مهارکننده‌های SGLT-2 در پروتئینوری با دامنه نفروتیک: شواهد بالینی در حال ظهور

خلاصه

مهارکننده‌های هم‌ترانسپورتر سدیم-گلوکز-2 (SGLT{2}}) دسته‌ای از داروهای جدید ضد قند خون هستند که به طور فزاینده‌ای در عمل بالینی استفاده می‌شوند. مهارکننده‌های SGLT{4}} کنترل قند خون و پیامدهای قلبی عروقی را بهبود می‌بخشند، کاهش وزن را افزایش می‌دهند و فشار خون را کاهش می‌دهند. کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده نشان داده‌اند که مهارکننده‌های SGLT{5}} پروتئینوری وبه تعویق انداختن پیشرفت بیماری کلیویدر بیماران مبتلا به آلبومینوری با این حال، اینکه آیا مهارکننده‌های SGLT{0}} مزایای مشابهی در بیماران مبتلا به پروتئینوری با دامنه نفروتیک دارند، به خوبی ثابت نشده است. شواهد تا به امروز محدود به گزارش‌های موردی، سری‌های موردی و تحلیل‌های ثانویه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده بوده است. این اولین بررسی جامع در مورد اثربخشی مهارکننده‌های SGLT-2 برای درمان بیماران مبتلا به آلبومینوری یا پروتئینوری طیف نفروتیک است. یافته‌های کلی از نقش مفید احتمالی مهارکننده‌های SGLT در کاهش پروتئینوری و به تاخیر انداختن پیشرفت بیماری مزمن کلیوی در بیماران مبتلا به پروتئینوری با دامنه نفروتیک حمایت می‌کنند.

مهارکننده های هم انتقال دهنده سدیم-گلوکز-2 (SGLT-2) ممکن است یک عامل امیدوارکننده درکلیه غیر دیابتیبیماران مبتلا به پروتئینوری کاهش پروتئینوری ممکن است کمک کندبهبود بیماری کلیهنتایج بیماران توسطکند شدن بیماری کلیهپیشرفت وکاهش خطر حوادث قلبی عروقی جدید.

برای دریافت CISTANCHE اینجا را کلیک کنیدبیماری کلیه دیابتی

کلید واژه ها: آلبومینوری،بیماری کلیه دیابتی, نفروپاتی دیابتی, پروتئینوری با دامنه نفروتیک، مهارکننده های SGLT-2

معرفی

مهارکننده‌های هم‌ترانسپورتر سدیم-گلوکز-2 (SGLT{2}}) از جمله داروهای خوراکی ضد دیابتی هستند که در سراسر جهان تجویز می‌شوند [1، 2]. این عوامل اثرات مفیدی دارند که فراتر از کنترل قند خون است و شامل کاهش وزن، محافظت در برابر حوادث عمده قلبی عروقی، کاهش فشار خون وبه تاخیر انداختن بیماری مزمن کلیه(CKD) progression [3]. While reduction in proteinuria and long-term nephroprotective effects have been established in patients with microalbuminuria [urinary albumin: creatinine ratio (UACR) 30–300 mg/g] and macroalbuminuria (>300 میلی گرم در گرم) [4، 5]، استفاده بالقوه از مهارکننده های SGLT{3}} در بیماران مبتلا به پروتئینوری با دامنه نفروتیک (NRP) برای اولین بار در گزارش موردی سندرم نفروتیک ثانویه به دیابت نوع 2 در دسامبر 2017 توصیف شد. (T2DM) با توفوگلیفلوزین با موفقیت درمان شد [6، 7].

فرضیه‌های متعددی در رابطه با مکانیسم‌های زیربنایی اثرات محافظتی نفرو مهارکننده‌های SGLT- 2 از جمله کاهش هیپرفیلتراسیون کلیه از طریق بازخورد توبولوگلومرولی، کاهش بازجذب سدیم در لوله پروگزیمال، کاهش مصرف انرژی توسط سلول‌های لوله پروگزیمال، محافظت از سلول‌های لوله پروگزیمال از گلوکوتوکسیسیته، افزایش اریتروپوئز، بهبود عملکرد میتوکندری، کاهش استرس اکسیداتیو، و کاهش اتوفاژی، آسیب پودوسیت و التهاب کلیه (شکل 1) [8-11]. علاوه بر این، در مدل‌های موش، بیان SGLT{4}} در سلول‌های پادوسیت‌ها مشاهده شد و مهارکننده‌های SGLT{5}} اثرات ضدپروتئینوری از خود نشان می‌دهند و اختلال عملکرد سلول‌های بدن را محدود می‌کنند [12، 13]. از نقطه نظر ترجمه بالینی، ترانس کریپتومیکس تک سلولی بیان سطح پایین ژن SLC5A2 را رمزکننده SGLT{12}} در سلولهای پادوسیت انسانی هم تحت کنترل و هم در شرایط دیابتی شناسایی کرده است [14، 15].

