مهارکننده‌های انتقال‌دهنده گلوکز سدیم-2: تأثیرات مطلوب بر نتایج بالینی فراتر از دیابت Ⅲ

10. اثرات نامطلوب

مهار SGLT 2یا غیبت نیز می تواند خطرات قابل توجهی داشته باشد. موش‌های فاقد SGLT2 نسبت به گروه کنترل وحشی کنترل دیابت بهتری داشتند، اما مرگ‌ومیر و میزان عفونت را به شدت افزایش دادند. این متناسب با از دست دادن ژن بود. هتروزیگوت ها نتیجه مطلوب تری نسبت به هموزیگوت ها داشتند. همچنین از دست دادن منیزیم و کلسیم در این موش‌های شیرین ادراری افزایش یافت و مقداری گرایش به سمت افزایش دفع فسفات وجود داشت [142]. اختلاف بین نتیجه این موش ها و بیماران مبتلا به مهار SGLT2 قابل توجه است. با این حال، این موش ها نتایج بسیار خوبی دارند مگر اینکه به آنها استرپتوزوتوسین داده شود تا آنها را دیابتی کند. این شرایط قابل مقایسه نیستدیابت نوع 2. موش های هموزیگوت مقدار زیادی ادرار و گلوکز دفع کردند. بدیهی است که چنین چالشی برای هموستاز نمی تواند برای مدت طولانی ادامه یابد. در انسان، عوارض جانبی تهدید کننده زندگی بسیار کمی وجود دارد، با کم آبی بدن [40]،کتواسیدوز دیابتی(اغلب قند خون)،خطر قطع عضوعفونت های دستگاه تناسلی و شکستگی ها بارزترین آنها هستند.

چه مدت طول می کشد تا سیستانچ برای بیماران مبتلا به بیماری کلیوی کار کند؟

SGLT2 را افزایش می دهدغلظت اجسام کتونو ممکن است منجر شودکتواسیدوز دیابتی اوگلیسمیک، به ویژه در بیمارانی که کمبود انسولین کافی در سیستم دارند [143]). از آنجایی که این مورد در بیماران غیر دیابتی صدق نمی کند، هیچ رویداد کتواسیدوز در این جمعیت گزارش نشده است [10]. جدای از خطرات شناخته شده، یک عارضه جانبی دیگر که احتمالا کمتر گزارش شده است وجود دارد: ممکن است باعث ایجاد آریتمی شود. با این حال، این احتمالاً با کاهش فعالیت سمپاتیک ناشی از آن مخالف استدرمان با گلیفلوزین. اخیراً یک بررسی بسیار کامل در مورد این موضوع منتشر شده است [144]. بررسی گزارش‌ها به سیستم گزارش‌دهی عوارض جانبی سازمان غذا و دارو کمتر نشان دادفیبریلاسیون دهلیزیوقایع در بیمارانی که از مهارکننده های SGLT2 در مقایسه با سایر داروهای ضد دیابت استفاده می کنند [145].

عفونت های دستگاه تناسلیدر بیمارانی که با مهارکننده‌های SGLT2 درمان می‌شوند، شایع‌تر هستند، که جای تعجب نیست [38،41،42،146]. مطالعات کمی وجود دارد که این عارضه جانبی را گزارش نکرده باشد. آنها همچنین در بیماران غیر دیابتی به طور قابل توجهی بیشتر است [10]. با این حال، اینها معمولاً قسمت‌های بدون عارضه و عمدتاً تک هستند [147,148]. همچنین نگرانی در مورد هموستاز استخوان وجود دارد. افزایش خطر شکستگی پس از کلاس‌های بیشتری از داروهای ضد دیابت، از جمله مهارکننده‌های SGLT2 قابل توجه بود [53]. با این حال، در اکثر مطالعات بزرگ، هیچ افزایشی در شکستگی گزارش نشده است. متاآنالیزها کاملاً قطعی نیستند. یکی از آنها افزایش قابل توجهی در شکستگی بعد از کاناگلیفلوزین پیدا کرد [149]. یک مطالعه جدیدتر هیچ اهمیت آماری در مقایسه با دارونما پیدا نکرد [150].

خطر بالاتر قطع عضو گزارش شده در مطالعه CANVAS [5] باعث نگرانی شد. با این حال، اکثر مطالعات بزرگ افزایش خطر را پیدا نکردند و یک متاآنالیز اخیر هیچ افزایشی در قطع عضو در یک گروه ترکیبی از 63716 بیمار را تأیید نکرد [151]. این شواهد در انواع مختلف مهارکننده‌های SGLT2، جمعیت‌های پایه و طول مدت استفاده از درمان سازگار بود. در تحلیلی شامل برنامه CANVAS و آزمایشات CREDENCE، سابقه قطع عضو قبلی قوی‌ترین پیش‌بینی‌کننده قطع عضو در آینده بود [152]. بنابراین، ارتباط با درمان لزوما مسبب نبود. از سوی دیگر، اختلال در بهبود ایسکمی اندام عقبی در موش‌های دیابتی آزمایشی تحت درمان با کاناگلیفلوزین [69] مشاهده شد، بنابراین این خطر نیاز به هوشیاری مداوم و تحقیقات تجربی بیشتری دارد.

