بیولوژیکی را در نظر بگیرد.

مستعد ابتلا به کووید طولانی مدت مرتبط با رابطه جنسی

پدیده دیگری که دارای استعداد بالقوه مرتبط با جنسیت است، کووید طولانی است (که به آن سندرم پس از کووید نیز می‌گویند)، که به عنوان مجموعه‌ای از علائم پایدار غیراختصاصی، مانند خستگی مزمن، ضعف عضلانی، مشکلات خواب، اضطراب و افسردگی تعریف می‌شود. در افراد پس از کووید حاد-19 مشاهده می‌شود و با تشخیص‌های دیگر توضیح داده نمی‌شود.108 سندرم‌های پس از ویروس، از جمله سندرم خستگی مزمن، پس از انواع عفونت‌های ویروسی با دوره طولانی مدت غیرمعمول نیستند - به عنوان مثال، ناشی از سیتومگالوویروس یا ویروس اپشتین بار. 109110 تعداد فزاینده ای از موارد طولانی مدت کووید در ماه های گذشته گزارش شده است، و غلبه زنان در حال ظهور است، شبیه به سندرم خستگی مزمن. حداقل یک علامت پایدار، با کاهش انعطاف پذیری شایع ترین علامت در مردان و زنان است. استرس خانگی که f-گزارش شده خطر ابتلا به کووید طولانی مدت را افزایش می دهد. 113 علاوه بر جنسیت زن، تعداد علائم در هفته اول، BMI و افزایش سن، پیش بینی کننده های طولانی مدت COVID.114 به ویژه برای COVID طولانی مدت و همچنین مشخص شد برای سایر علائم گزارش شده به پزشک، مهم است که در نظر بگیرید که ممکن است در نحوه درک و گزارش علائم نیز تفاوت‌های مرتبط با جنسیت وجود داشته باشد که ممکن است بر نتایج مطالعات تأثیر بگذارد. به عنوان مثال، زنان مبتلا به عفونت ویروس نیل غربی، علیرغم بار ویروسی مشابه در مردان و زنان، به طور قابل توجهی علائم بیشتری را در مقایسه با مردان گزارش کردند.

شواهد فزاینده نشان می‌دهد که اتوآنتی‌بادی‌ها، که غلظت‌های آن‌ها نیز تفاوت‌های جنسی خاص را نشان می‌دهند، ۱۱۶۱۱۷ نقش مهمی در بیماری طولانی چند عضوی در بیماران مبتلا به کووید طولانی دارند. گزارش شده است که خطر ابتلا به کووید طولانی مدت را افزایش می دهد. 114120 شناسایی بیشتر عوامل پیش بینی کننده کووید طولانی، مانند جنسیت و بیماری های همراه، ممکن است به شناسایی بیماران در معرض خطر بالای ابتلا به کووید طولانی کمک کند و اجازه مداخله زودهنگام برای رفع نیازهای فردی آنها و بهبود آنها را بدهد. نتایج.

نتیجه

در مجموع، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد دوشکلی جنسی در COVID-19 پیامدهای بالقوه‌ای دارد که باید در درمان کووید-19 و پیگیری بیماران مستعد ابتلا به کووید طولانی مدت و همچنین در نظر گرفته شود. برای اولویت بندی واکسن در حالی که عفونت‌های COVID{3}} بیشتر با دوره شدید و مرگ و میر بیشتر در مردان همراه است، به نظر می‌رسد زنان مستعد ابتلا به کووید طولانی مدت هستند (شکل 2). اگرچه مکانیسم‌های کلی مولکولی بین نرها و ماده‌ها تفاوتی ندارند، تفاوت در الگوهای بیان چندین پروتئین سطح سلولی که مسئول اتصال و ورود ویروس هستند، و همچنین تفاوت‌های جنسی خاص در استرس و پاسخ ایمنی، احتمالاً به دوشکلی جنسی مشاهده‌شده کمک می‌کند. در COVID-19. تجزیه و تحلیل مجدد داده‌های ما 121 در مورد دوشکلی جنسی نشان می‌دهد که بیماران مرد بیانگر ACE2 و نشانگرهای التهابی بیشتری در درخت کرونری نسبت به زنان مبتلا به بیماری‌های قلبی عروقی مشابه دارند. این ممکن است بیشتر بر یک استعداد خاص مردان برای داشتن حساسیت بالاتر به کووید شدید و کشنده تأکید کند-19. عوامل سبک زندگی و رفتاری، تفاوت‌ها در وجود بیماری‌های همراه، و عوامل خطر خاص جنسی نیز در ایجاد دوشکلی جنسی در کووید نقش دارند و همیشه باید در نظر گرفته شوند. اگرچه هنوز مکانیسم‌های مشخصی برای توضیح دوشکلی جنسی در COVID{12}} وجود ندارد، همانطور که در اینجا مرور می‌شود، سرنخ‌های احتمالی زیادی وجود دارد که برخی از آنها ارزش کاوش بیشتر را دارند. بنابراین، مطالعات آینده‌نگر و مکانیکی بزرگ‌تری مورد نیاز است تا شواهد علمی قوی‌تری برای نتیجه‌گیری بهتری ارائه شود که به توصیه‌های واضح برای پیشگیری و مدیریت بیماران مبتلا به کووید{13} بر اساس تفاوت‌های جنسیتی اجازه دهد.