سندرم نفروتیک توسط صورت فلکی NRP، هیپوآلبومینمی، ادم و هیپرلیپیدمی تعریف می شود. آستانه پروتئینوری که NRP را تعریف می کند بین مطالعات متفاوت است، اما معمولاً به بیش از یا برابر با 3500 میلی گرم پروتئین در روز اشاره دارد. بیماری کلیوی دیابتی علت اصلی NRP است، اما بیماری با حداقل تغییر و نفروپاتی غشایی معمولاً باعث سندرم نفروتیک می شود در حالی که گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی (FSGS) ممکن است باعث NRP یا سندرم نفروتیک شود [16]. سندرم نفروتیک با عوارض قابل توجهی از جمله عفونت و حوادث ترومبوآمبولیک [17] همراه است و خطر بالایی از پیشرفت به مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESKD) را به همراه دارد. بنابراین، علاقه‌ای به بررسی اینکه آیا مزایای مهارکننده‌های SGLT بر پیامدهای کلیوی ممکن است به جمعیت پرخطر شامل بیماران مبتلا به NRP با یا بدون سندرم نفروتیک تعمیم داده شود. در این بررسی، ما شواهد موجود در مورد استفاده و اثربخشی مهارکننده‌های SGLT{6}} را در بیماران مبتلا به NRP خلاصه و ارزیابی انتقادی می‌کنیم.

مواد و روش ها جستجوی ادبیات PubMed/Medline، Web of Science و Google Scholar در فوریه 2022 با استفاده از کلمات کلیدی زیر انجام شد: «پروتئینوری»، «آلبومینوری»، «پروتئینوری طیف نفروتیک»، «پروتئینوری عظیم»، «سندرم نفروتیک». «UACR»، «نسبت آلبومین به کراتینین ادرار»، «UPCR»، «نسبت کراتینین پروتئین ادرار»، «مهارکننده‌های ناقل سدیم-گلوکز 2»، «بازدارنده‌های SGLT{4}}»، «گلیفلوزین»، «کاناگلیفلوزین»، 'داپاگلیفلوزین'، 'em pagliflozin'، 'ertugliflozin'، 'ipragliflozin'، 'luseogliflozin'، 're mogliflozin'، 'sergliflozin'، 'sotagliflozin'، 'tofogliflozin'، 'نفروپاتی دیابتی' و 'بیماری مزمن کلیه'. عنوان و چکیده هر مطالعه به طور مستقل توسط هر نویسنده برای ارزیابی مناسب بودن برای گنجاندن در این مطالعه بررسی شد. برای کامل بودن، فهرست های مرجع هر مطالعه گنجانده شده به صورت دستی مورد ارزیابی قرار گرفت.

شکل 1: مکانیسم های فرضی برای اثر مفید مهارکننده های SGLT-2 در بیماران مبتلا به پروتئینوری با دامنه نفروتیک

معیارهای ورود به مطالعه، مطالعاتی بود که اثرات درمان با مهارکننده SGLT{0}} را در بیماران مبتلا به NRP در یک مجله با داوری به زبان انگلیسی منتشر کرد. مطالعاتی که تحقیقات اصلی را در نظر نمی گرفتند (یعنی مرورهای سیستماتیک، متاآنالیزها، سرمقاله ها و تفسیرها) حذف شدند.