هنگامی که گلیفلوزین ها با آموزش و سایر اصلاحات سبک زندگی ترکیب شدند، برخی یافته های جالب و غیر شهودی گزارش شد. داپاگلیفلوزین بهبود حساسیت به انسولین ناشی از ورزش استقامتی را کاهش داد [153]. تأثیر مشاوره غذایی نیز توسط همین دارو مختل شد [154]. از سوی دیگر، در مطالعه دیگری، ورزش فشرده + داپاگلیفلوزین باعث کاهش توده چربی تنه شد [155]. با این حال، گروه کنترل فقط درمان داپاگلیفلوزین را دریافت کردند و هیچ کنترلی با تمرین بدون درمان وجود نداشت.

اثرات نامطلوب توصیف شده زیاد نبودند و به اندازه کافی شدید نبودند که نتایج مفید در مطالعات ذکر شده در بالا را لغو کنند.

11. نتیجه گیری

گلیفلوزین میزان نمک و آب بدن را کاهش می دهد که باعث کاهش حجم کار قلب می شود. افزایش دسترسی به اجسام کتون و تغییر مصرف انرژی از گلوکز به منابع دیگر، تغذیه آن را بهبود می بخشد. اینحجم کار کلیههمچنین با از بین رفتن هایپرفیلتراسیون و کاهش بازجذب سدیم و گلوکز کاهش می یابد که منجر به کاهش نیاز انرژی می شود. هر دو اندام از بهبود جریان خون و تامین اکسیژن بهتر با افزایش هماتوکریت سود می برند. عملکرد بهتر میتوکندری همچنین به استفاده بهتر انرژی و اکسیژن در سلول ها کمک می کند. کاهش فعالیت سمپاتیک ممکن است عامل مهمی در هر دو باشدفواید کلیه و قلب. این اثرات سریع هستند و ممکن است تا حدی اثرات مفیدی را که در طول پیگیری کوتاه مدت مشاهده می شود توضیح دهند.

جبران بهبود دیابت یا فشار خون احتمالاً با نتایج طولانی مدت بهتر پس از مهار SGLT2 همراه است. علاوه بر این، گلیفلوزین ها همچنین ممکن است بار "ژنوتیپ مقتصد" را کاهش دهند [156]. حتی بدون تغییر در عادات غذایی، کالری و نمک کمتری برای بدن در دسترس است. این اثر با رژیم غذایی کم کربوهیدرات متفاوت است زیرا گلیفلوزین ها نه تنها به دفع گلوکز بلعیده شده بلکه گلوکزی که از انواع دیگر مواد مغذی و گلوکونئوژنز سرچشمه می گیرد نیز کمک می کند. افزایش لیپولیز چربی سفید مزایای بیشتری برای سایر اندام ها مانند کبد دارد. یک خلاصه گرافیکی ساده از اثرات مفید مهارکننده های SGLT2 در شکل 1 ارائه شده است.

شکل 1. اثرات مفید مهارکننده های SGLT2 بر کلیه، سیستم قلبی عروقی و کبد.

مشخص نیست که آیا هر یک از تغییرات متابولیکی که در بالا توضیح داده شد به تأثیر مفید کمک می کند یا خیر. کاهش التهاب و آترواسکلروز احتمالاً در صورت امکان پیگیری طولانی مدت مزایای بیشتری را به همراه خواهد داشت. با این حال، خطر طولانی مدت شکستگی نیز ممکن است افزایش یابد. مانند تمام داروهای جدید، نظارت کامل و وظیفه‌آمیز بر عوارض جانبی ضروری است. مهارکننده‌های SGLT2 توجه زیادی را به خود جلب کرده‌اند که احتمالاً در حال حاضر در اوج خود است. اثرات مفید فراوان آنها، تسلیحات ما را در برابر بار بیماری های تمدنی بهبود می بخشد. اگر عوارض جانبی به دقت بررسی و کنترل شوند، فواید آنها بسیار زیاد است. همانطور که بارها نشان داده شده است، از آنجایی که هر کلیه انسان فعال گلوکز را فیلتر می کند، افراد بدون دیابت نیز می توانند از تأثیر این گروه از داروها بهره ببرند.

مشارکت نویسنده: V. ˇC.C. و OZ به طور مساوی کار را برنامه ریزی کردند، اطلاعات را از شواهد موجود استخراج کردند و آنها را از نظر ارتباط با مقاله ارزیابی کردند. V. ˇC.C. کاغذ را نوشت همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این تحقیق از پروژه تحقیقاتی بیمارستان دانشگاه عمومی RVO-VFN64165 بودجه دریافت کرد.

تضاد منافع: نویسندگان هیچ گونه تضاد منافع مربوط به محتوای این مقاله را اعلام نمی کنند.