منابع

1 Grabek A, Dolfi B, Klein B, Jian-Motamedi F, Chaboissier MC, Schedl A. قشر آدرنال بزرگسالان به روشی خاص جنس دچار نوسازی سریع بافت می شود. سلول های بنیادی سلولی 2019; 25: 290-296.e2.

2 Manuel RSJ، Liang Y. دوشکلی جنسی در متابولیسم ایمنی و خودایمنی: تأثیر بر پزشکی شخصی. Autoimmun Rev 2021; 20: 102775.

3 Colafella KMM، Denton KM. تفاوت های جنسی در فشار خون بالا و بیماری های قلبی عروقی مرتبط Nat Rev Nephrol 2018; 14: 185-201.

4 شدت و مرگ و میر در COVID-19. الوانی م، یاسین ع، الذوبی ر.م، و همکاران. تفاوت های مبتنی بر جنسیت در Rev Med Virol 2021؛ 31: e2223.

5 چن ان، ژو ام، دونگ ایکس، و همکاران. مشخصات اپیدمیولوژیک و بالینی 99 مورد پنومونی کروناویروس جدید 2019 در ووهان، چین: یک مطالعه توصیفی. Lancet 2020; 395: 507-13.

6 Zhao S، Cao P، Chong MKC، و همکاران. کووید-19 و تفاوت جنسیتی خاص: تجزیه و تحلیل داده های نظارت عمومی در هنگ کنگ و شنژن، چین، از 10 ژانویه تا 15 فوریه 2020. Infect Control Hosp Epidemiol 2020. 41: 750-51.

7 Global Health 5050. پروژه جنس، جنسیت و کووید-19. https://globalhealth5050.org/the-sex-gender-and-covid-19-project/ database/ (دسترسی در 29 ژوئن 2021).

8 Geldsetzer P، Mukama T، Jawad N، Riffe T، Rogers A، Sudharsanan N. تفاوت های جنسی در میزان مرگ و میر برای بیماری کروناویروس 2019 در مقایسه با سایر علل مرگ و میر. medRxiv 2021; منتشر شده آنلاین 26 فوریه. https://doi.org/10.1101/2021.02.23.21252314 (پیش چاپ).

9 Chakravarty D، Nair SS، Hammouda N، و همکاران. تفاوت های جنسی در میزان عفونت SARS-CoV-2 و ارتباط بالقوه با سرطان پروستات. Commun Biol 2020; 3: 374.

10 موریس A. تفاوت های جنسی برای سطوح ناشتا از گلوکز و انسولین: گسترش درک ما. Nat Rev Endocrinol 2021; 17: 131.

11 Lagou V، Mägi R، Hottenga JJ، و همکاران. اثرات ژنتیکی دوشکل جنسی و جایگاه های جدید برای تغییرپذیری گلوکز ناشتا و انسولین. Nat Commun 2021; 12: 1-18.

12 Tramunt B، Smati S، Coudol S، و همکاران. نابرابری های جنسی در پیامدهای COVID{1} در بیماران بستری مبتلا به دیابت: بینش های حاصل از مطالعه CORONADO. Eur J Endocrinol 2021; 185: 299-311.

13 McGurnaghan SJ, Weir A, Bishop J, et al. خطرات و عوامل خطر بیماری کووید{1}} در افراد مبتلا به دیابت: یک مطالعه کوهورت از کل جمعیت اسکاتلند. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 82-93.

14 Iorga A, Cunningham CM, Moazeni S, Ruffenach G, Umar S, Eghbali M. نقش حفاظتی گیرنده های استروژن و استروژن در بیماری های قلبی عروقی و استفاده بحث برانگیز از استروژن درمانی. Biol Sex Differ 2017; 8: 33.