نتایج

در مجموع نه مطالعه بالینی متشکل از هفت گزارش مورد/سری و دو تجزیه و تحلیل ثانویه از کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده که استفاده از مهارکننده‌های SGLT{0}} را در مجموع 592 بیمار مبتلا به NRP ارزیابی می‌کردند (جدول 1) [6، 18] وارد شدند. -25]. پروتکل‌های مطالعه و ویژگی‌های بیمار ناهمگن بودند و مقایسه بین مطالعات را چالش برانگیز می‌کردند. علت زمینه‌ای بیماری کلیوی در بیمارانی که در این تجزیه و تحلیل قرار گرفتند، عمدتاً T2DM بود [6، 18، 20، 22، 24، 25]، در حالی که سه مطالعه شامل بیماران مبتلا به FSGS [19، 21، 23]، سه مطالعه شامل بیماران با انواع مختلف بود. علل سندرم نفروتیک [6، 18، 19] و یک مطالعه شامل بیماران کودکان مبتلا به سندرم آلپورت و بیماری دنت [21] بود. دو مطالعه موجود در این مرور، آنالیزهای ثانویه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده در بیماری کلیوی دیابتی بود [24، 25]. تفاوت قابل توجهی از نظر میزان تخمین زده شده فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) شرکت کنندگان، بین 30 و 105 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع، در مطالعات فردی مشاهده شده است. روش‌های کمی‌سازی پروتئینوری ناهمگن بود و شامل 24-ساعت جمع‌آوری ادرار و نسبت آلبومین به کراتینین ادرار بود و در واحدهای مختلف شامل g/m²، mg/g، mg/mmol، mg/dL یا mg/L گزارش شد. . اصطلاح "پروتئینوری با دامنه نفروتیک" در همه مطالعات به طور یکنواخت مورد استفاده قرار نگرفت و آستانه NRP بین مطالعات متفاوت بود، اما به طور کلی حداقل UACR بزرگتر یا مساوی 2200 میلی گرم در گرم بود که مربوط به بیشتر یا برابر با 3500 میلی گرم پروتئین در روز بود.

مهارکننده های SGLT-2 و پروتئینوری در بیماران مبتلا به NRP

همه مطالعات کاهش متفاوتی در پروتئینوری با درمان با مهارکننده SGLT{{0}} گزارش کردند (شکل 2). در اولین گزارش موردی در یک بیمار مبتلا به دیابت T2، کاهش 76 درصدی پروتئینوری از 10.8 به 2.6 گرم در روز طی یک دوره پیگیری 24- هفته ای با توفوگلیفلوزین مشاهده شد [6]. گزارش مورد دیگری نیز کاهش 51 درصدی پروتئینوری را از 7.8 به 3.8 گرم در روز 4 هفته پس از شروع امپاگلیفلوزین مشاهده کرد [20]. ایمای و همکاران کاهش 29 درصدی پروتئینوری را از 7.0 به 5 گرم در روز پس از 3 ماه گزارش کرد [18]. درمان ترکیبی با یک مهارکننده SGLT، آگونیست گیرنده پپتید شبه گلوکاگون-1 (GLP-1) و مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین، پروتئینوری را به میزان 55% از 13.2 به 5.9 گرم در روز کاهش داد. 15 هفته [22].

در تجزیه و تحلیل ثانویه کارآزمایی امپاگلیفلوزین، پیامدهای قلبی عروقی و مرگ و میر در دیابت نوع 2 (EMPA REG OUTCOME) که شامل 112 بیمار مبتلا به T2DM در معرض خطر قلبی عروقی بالا بود، پیامدهای آلبومینوری به صورت کاهش مداوم بیش از 30 درصد یا مساوی گزارش شد. بیشتر یا مساوی 50 درصد از سطح پایه و کاهش مطلق زیر 1000 میلی گرم در گرم (رفع نسبی) یا 500 میلی گرم در گرم (رفع کامل) [24]. در این مطالعه، NRP با UACR بزرگتر یا مساوی 2200 میلی گرم بر گرم و بهبود کامل NRP به<500 mg/g occurred in one in six participants, while partial remission of NRP to <1000 mg/g UACR occurred in over 30% of patients and was more likely with empagliflozin compared with placebo [hazard ration (HR) 2.31; 95% confidence interval (CI) 0.98−5.42]. A sustained UACR reduction of ≥30% was more frequent in those with NRP compared to those without (P-value for interaction .03) occurring in 76.5% of patients with NRP on empagliflozin compared with 42.9% on placebo (HR 2.30; 95% CI 1.34–3.93). Moreover, a sustained ≥50% reduction in UACR occurred in 58.8% of those with NRP taking empagliflozin in comparison with 26.2% on placebo (HR 2.48; 95% CI 1.27−4.84), which was similar to patients without NRP [24].

یک تجزیه و تحلیل تعقیبی از کارآزمایی CREDENCE، 506 بیمار دیابتی T2 را با NRP (UACR بیشتر یا مساوی 3000 میلی گرم در گرم، که برابر با نسبت پروتئین کراتینین ادرار بیشتر یا مساوی 5000 میلی گرم در گرم) تحت درمان با کاناگلیفلوزین در مقابل دارونما ارزیابی کرد. . سه گروه بیمار با پایه های مختلف UACR (<1000, 1000–3000 and ≥3000 mg/g) were compared and the relative reduction in albuminuria was lower in patients with NRP (14% reduction in those with NRP versus 31% in patients with UACR <1000 mg/g and 29% in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g, P-heterogeneity = .03), whereas the absolute reduction was larger in patients with NRP (341 mg/g in those with NRP compared with 163 mg/g in patients with UACR <1000 mg/g, and 355 mg/g in patients with UACR between 1000 and 3000 mg/g) [25].