15 Veldhuis JD، Sharma A، Roelfsema F. تنظیم وابسته به سن و جنسیت محور هیپوتالاموس-آدرنوکورتیکوتروپیک-آدرنال. Endocrinol Metab Clin North Am 2013; 42: 201-25.

16 Amur S, Parekh A, Mummaneni P. تفاوت های جنسی و ژنومیک در بیماری های خودایمنی. J Autoimmun 2012; 38: ج254–65.

17 Umiker BR، Andersson S، Fernandez L، و همکاران. دوز گیرنده 8 شبه Toll مرتبط با X، تفاوت های جنسیتی در ایجاد لوپوس اریتماتوز سیستمیک را تعیین می کند. Eur J Immunol 2014; 44: 1503-16.

18 O'Driscoll DN، De Santi C، McKiernan PJ، McEneaney V، Molloy EJ، Greene CM. بیان ژن‌های سیگنال‌دهنده گیرنده 4 Toll مانند مرتبط با X در نوزادان دختر در مقابل نوزادان پسر. Pediatr Res 2017; 81: 831-37.

19 Schurz H، Salie M، Tromp G، Hoal EG، Kinnear CJ، Möller M. کروموزوم X و اثرات جنسی خاص در حساسیت به بیماری های عفونی. Hum Genomics 2019; 13: 2.

20 لیگاندهای Berghöfer B، Frommer T، Haley G، Fink L، Bein G، Hackstein H. TLR7 تولید IFN-alpha بالاتری را در زنان القا می کنند. جی ایمونول 2006; 177: 2088-96.

21 Lan J, Ge J, Yu J, et al. ساختار دامنه متصل شونده به گیرنده سنبله SARS-CoV{2}} متصل به گیرنده ACE2. Nature 2020. 581: 215-20.

22 Gagliardi MC، Tieri P، Ortona E، Ruggieri A. بیان ACE2 و نابرابری جنسی در COVID-19. Cell Death Discov 2020; 6: 37.

23 Migeon BR. بیماری های مرتبط با X: زنان مستعد. Genet Med 2020; 22: 1156-74.

24 Karlberg J، Chong DS، Lai WY. آیا میزان مرگ و میر ناشی از سندرم حاد تنفسی در مردان بیشتر از زنان است؟ Am J Epidemiol 2004; 159: 229-31.

25 Barthel A, Mohanraj K, Biener AM, Bornstein SR. سندرم متابولیک و کووید{1}}: تعاملات عروقی غدد درون ریز-ایمنی سیر بالینی را شکل می دهد. غدد درون ریز 2020; 161: بقاع131.

26 Dotan A, Muller S, Kanduc D, David P, Halpert G, Shoenfeld Y. SARS-CoV{2}} محرک ابزاری خودایمنی است. Autoimmun Rev 2021; 20: 102792.

27 Steenblock C، Schwarz PEH، Ludwig B، و همکاران. کووید-19 و بیماری متابولیک: مکانیسم‌ها و مدیریت بالینی. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 786-98.

28 Elzinga SE، Savelieff MG، O'Brien PD، Mendelson FE، Hayes JM، Feldman EL. تفاوت های جنسی در مقاومت به انسولین، اما نه نوروپاتی محیطی، در یک مدل موش پیش دیابتی ناشی از رژیم غذایی. Dis Model Mech 2021; 14: dmm048909.

29 Broussard JL، Perreault L، Macias E، و همکاران. تفاوت های جنسی در حساسیت به انسولین مربوط به بافت عضلانی آسیل کارنیتین است اما نه توزیع چربی درون سلولی. چاقی (بهار نقره ای) 2021; 29: 550-61.

30 Sheng L، Jena PK، Hu Y، Wan YY. میکروبیوتای خاص سن در تغییر سیگنال‌های التهابی و متابولیک میزبان و همچنین متابولوم بر اساس جنسیت. Hepatobiliary Surg Nutr 2021; 10: 31-48.

31 Goossens GH، Jocken JWE، Blaak EE. دیمورفیسم جنسی در سلامت قلبی متابولیک: نقش بافت چربی، ماهیچه و کبد Nat Rev Endocrinol 2021; 17: 47-66.

32 Karere GM، Cox LA، Bishop AC، و همکاران. تفاوت های جنسی در بیان microRNA و عوامل خطر متابولیک قلبی در نوجوانان اسپانیایی تبار مبتلا به چاقی J Pediatr 2021; 235: 138-143.e5.

33 Klein SL، Flanagan KL. تفاوت های جنسی در پاسخ های ایمنی Nat Rev Immunol 2016; 16: 626-38.

34 Tamara A, Tahapary DL. چاقی به‌عنوان پیش‌بینی‌کننده پیش‌آگهی ضعیف کووید-19: یک بررسی سیستماتیک. سندرم متاب دیابت 2020; 14: 655-59.

35 Petersen A, Bressem K, Albrecht J, et al. نقش چاقی احشایی در شدت کووید{1}}: نکات برجسته از یک مطالعه آزمایشی مقطعی Unicenter در آلمان. متابولیسم 2020; 110: 154317.

36 Földi M, Farkas N, Kiss S, et al. چاقی احشایی خطر ابتلا به شرایط بحرانی را در COVID{1}} افزایش می‌دهد: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. چاقی (بهار نقره ای) 2021; 29: 521-28.

37 ایشیکاوا، وادا تی، نیشیمورا اس، و همکاران. استروژن محل یابی سلول های T تنظیمی بر اساس جنسیت را در بافت چربی موش های ماده چاق تنظیم می کند. PLoS One 2020؛ 15: e0230885.

38 Camporez JP، Lyu K، Goldberg EL، و همکاران. اثرات ضد التهابی استروژن میانجی پاسخ دوشکلی جنسی به مقاومت به انسولین ناشی از چربی است. J Physiol 2019; 597: 3885-903.

39 Varghese M, Griffin C, McKernan K, et al. تفاوت های جنسی در پاسخ های التهابی به لیپولیز بافت چربی در چاقی ناشی از رژیم غذایی غدد درون ریز 2019; 160: 293-312.

40 Takahashi T، Ellingson MK، Wong P، و همکاران. تفاوت های جنسی در پاسخ های ایمنی که زمینه ساز پیامدهای بیماری کووید{1}} است. طبیعت 2020; 588: 315-20.

41 Chen Y، Klein SL، Garibaldi BT، و همکاران. پیری در COVID-19: آسیب پذیری، مصونیت، و مداخله. Aging Res Rev 2021; 65: 101205.

42 Márquez EJ، Chung CH، Marches R، و همکاران. دوشکلی جنسی در پیری سیستم ایمنی انسان Nat Commun 2020; 11: 751.

43 Wray S، Arrowsmith S. مکانیسم‌های فیزیولوژیکی تفاوت مبتنی بر جنسیت در پیامدهای عفونت COVID19. Front Physiol 2021; 12: 627260.

44 Mauvais-Jarvis F, Klein SL, Levin ER. پیامدهای استرادیول، پروژسترون، تعدیل ایمنی و COVID{2}}. غدد درون ریز 2020; 161: بقاع127.

45 مایرز ام جی، پیترسن بی اچ. تغییرات سیستم ایمنی ناشی از استرادیول--I. افزایش تولید IgM Int J Immunopharmacol 1985; 7: 207-13.

46 Qi F، Qian S، Zhang S، Zhang Z. توالی یابی RNA تک سلولی 13 بافت انسانی، انواع سلول ها و گیرنده های کروناویروس های انسانی را شناسایی می کند. Biochem Biophys Res Commun 2020; 526: 135-40.

47 Subbarayan K، Ulagappan K، Wickenhauser C، Bachmann M، Seliger B. نقشه تعامل ایمنی ژن‌های هدف SARS-CoV-2 انسانی: پیامدها برای راه‌های درمانی. Front Immunol 2021; 12: 597399.

48 Hariyanto TI، Kurniawan A. دیپپتیدیل پپتیداز 4 (DPP4) مهارکننده و پیامد بیماری کروناویروس 2019 (COVID{4}}) در بیماران دیابتی: یک مرور سیستماتیک، متاآنالیز، و متارگرسیون. J Diabetes Metab Disord 2021; 20: 1-8.

49 Khunti K، Knighton P، Zaccardi F، و همکاران. تجویز درمان های کاهش دهنده گلوکز و خطر مرگ و میر ناشی از کووید{2}} در افراد مبتلا به دیابت نوع 2: یک مطالعه مشاهده ای سراسری در انگلستان. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 293-303.

50 مهارکننده Yang Y، Cai Z، Zhang J. DPP-4 ممکن است مرگ و میر ناشی از بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ را بهبود بخشد: یک متاآنالیز. PLoS One 2021؛ 16: e0251916.

51 ابوحاسیرا R، Ayalon-Danger I، Zaslavsky N، و همکاران. یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده لیناگلیپتین در مقابل مراقبت استاندارد در بیماران بستری شده با دیابت و کووید{2}}. Front Endocrinol 2021; 12: 794382.