در یک مطالعه متقاطع تصادفی دوسوکور کنترل شده با دارونما که بر روی 58 شرکت کننده مبتلا به CKD غیر دیابتی با GFR اندازه گیری شده بیش از 25 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع و {8} ساعت دفع پروتئین ادراری 500 تا 3500 میلی گرم انجام شد. کارآزمایی DIAMOND، درمان داپاگلیفلوزین به مدت 6 هفته هیچ اثر سودمند آماری قابل توجهی بر پروتئینوری نداشت [26]. مهم است که بر نتایج ثابت درمان داپاگلیفلوزین بر پروتئینوری در تجزیه و تحلیل زیرگروه ها از جمله جنسیت، تشخیص کلیه، سطح پروتئینوری پایه، فشار خون سیستولیک و شاخص توده بدن تأکید شود، در حالی که تفاوت آماری معنی داری در تجزیه و تحلیل زیر گروه بسته به GFR اندازه گیری شده پایه مشاهده شده است. ارزش [26]. درمان داپاگلیفلوزین منجر به کاهش معنی‌دار آماری در شرکت‌کنندگان با GFR پایه بیش از 60 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 متر مربع در مقایسه با بیماران با GFR اندازه‌گیری‌شده زیر 60 میلی‌لیتر/دقیقه/73/1 متر مربع می‌شود [26]. بنابراین، ارزیابی اثرات مهارکننده‌های SGLT-2 بر پروتئینوری مطابق با مقدار GFR اندازه‌گیری شده پایه بیماران در مطالعات آینده بسیار مهم است، زیرا به نظر می‌رسد که این یک متغیر مستقل است.

در یک گزارش موردی از FSGS، UACR پس از 1 ماه (5100 تا 2000 میلی گرم در لیتر) و 37 درصد پس از 9 ماه (984 تا 618 میلی گرم در میلی مول) درمان با امپاگلیفلوزین 61 درصد کاهش یافت [19]. به طور مشابه، داپاگلیفلوزین پروتئینوری را 33 درصد در 4 هفتگی و 23 درصد در 12 هفتگی در 9 کودک کاهش داد [21]. در دو بیمار مبتلا به FSGS، مهارکننده‌های SGLT 84 درصد UACR را از 4900 به 805 میلی‌گرم در گرم در 11 ماه در بیمار 1 کاهش دادند، و کاهش 18 درصدی از 2719 به 2233 میلی‌گرم در گرم در 3 ماه در بیمار 4 [23].

مهارکننده های SGLT-2 و عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به NRP

مطالعات ارتباط بین مهارکننده‌های SGLT{0}} و معیارهای مختلف عملکرد کلیه را گزارش کردند (تغییر در eGFR، کاهش بیشتر یا برابر با 40٪ تا 50٪ eGFR، یک نتیجه ترکیبی از دو برابر شدن کراتینین، درمان جایگزینی کلیه یا کلیه مرگ) (جدول 2) [21، 24، 25].

در یک بیمار مجرد که مبتلا به بیماری کلیوی دیابتی به سرعت پیشرونده تشخیص داده شد، درمان با مسدودکننده گیرنده آنژیوتانسین، مهارکننده SGLT{0}} و پروتئینوری آگونیست گیرنده GLP{{1} 55٪ کاهش یافت و eGFR 4.3 میلی لیتر در دقیقه / افزایش یافت. 1.73 متر مربع در مدت 15 هفته، نقش بالقوه درمان ترکیبی را پشتیبانی می کند [14]. بیمار دیگر مبتلا به FSGS تحت درمان با مهارکننده SGLT، افزایش eGFR را از 74 به 104 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع در 11 ماهگی تجربه کرد و بیمار دوم مبتلا به سندرم آل پورت و FSGS eGFR 41 میلی‌لیتر در دقیقه/1.73 بود. متر مربع در ابتدا و 39 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در 3 ماه. کاهش حاد eGFR در 12 هفته در مقایسه با سطح پایه در 9 کودک مبتلا به FSGS مشاهده شد که مطابق با اثر همودینامیک که در مطالعات دیگر مشاهده شد [21].