52 Ohta N، Takahashi T، Mori T، و همکاران. مدولاسیون هورمونی فعالیت های پرولیل اندوپپتیداز و دی پپتیدیل پپتیداز IV در رحم و تخمدان موش. Acta Endocrinol (کپن) 1992; 127: 262-66.

53 Rajput MS، Sarkar PD، Nirmal NP. مهار فعالیت DPP{1}} و آتروفی عصبی با جنیستئین، نقایص عصبی ناشی از ایسکمی کلی مغزی گذرا و خونرسانی مجدد را در موش های دیابتی ناشی از استرپتوزوتوسین کاهش می دهد. التهاب 2017; 40: 623-35.

54 Abdalla MA، Deshmukh H، Atkin S، Sathyapalan T. نقش بالقوه درمان های مبتنی بر اینکرتین برای سندرم تخمدان پلی کیستیک: مروری روایی از شواهد فعلی. Ther Adv Endocrinol Metab 2021; 12: 2042018821989238.

55 Kim SC، Schneeweiss S، Glynn RJ، Doherty M، Goldfine AB، Solomon DH. مهارکننده‌های دی پپتیدیل پپتیداز{1} در دیابت نوع 2 ممکن است خطر ابتلا به بیماری‌های خودایمنی را کاهش دهند: یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت. Ann Rheum Dis 2015; 74: 1968-75.

56 Yazbeck R، Jaenisch SE، Abbott CA. مهارکننده های دی پپتیدیل پپتیداز 4: کاربرد در ایمنی ذاتی؟ Biochem Pharmacol 2021; 188: 114517.

57 Takahashi T، Iwasaki A. تفاوت های جنسی در پاسخ های ایمنی. علم 2021; 371: 347-48.

58 Ou T، Mou H، Zhang L، Ojha A، Choe H، Farzan M. مهار ورود SARS-CoV{3}} با واسطه هیدروکسی کلروکین توسط TMPRSS2 کاهش می یابد. PLoS Pathog 2021; 17: e1009212.

59 Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. ورود سلول SARS-CoV{3}} به ACE2 و TMPRSS2 بستگی دارد و توسط یک مهارکننده پروتئاز اثبات شده بالینی مسدود می شود. سلول 2020; 181: 271-80.

60 Schuler BA، Habermann AC، Plopsa EJ، و همکاران. بیان تعیین سن پروتئاز پرایمینگ TMPRSS2 و محلی سازی SARS-CoV{4}} در اپیتلیوم ریه. J Clin Invest 2021; 131: 140766.

61 Okwan-Duodu D، Lim EC، You S، Engman DM. فعالیت TMPRSS2 ممکن است میانجی تفاوت‌های جنسیتی در شدت کووید-19 باشد. سیگنال Transduct Target Ther 2021; 6: 100.

62 Samuel RM, Majd H, Richter MN, Ghazizadeh Z, Zekavat SM, Navickas A, et al. سیگنال دهی آندروژن سطوح گیرنده SARS-CoV-2 را تنظیم می کند و با علائم شدید COVID-19 در مردان مرتبط است. سلول های بنیادی سلولی 2020; 27: 876-89.

63 Asselta R، Paraboschi EM، Mantovani A، Duga S. ACE2 و TMPRSS2 گونه‌ها و بیان به‌عنوان کاندیدای تفاوت‌های جنسی و کشوری در شدت کووید-19 در ایتالیا. پیری (آلبنی نیویورک) 2020؛ 12: 10087-98.

64 لیچ DA، Mohr A، Giotis ES، و همکاران. آنتی آندروژن انزالوتامید TMPRSS2 را کاهش می دهد و ورود سلولی SARS-CoV{3}} را در سلول های ریه انسان کاهش می دهد. Nat Commun 2021; 12: 4068.

65 Gunst JD، Starke NB، Pahus MH، و همکاران. اثربخشی کاموستات مزیلات بازدارنده TMPRSS2 در بیماران بستری در بیمارستان با کووید{2}} - یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده دوسوکور. EClinicalMedicine 2021; 35: 100849.

66 Heck AL، Handa RJ. تفاوت های جنسی در پاسخ محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال به استرس: نقش مهمی برای هورمون های غدد جنسی نوروسایکوفارماکولوژی 2019; 44: 45-58.

67 Handa RJ، Weiser MJ. هورمون های استروئیدی گناد و محور هیپوتالاموس-هیپوفیز-آدرنال. Neuroendocrinol Front 2014; 35: 197-220.

68 Kanczkowski W, Evert K, Stadtmüller M, et al. کووید-19 غدد فوق کلیوی انسان را هدف قرار می دهد. Lancet Diabetes Endocrinol 2021.

69 Horby P، Lim WS، Emberson JR، و همکاران. دگزامتازون در بیماران بستری با کووید-19. N Engl J Med 2021; 384: 693-704.

70 Águas R, Mahdi A, Shretta R, Horby P, Landray M, White L. اثرات بالقوه سلامتی و اقتصادی درمان با دگزامتازون برای بیماران مبتلا به کووید{1}}. Nat Commun 2021; 12: 1-8.

71 رنجبر ک، مقدمی م، میراحمدی زاده ع، و همکاران. متیل پردنیزولون یا دگزامتازون، یکی از کورتیکواستروئیدهای برتر در درمان بیماران مبتلا به کووید{1}} بستری در بیمارستان: یک کارآزمایی تصادفی کنترل شده سه سوکور. BMC Infect Dis 2021; 21: 1-8.

72 Da Pozzo E، Giacomelli C، Cavallini C، Martini C. پاسخ ترشح سیتوکین لنفومونوسیت ها به دنبال قرار گرفتن در معرض سلول های کورتیزول: تفاوت های جنسی. PLoS One 2018; 13: e0200924.

73 Ghandehari S, Matusov Y, Pepkowitz S, et al. پروژسترون علاوه بر استاندارد مراقبت در مقابل استاندارد مراقبت به تنهایی در درمان مردان بستری با کووید متوسط ​​تا شدید{1}}: یک کارآزمایی آزمایشی تصادفی و کنترل شده. سینه 2021; 160: 74-84.

74 Montopoli M, Zumerle S, Vettor R, et al. درمان‌های محرومیت از آندروژن برای سرطان پروستات و خطر ابتلا به SARS-CoV{3}}: یک مطالعه مبتنی بر جمعیت (N=4532). Ann Oncol 2020; 31: 1040-45.

75 Goren A، Wambier CG، Herrera S، و همکاران. آنتی آندروژن‌ها ممکن است در برابر پیامدهای شدید کووید-19 محافظت کنند: نتایج یک مطالعه کوهورت آینده‌نگر روی ۷۷ مرد بستری در بیمارستان. J Eur Acad Dermatol Venereol 2021; 35: e13-15.

76 Dambha-Miller H، Hinton W، Joy M، Feher M، de Lusignan S. مرگ و میر در COVID{2}} در بین زنان تحت درمان جایگزین هورمونی یا پیشگیری از بارداری ترکیبی خوراکی: یک مطالعه کوهورت. medRxiv 2021; 19 فوریه به صورت آنلاین منتشر شد.

77 Nappi RE، Simoncini T. گذار یائسگی: یک عصر طلایی برای جلوگیری از بیماری قلبی عروقی. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9: 135-37.

78 Okpechi SC، Fong JT، Gill SS، و همکاران. نابرابری جنسی جهانی COVID-19: مروری توصیفی از هورمون‌های جنسی و در نظر گرفتن استفاده درمانی بالقوه از درمان جایگزینی هورمون در افراد مسن. Aging Dis 2021; 12: 671-83.

79 Rastrelli G, Di Stasi V, Innglese F, et al. سطوح پایین تستوسترون پیامدهای نامطلوب بالینی را در بیماران مبتلا به پنومونی SARS-CoV{2} پیش بینی می کند. آندرولوژی 2021; 9: 88-98.

80 Dhindsa S، Zhang N، McPhaul MJ، و همکاران. ارتباط هورمون‌های جنسی در گردش با التهاب و شدت بیماری در بیماران مبتلا به کووید{1}}. JAMA Netw Open 2021; 4: e2111398.

81 Mohamad NV، Wong SK، Hasan WNW، و همکاران. رابطه بین تستوسترون در گردش و سیتوکین های التهابی در مردان پیرمرد 2018.

82 Wu YH، Tseng CP، Cheng ML، Ho HY، Shih SR، Chiu DT-Y. کمبود گلوکز{7}فسفات دهیدروژناز باعث افزایش عفونت ویروس کرونای انسانی 229E می‌شود. J Infect Dis 2008; 197: 812-16.

83 Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. اندوتلیالیت عروق ریوی، ترومبوز و آنژیوژنز در کووید{1}}. N Engl J Med 2020; 383: 120-28.

84 Heymann AD، Cohen Y، Chodick G. کمبود گلوکز{1}}فسفات دهیدروژناز و دیابت نوع 2. مراقبت از دیابت 2012; 35: e58.

85 Nyce J. هشدار به پزشکان ایالات متحده: DHEA، که به طور گسترده به عنوان مکمل آندروژن OTC استفاده می شود، ممکن است کووید را تشدید کند-19. Endocr Relat Cancer 2021; 28: R47–53.

86 دی تورو اف، جوکا ام، دی لورنزو جی، و همکاران. تأثیر کووید{1}} بر پیامدهای مادری و نوزادی: بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. Clin Microbiol Infect 2021; 27: 36-46.

87 الینگتون اس، استرید پی، تانگ وی تی، و همکاران. ویژگی‌های زنان در سنین باروری مبتلا به عفونت SARS-CoV{3}} تأیید شده آزمایشگاهی بر اساس وضعیت بارداری - ایالات متحده، 22 ژانویه تا 7 ژوئن 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69: 769-75.

88 Knight M، Bunch K، Vousden N، و همکاران. ویژگی ها و پیامدهای زنان باردار بستری در بیمارستان با عفونت تایید شده SARS-CoV-2 در بریتانیا: مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت ملی. BMJ 2020; 369: m2107.

89 Wastnedge EAN، Reynolds RM، van Boeckel SR، و همکاران. بارداری و کووید-19. Physiol Rev 2021; 101: 303-18.

90 Adrielle Dos Santos L، Filho PGG، Silva AMF، و همکاران. کووید{1} مکرر شامل شواهدی مبنی بر عفونت مجدد و شدت افزایش یافته در سی کارمند بهداشت و درمان برزیل. J Infect 2021; 82: 399-406.

91 عبدالرحمن م.م، عبدالرحمن ن.م.، بخیت تی.م. تداوم علائم پس از بهبود عفونت حاد COVID19، یک مطالعه طولی. J Med Virol 2021; 93: 5942-46.

92 Klein SL، Pekosz A، Park HS، و همکاران. جنس، سن، و بستری شدن در بیمارستان باعث ایجاد پاسخ آنتی بادی در جمعیت اهداکننده پلاسما در حال بهبودی کووید-19 می‌شود. J Clin Invest 2020; 130: 6141-50.

93 Galasso V، Pons V، Profeta P، Becher M، Brouard S، Foucault M. تفاوت‌های جنسیتی در نگرش‌ها و رفتار COVID{1}}: شواهد پانل از هشت کشور. Proc Natl Acad Sci USA 2020; 117: 27285-91.

94 Reisch T, Heiler G, Hurt J, Klimek P, Hanbury A, Thurner S. تفاوت‌های جنسیتی رفتاری در طول بحران COVID-19 تقویت می‌شوند. Sci Rep 2021; 11: 19241.

95 Iwasaki A. معنای عفونت مجدد برای کووید چیست-19. Lancet Infect Dis 2021; 21: 3-5.

96 Van Elslande J, Vermeersch P, Vandervoort K, et al. عفونت مجدد علامت دار سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) توسط یک سویه فیلوژنتیکی متمایز. Clin Infect Dis 2021; 73: 354-56.

97 Pulliam JR, van Schalkwyk C, Govender N, et al. افزایش خطر عفونت مجدد SARS-CoV-2 مرتبط با ظهور نوع Omicron در آفریقای جنوبی. medRxiv 2021; 2 دسامبر به صورت آنلاین منتشر شد.

98 Callaway E، Ledford H. Omicron چقدر بد است؟ آنچه دانشمندان تاکنون می دانند. طبیعت 2021; 600: 197-99.

99 Cavanaugh AM، Spicer KB، Thoroughman D، Glick C، Winter K. کاهش خطر عفونت مجدد با SARS-CoV-2 پس از واکسیناسیون کووید-19 — کنتاکی، می تا ژوئن 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021; 70: 1081-83.

100 Klein SL، Jedlicka A، Pekosz A. Xs و Y پاسخ های ایمنی به واکسن های ویروسی. Lancet Infect Dis 2010; 10: 338-49.

101 Muir KL، Kallam A، Koepsell SA، Gundabolu K. ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک پس از Ad26. COV2. واکسیناسیون S N Engl J Med 2021; 384: 1964-65.

102 Greinacher A، Thiele T، Warkentin TE، Weisser K، Kyrle PA، Eichinger S. ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک پس از واکسیناسیون ChAdOx1 nCov-19. N Engl J Med 2021; 384: 2092-101.

103 Cines DB، Bussel JB. SARS-CoV{2}} ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک ایمنی ناشی از واکسن. N Engl J Med 2021; 384: 2254-56.

104 Shay DK، Shimabukuro TT، DeStefano F. میوکاردیت که پس از ایمن‌سازی با واکسن‌های COVID{2}} مبتنی بر mRNA رخ می‌دهد. جاما کاردیول 2021; 6: 1115-17.

105 Rosenblum HG، Hadler SC، Moulia D، و همکاران. استفاده از واکسن‌های کووید{1}} پس از گزارش‌های مربوط به عوارض جانبی در میان دریافت‌کنندگان بزرگسال واکسن‌های Janssen (جانسون و جانسون) و mRNA COVID{2}} (Pfizer-BioNTech و Moderna): به‌روزرسانی از کمیته مشورتی رویه‌های ایمن‌سازی- ایالات متحده، جولای 2021. MMWR Mort Mortal Wkly Rep 2021; 70: 1094-99.

106 Hacisuleyman E, Hale C, Saito Y, et al. عفونت های پیشرفت واکسن با انواع SARS-CoV-2. N Engl J Med 2021; 384: 2212-18.

107 تیم تحقیقاتی مورد پیشرفت واکسن کووید{1}} CDC. عفونت‌های جدید واکسن کووید-19 به CDC گزارش شد - ایالات متحده، 1 ژانویه تا 30 آوریل 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2021؛ 70: 792-93.

108 Huang C، Huang L، Wang Y، و همکاران. 6-پیامدهای ماه کووید-19 در بیماران ترخیص شده از بیمارستان: یک مطالعه کوهورت. Lancet 2021; 397: 220-32.

109 Ortega-Hernandez OD، Shoenfeld Y. عفونت، واکسیناسیون و اتوآنتی بادی ها در سندرم خستگی مزمن، علت یا تصادف؟ Ann NY Acad Sci 2009; 1173: 600-09.

110 Appel S, Chapman J, Shoenfeld Y. عفونت و واکسیناسیون در سندرم خستگی مزمن: افسانه یا واقعیت؟ خودایمنی 2007; 40: 48-53.

111 Brodin P. عوامل ایمنی تعیین کننده تظاهرات و شدت بیماری COVID-19. Nat Med 2021; 27: 28-33.

112 Seeßle J، Waterboer T، Hippchen T، و همکاران. علائم پایدار در بیماران بزرگسال یک سال پس از کووید-19: یک مطالعه کوهورت آینده نگر. Clin Infect Dis 2021; ciab611.

113 Gebhard CE، Suetsch C، Bengs S، و همکاران. عوامل خطرزای جنسی و جنسیتی سندرم پس از کووید{4}: یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت در سوئیس. medRxiv 2021; 6 جولای به صورت آنلاین منتشر شد.

114 Sudre CH، Murray B، Varsavsky T، و همکاران. ویژگی ها و پیش بینی کننده های کووید طولانی مدت. Nat Med 2021; 27: 626-31.

115 Hoffman KW، Lee JJ، Foster GA، Krysztof D، Stramer SL، Lim JK. تفاوت های جنسی در تولید سیتوکین به دنبال عفونت ویروس نیل غربی: پیامدهایی برای تظاهرات علائم Pathog Dis 2019; 77: ftz016.

116 Pandey JP، Fudenberg HH، Ainsworth SK، Loadholt CB. اتوآنتی بادی ها در افراد سالم در گروه های سنی مختلف. Mech Aging Dev 1979; 10: 399-404.

117 Williams AJ، Norcross AJ، Dix RJ، Gillespie KM، Gale EA، Bingley PJ. شیوع اتوآنتی بادی های انسولین در شروع دیابت نوع 1 در مردان بیشتر از زنان در دوران نوجوانی است. Diabetologia 2003; 46: 1354-56.

118 آنتی بادی خامسی آر روگ می تواند کووید شدید را تحریک کند-19. طبیعت 2021; 590: 29-31.

119 Bornstein SR، Voit-Bak K، Donate T، و همکاران. سندرم مزمن پس از کووید-19 و نشانگان خستگی مزمن: آیا آفرزیس خارج از بدن نقشی دارد؟ مول روانپزشکی 2021; 17 ژوئن به صورت آنلاین منتشر شد.

120 Leynaert B, Sunyer J, Garcia-Esteban R, et al. تفاوت های جنسیتی در شیوع، تشخیص و بروز آسم آلرژیک و غیر آلرژیک: یک گروه مبتنی بر جمعیت Thorax 2012; 67: 625-31.

121 Maccio U، Zinkernagel AS، Shambat SM، و همکاران. SARS-CoV{2}} به اندوتلین عروق کوچک در قلب منجر می شود. EBioMedicine 2021; 63: 103182.