قوی‌ترین شواهد برای استفاده از مهارکننده‌های SGLT{{0}} از تجزیه و تحلیل‌های ثانویه کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی‌شده EMPA-REG OUTCOME و CREDENCE ناشی می‌شود. در کارآزمایی EMPA REG OUTCOME، امپاگلیفلوزین با کاهش 50 درصدی در نتیجه کلیه مرکب از دو برابر شدن کراتینین سرم، درمان جایگزینی کلیه یا مرگ کلیوی در بیماران مبتلا به NRP همراه بود، بدون اینکه تفاوتی در مقایسه با بیماران بدون NRP (تداخل P-value) وجود داشت. .87). بیماران مبتلا به NRP در معرض خطر بالایی برای بدتر شدن عملکرد کلیه بودند و نتیجه کلیه مرکب در 20.6٪ تحت درمان با امپاگلیفلوزین اتفاق افتاد در مقایسه با تنها 1.4٪ در بیماران بدون NRP. شرکت‌کنندگانی که NRP در درمان با امپاگلیفلوزین داشتند، افت حاد eGFR مشابه شرکت‌کنندگان بدون NRP را تجربه کردند [24]. کاهش میانگین سالانه eGFR در بیماران مبتلا به NRP به میزان بیشتری کاهش یافت (-4.2 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در امپاگلیفلوزین در مقابل -10.2 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع با دارونما، که مربوط به تفاوت درمان بین گروهی 6.0 (95٪) است. CI 2.9-9.1 mL/min/1.73 m²) در مقایسه با افراد بدون NPR (تفاوت درمان بین گروهی 1.6 (95% CI 1.3-1.9) mL/min/1.73 m² در سال: +0}.3 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع در سال با امپاگلیفلوزین در مقابل -1.3 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع در سال در دارونما؛ P-interaction=0.005) [24]. خطر کاهش مداوم eGFR بیشتر از یا معادل 40% با امپاگلیفلوزین در بیماران مبتلا به NRP 55% کاهش یافت که تفاوتی با بیماران بدون NRP نداشت.در بیماران مبتلا به NRP، برون یابی شیب های eGFR، زمان متوسط ​​پیش بینی شده را به ESKD از 5 به 10 سال افزایش داد. تضعیف در سالانه میانگین شیب eGFR در افراد مبتلا به NRP در مقایسه با افراد بدون NRP بارزتر بود (P-interaction=0.005) [24]. علاوه بر این، مهم است تأکید شود که تقریباً 80٪ از شرکت کنندگان قبلاً دارو مصرف می کنند. که به عنوان یک مسدود کننده سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون عمل می کند.

تجزیه و تحلیل زیرگروهی CREDENCE بر اساس دسته آلبومینوری، اثر کاناگلیفلوزین را بر شیب eGFR در بیماران مبتلا به دیابت T2 بررسی کرد. UACR بالاتر با نرخ بالاتر حوادث کلیوی و قلبی عروقی همراه بود. با این حال، این مزیت در طیف وسیعی از سطوح آلبومینوری ثابت بود (<1000 mg/g, 1000– 3000 mg/g, >3000 میلی‌گرم در گرم). بنابراین، کاناگلیفلوزین نتیجه ترکیبی اولیه ESKD را کاهش داد، دو برابر شدن کراتینین سرم و مرگ کلیوی/قلبی عروقی را تا 37% کاهش داد (HR 0.63; 95% CI 0}.47–{18}} 0.84) در کسانی که NRP دارند (P-ناهمگنی=0.55). علاوه بر این، کاناگلیفلوزین عوارض جانبی مرتبط با کلیه، از جمله آسیب حاد کلیه، را در بیماران مبتلا به NRP کاهش داد (HR 0.49؛ 95% فاصله اطمینان (CI): 0.36-0.68؛ P-ناهمگنی=0.003). کاناگلیفلوزین کاهش سالانه eGFR را در هر دسته آلبومینوری کاهش داد. کاهش سالانه eGFR با UACR پایه (P-ناهمگنی=0.04) به صورت غیر خطی متفاوت بود. بیشترین کاهش سالانه در شیب eGFR در بیماران مبتلا به UACR بیشتر یا مساوی 3000 میلی گرم در گرم در دارونما (92/8 میلی لیتر در دقیقه/73/1 متر مربع) مشاهده شد و با درمان کاناگلیفلوزین 28 درصد کاهش یافت [25]. مشابه مطالعه قبلی، اکثر بیماران قبلاً از دارویی استفاده می کردند که به عنوان مسدود کننده سیستم رنین-آنژیوتانسین-آلدوسترون عمل می کند.

خدمات پشتیبانی:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop