بینش های ساختاری و عملکردی در مورد پلی مورفیسم فیبریل سینوکلئین قسمت 4

7. جداسازی فاز و هسته زایی: مبنای مولکولی پلی مورفیسم فیبریل

بلافاصله پس از کشف اینکه تجمع -Syn نه تنها با PD بلکه همچنین با MSA و DLB مرتبط است، حوزه تحقیقاتی کلیدی عمدتاً بر درک توانایی یک پروتئین برای ایجاد اختلالات نورودژنراتیو متنوع از نظر بالینی و پاتولوژیک متمرکز شده است.

با افزایش سن، ممکن است متوجه شوید که حافظه شما به خوبی در دوران کودکی شما نیست. گاهی اوقات ممکن است حتی احساس کنید که مغز شما "زنگ زده" است و به خاطر سپردن اطلاعات جدید دشوار است. اما برای بهبود این وضعیت چه باید کرد؟ تحقیقات در سال های اخیر نشان داده است که بین MSA (کمپلکس دوپامین-ساکارید) و حافظه رابطه نزدیکی وجود دارد.

MSA یک مدار عصبی است که انتقال دهنده عصبی دوپامین را درگیر می کند. دوپامین یک انتقال دهنده عصبی مهم در مغز است و با احساسات، انگیزه و حرکت مرتبط است. سنگ های خورشیدی هسته هایی در مغز هستند که حرکت را کنترل می کنند و حرکت را هماهنگ می کنند. رابطه با دوپامین این است که وقتی بدن پایه توسط دوپامین تحریک می‌شود، ارتباطات بین نورون‌های مغز را افزایش می‌دهد و در نتیجه باعث شکل‌گیری و تثبیت حافظه می‌شود.

تحقیقات نشان می دهد که MSA را می توان از طریق بازی های دیجیتال، آموزش موسیقی، ورزش بدنی و تعامل اجتماعی فعال و تحریک کرد. این روش ها می توانند با افزایش ترشح دوپامین، اتصال به مایع مغزی نخاعی را تقویت کنند. به عنوان مثال، تمرینات ثابت مغز، مانند سودوکو و جدول کلمات متقاطع، مهارت های حافظه را بهبود می بخشد. همچنین نشان داده شده است که آموزش موسیقی مدارهای MSA را تحریک می کند و توانایی های حافظه را تقویت می کند. علاوه بر این، نشان داده شده است که ورزش بدنی و تعامل اجتماعی نیز تأثیر مثبتی بر فعال‌سازی MSA دارند و در نتیجه سلامت مغز و بهبود حافظه را ارتقا می‌دهند.

به طور خلاصه، از آنجایی که فعالیت‌های MSA تأثیر مثبتی بر حافظه دارند، یافتن و شرکت در فعالیت‌هایی که MSA را تحریک می‌کنند گام مهمی در بهبود حافظه است. فعالیت بدنی، شرکت در فعالیت های اجتماعی و یادگیری مهارت های جدید می تواند مدار MSA را فعال و تحریک کند و در نتیجه سلامت مغز و حافظه را بهبود بخشد. بیایید از این به بعد شروع کنیم و فعالانه در این فعالیت ها شرکت کنیم تا انرژی و نشاط جدیدی به مغزمان تزریق کنیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی است که اثرات منحصر به فرد زیادی دارد که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از بسیاری از مواد فعال موجود در آن ناشی می شود، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره. این مواد می توانند سلامت مغز را به طرق مختلف ارتقا دهند.

روی روش های بهبود عملکرد مغز کلیک کنید

در طی چند سال گذشته، فرضیه سویه پریون به عنوان توضیح اصلی برای تنوع بیماری مشاهده شده در سینوکلئینوپاتی ظاهر شده است. اگرچه طیف وسیعی از داده‌های بیوفیزیکال و بیولوژیکی از وجود سویه‌های -Syn [29،30،32-35،53] پشتیبانی می‌کنند، هنوز مشخص نیست که چگونه این سویه‌ها منشأ می‌گیرند و عواملی که تشکیل آن‌ها را در داخل بدن هدایت می‌کنند.

پاسخ احتمالی می تواند در ترسیم مسیرهای تجمع و تشخیص محرک های مولکولی زیربنایی تشکیل سویه باشد. تشکیل آمیلوئید نه تنها توسط هسته اولیه کنترل می شود، بلکه توسط رویدادهای هسته زایی ثانویه در اکثر مراحل رشد تجمع، که قبلاً بحث شد، تحت سلطه قرار می گیرد [189].

این هسته زایی ثانویه شامل طویل شدن فیبرهای جدید از دانه های موجود با به کارگیری مونومرها از محلول است. هر گونه تغییر در شرایط محلول فیبریل ها تمایل به تغییر سرعت وقایع هسته اولیه و ثانویه دارد [188,189]. به عنوان مثال، pH اسیدی اتصال مونومرهای -Syn را به سطح فیبریل افزایش می دهد و در نتیجه نرخ هسته زایی ثانویه را افزایش می دهد [189,302].

از آنجایی که تکثیر دانه‌ها به دلیل تکه تکه شدن و طویل شدن دانه‌های فیبریل نسبت داده می‌شود، این ما را به این فرضیه سوق می‌دهد که پدیده کرنش، حداقل تا حدی، نتیجه هسته‌زایی ثانویه است. علاوه بر این، چندین گونه در مراحل مختلف سینتیک تجمع [17,303,304] همزیستی می کنند که نشان دهنده دخالت واسطه های تجمع در دیکته چندشکلی است.

نگاشت فضای ساختاری مونومر -Syn یک زیرجمعیت ساختاری از مونومر -Syn را نشان می دهد که اتصال آن را با غشاها تقویت می کند و باعث ایجاد الیگومرها و فیبرهای مختلف می شود [170].

آزمایشگاه ما اخیراً نشان داد که هسته‌زایی ناهمگن در طول مسیر تجمع، اساس منشأ چندشکلی را تشکیل می‌دهد [252]. ما دو پلی‌مورف مختلف، HMFs (فیبریل‌های بالغ هلیکس) و PMFs (فیبریل‌های از قبل بالغ)، از واسطه‌های تجمعی که تحت شرایط مونتاژ یکسانی تشکیل شده‌اند، تولید کردیم.

PMF ها هسته آمیلوئیدی پایداری ندارند و دارای محتوای سیم پیچ تصادفی همراه با عناصر صفحه هستند. علاوه بر این، صفحه ساختار یافته باقیمانده های 74-79 در دامنه NAC خود وجود ندارد (باقی مانده های 65-80)، که نشان می دهد PMF ها فیبریل کمتری هستند. انواع برعکس، HMFهای متمایز از نظر مورفولوژیکی و ساختاری فشرده تر و با یک هسته فیبریل پایدارتر هستند [252].

اینها حاوی سطوح آبگریز بسیار در معرض دید هستند و به طور بالقوه سمی تر از PMFهای کمتر سفارشی هستند. این چند شکلی ها نه تنها تفاوت های ساختاری را نشان می دهند، بلکه فعالیت های بیولوژیکی مختلفی را نیز نشان می دهند [252].

مطالعه مشابهی که شامل شناسایی واسطه‌های تجمع در حضور غشای فسفولیپیدی بود، نشان داد که گونه‌های پیش‌فیبریلار حاوی دو ناحیه حلقه با باقی‌مانده‌های 57 تا 61 و 71 تا 80 هستند [305]. سپس این واسطه‌ها به گونه‌های فیبریلار با اکثر ناحیه NAC و انتهای N (باقی‌مانده‌های 80-38) که بخشی از ساختار فیبریل نهایی را تشکیل می‌دهند، مرتب می‌شوند [305].

همچنین مطالعاتی در مورد توده‌های A، PrP و tau گزارش شده است، جایی که خواص بیولوژیکی متمایز به دلیل تفاوت‌های ساختاری بین چندشکلی‌ها نشأت می‌گیرد [28,306-309]. به عنوان مثال، فیبریل‌های A که از نظر مورفولوژیکی و ساختاری متفاوت در شرایط ساکن و آشفتگی تشکیل می‌شوند، تفاوت‌های قابل‌توجهی در سمیت نورون‌های اولیه نشان می‌دهند، با فیبریل‌های ساکن در مقایسه با سایر فیبریل‌ها سمی‌تر هستند [28].

مجموعه‌ای از ترکیب‌های ساختاری متنوع PrPSc، تروپیسم سلول میزبان را نشان می‌دهد، با مجموعه‌ای از سویه‌ها که ترجیحاً نورون‌ها، آستروسیت‌ها یا حتی هر دو را هدف قرار می‌دهند. با نشان دادن سمیت سلولی متغیر و خواص شبه پریونی متفاوت (شکل 5).

اخیراً، تکامل مفهوم تجمع پروتئین به یک پدیده اساسی تر، یعنی جداسازی فاز مایع- مایع (LLPS)، به طور قابل توجهی بر این زمینه تأثیر گذاشته و تحقیق را در جهت جدیدی هدایت کرده است [310-314]. پروتئین ها در شرایط مختلف انکوبه می شوند، به عنوان مثال، pH، دما، و شرایط نمک [315-317].

رویدادهای جداسازی فاز در حضور ازدحام مولکولی مانند پلی اتیلن گلیکول، دکستران یا فیکول ترویج می‌شوند که به افزایش غلظت پروتئین محلی و تسهیل تشکیل قطرات کمک می‌کنند [315-318]. پس از آن، پویایی، بلوغ، و مشخصات تجمع با استفاده از ترکیبی منحصر به فرد از روش‌های بیوفیزیکی، بیوشیمیایی و طیف‌سنجی بررسی می‌شوند [315,317].

پدیده جداسازی فاز پروتئین های مختلف آمیلوئیدوژنیک قبل از تجمع و تشکیل فیبریل نشان داده شده است. پیشنهاد شده است که وجود مناطق بی نظمی ذاتی (IDRs)، دامنه های پریون مانند (PLD) و دامنه های کم پیچیدگی (LCD) باعث تشکیل تراکم های فازی از پروتئین های آمیلوئیدوژن می شود [310،315،316،319،320].

آزمایشگاه ما اخیراً نشان داد که LLPS -Syn یک رویداد بحرانی در مرحله تاخیر اولیه است و قبل از تجمع آن تحت شرایط جداسازی فاز (وجود ازدحام، عوامل استرس‌زا، عوامل کمکی آمیلوئید و غیره) است [315].

ظهور این قطرات جدا شده از فاز در فاز تاخیری سینتیک تجمع نشان می‌دهد که LLPها ممکن است با افزایش غلظت موضعی مولکول‌های پروتئین، رویدادهای هسته‌زایی را افزایش دهند [315,320]. علاوه بر این، قطرات -Syn جدا شده از فاز با گذشت زمان از مایع به جامد تغییر می‌کنند و منجر به تشکیل هیدروژل آمیلوئید می‌شوند [315].

قبلاً نشان داده شده بود که این هیدروژل‌های آمیلوئیدی الیگومرها و فیبریل‌های سیتوتوکسیک را به دام می‌اندازند [321]، که نشان می‌دهد این احتمال وجود دارد که فیبرهای تشکیل‌شده از طریق LLPS می‌توانند سمی باشند. با این حال، تحت شرایط مونتاژ نرمال (بدون جداسازی فاز)، فیبرهای -Syn سمیت سلولی بسیار کمی از خود نشان می دهند یا اصلاً سمیت سلولی ندارند [322,323]. این نشان می دهد که فیبریل های تشکیل شده در شرایط جداسازی فاز و غیر فاز می توانند متفاوت باشند.

علاوه بر این، تشکیل فیبریل در محلول‌های رقیق (که از طریق هسته‌زایی اولیه و ثانویه اتفاق می‌افتد) [189] و اینکه در داخل میعانات (از طریق LLPS) رویدادهای منحصر به فرد متقابل نیستند [324]، اما مسیرهای تجمع متفاوت می‌توانند منجر به تشکیل فیبریل‌های مختلف شوند (شکل 6).

برای مثال، TDP{0}}، پروتئینی که در ALS/FTD دخیل است، با یا بدون LLPS دچار فیبریلاسیون می‌شود. با این حال، سینتیک فیبریلاسیون در هر دو مورد متفاوت است، که نشان دهنده دخالت فرآیندهای پیچیده در فیبریلاسیون در حضور LPS است [329].

بنابراین، پرسیدن چند سوال مانند اینکه آیا فیبریل‌هایی که با یا بدون جداسازی فاز تشکیل شده‌اند، از نظر ساختاری و عملکردی متمایز از یکدیگر هستند یا به بیان ساده، چندشکلی فیبریل را نشان می‌دهند، بسیار مرتبط است. آیا شرایط یا جهش‌های مختلف LLPS نقشی در تصمیم‌گیری رفتار کرنش فیبرهای -Syn تشکیل شده دارند؟

به عنوان مثال، جهش های بیماریزا در FUS نشان داده شده است که خواص بیوفیزیکی متفاوتی را در مقایسه با پروتئین نوع وحشی از خود نشان می دهند [327]. این یافته‌ها نشان می‌دهد که، مشابه شرایط غیرفاز جداکننده که در آن شرایط محلول مختلف باعث ایجاد پلی‌مورف‌ها می‌شود [29]، فیبریل‌های تشکیل‌شده در شرایط مختلف جداسازی فاز نیز می‌توانند متفاوت باشند (شکل 7).

به عنوان مثال، فاز -Syn که تحت شرایط مختلف جدا می شود، مانند حضور PTMs، جهش های خانوادگی، مولکول های کوچک یا یون های فلزی، می تواند پلی مورفیسم را نشان دهد و انواع مختلفی از فیبریل ها را تشکیل دهد (شکل 7).

با این حال، این پدیده هنوز مشخص نشده است زیرا نیاز به توصیف گسترده فیبرهای تشکیل شده در داخل قطرات دارد. ما معتقدیم که وجود همزمان گونه‌های میانی متمایز از نظر ساختاری و تعداد زیادی از مسیرهای تجمع مشاهده شده با یا بدون LLPS می‌تواند مبنای منشأ چندشکلی باشد. .

با این حال، تحقیقات بیشتری در این زمینه برای ترسیم نقش هسته‌زایی ناهمگن و مسیرهای تجمع چندگانه در فیبریل پلی‌مورفیسم مورد نیاز است. توسعه و بکارگیری تکنیک‌های مختلف بیوفیزیکی می‌تواند به ما کمک کند اطلاعات روشن‌تری در مورد رویدادهای مولکولی که در طول LLPS و بلوغ قطرات بعدی رخ می‌دهند به دست آوریم.

8. پیامدهای بالینی و درمانی پلی مورفیسم

مطالعات مورد بحث در این بررسی، شواهد قطعی ارائه می‌کند که -Syn می‌تواند چند شکل‌های متنوعی با خواص ساختاری و بیولوژیکی متمایز ایجاد کند. مشابه پریون ها، جایی که هر بیماری پریونی توسط ترکیب مشخصی از پروتئین تا شده اشتباه کدگذاری می شود، هر سینوکلئینوپاتی نیز احتمالاً با یک ساختار منحصر به فرد -Syn مرتبط است.

با این حال، ساختارهای فیبریل متنوع برای یک پروتئین چالش‌های متعددی را در توسعه دارو در برابر اختلالات نورودژنراتیو ایجاد می‌کند. درمان‌هایی مانند ایمونوتراپی برای یک سویه خاص بسیار اختصاصی هستند، اما ممکن است نوع دیگری را تشخیص ندهند. به طور مشابه، توسعه مولکول‌های درمانی کوچک یا داروهایی برای مسدود کردن یا کند کردن فرآیند تجمع پروتئین باید از نظر ترکیب‌بندی‌های متعدد غربالگری شود. با در نظر گرفتن پیچیدگی فیبریل ها و چندشکلی آنها، هدف قرار دادن monomeric -Syn می تواند یک گزینه باشد.

با این حال، به دلیل ماهیت ذاتی آشفته پروتئین نیز چالش برانگیز است. علیرغم این چالش ها، شناسایی و شناسایی سویه های مشتق شده از بیماران -Syn دریچه ای از فرصت ها را برای درک عمیق تر و توصیف سینوکلینوپاتی ها باز خواهد کرد. توسعه درمان های جدید و سیستم های طبقه بندی قوی تر سینوکلئینوپاتی ها را تسهیل می کند.

در این زمینه، تکنیک‌های بسیار حساس مانند PMCA [330]، سنجش تبدیل القا شده با لرزش در زمان واقعی (RT-QuIC) [331] و القاکننده انفجار HANDaiamyloid (HANABI) [332] به‌طور قابل‌توجهی در تقویت -Synaggregates از CSF بیماران کمک کرده‌اند. مغزها PMCA و RT-QuIC به ترتیب برای تمایز بین سویه های PD/MSA و PD/DLB مشتق از بیمار -Syn استفاده شده اند [52,333].

استفاده از این تکنیک‌ها به نظارت بر پیشرفت بیماری در طول زمان کمک می‌کند و به تشخیص زودهنگام و خاص سینوکلئینوپاتی‌ها کمک می‌کند. علاوه بر این، تفاوت‌های بالینی و پاتولوژیک و ناهمگونی بیمار به بیمار مشاهده‌شده در PD و اختلالات مربوطه ممکن است بر نحوه درمان بیماران سینوکلئینوپاتی تأثیر بگذارد. در حال حاضر، همه بیماران مبتلا به PD نوع یکسانی از درمان را دریافت می‌کنند و بسته به اینکه چگونه به بیماری مبتلا شده‌اند و چه علائمی دارند، بین بیماران تمایز قائل می‌شود.

بنابراین، ما پیش‌بینی می‌کنیم که داروها و عوامل درمانی طراحی‌شده برای هدف قرار دادن گونه‌های بیماری‌زا -Syn ممکن است شامل استفاده از یک داروی مبتنی بر ساختار منفرد یا ترکیبی از داروها علیه پلی‌مورف‌ها یا سویه‌هایی باشد که در مغز انسان بیمار پراکنده شده‌اند. علاوه بر این، چندین پارامتر کلیدی باید به صورت موردی در نظر گرفته شود، مانند مشخصات بیماری، علائم پاتولوژیک و بالینی، انواع و ماهیت سویه‌های پروتئینی درگیر، و سرعت پیشرفت بیماری هنگام درمان بیماران مبتلا به سینوکلئینوپاتی.

بنابراین، شناسایی اهداف درمانی بالقوه و طراحی داروهای مبتنی بر ساختار گام بزرگ بعدی به سوی توسعه داروها علیه PD و اختلالات مرتبط است. ایجاد ارتباط بین انتشار استرین و فنوتیپ بیماری، بینش‌های ارزشمندی را برای توسعه استراتژی‌های مؤثر برای مبارزه با اختلالات عصبی ارائه می‌دهد.

چالش دیگر تحویل دارو به مغز برای درمان اختلالات عصبی است که عمدتاً با موانعی به دلیل موانع خونی مغزی محدود کننده مواجه است [32]. تلاش‌های زیادی برای تحویل دارو از طریق نانوحامل‌ها، روش‌های تحویل مستقیم دارو، اختلال گذرا در سد خونی-مغزی و درمان‌های سلول‌های بنیادی انجام شده است [33-37]. با این حال، هیچ یک از درمان ها نتوانسته اند به طور کامل بر چالش های فعلی غلبه کنند [32].

9. اظهارات پایانی و سؤالات باز

رفتار کرنش پریون مانند -Syn هنوز یک پدیده معمایی است. تعجب آور است که چگونه یک پروتئین واحد بدون هیچ ساختار مناسبی می تواند به روش های مختلف تا شود و ترکیباتی را اتخاذ کند که منجر به آسیب شناسی های مختلف می شود.

بسیاری از سوالات بی پاسخ نیاز به بررسی بیشتر دارند، حتی پس از مقدار قابل توجهی کار روی سویه های -Syn polymorphsand. به عنوان مثال، چه چیزی باعث تشکیل سویه -Syn تحت شرایط سلولی و محیطی داده شده است؟ چگونه این سویه ها انواع سلول ها و مناطق مختلف مغز را هدف قرار می دهند؟ آیا سویه های -Syn با زمان بسته به عوامل میزبان تکامل، تغییر یا تطبیق می یابند؟

حضور سایر پروتئین ها، لیگاندها، غشاها یا عوامل کمکی چگونه بر تشکیل سویه تأثیر می گذارد؟ آیا سویه های -Syn توانایی دید متقاطع با یکدیگر را دارند و منجر به پاتولوژی های مختلط می شوند؟ آیا سویه های -Syn مانند پریون ها مانع انتشار یکدیگر می شوند؟

آیا این امکان وجود دارد، یا آیا ما تکنیک های حساسی برای تمایز بین سویه های PD و MSA در مراحل اولیه تشخیص داریم؟ با توجه به گسترش پدیده کرنش پریون به چندین پروتئین آمیلوئیدوژن دیگر، ممکن است درک رویدادهای مولکولی کلیدی در زیست‌شناسی سویه و استراتژی‌های موثر طراحی نیز ضروری باشد.

مشارکت نویسنده: مفهوم سازی، SM، و بررسی SKM (بررسی ادبیات). SM;LG; RB و ASS؛ آماده سازی پیش نویس نوشتن-اصل، SM; ال جی; RB و ASS؛ نوشتن-بررسی و ویرایش، SM; ال جی; RB; ASS و SKM؛ تجسم، SM; مدیریت پروژه، SM و SKM. نظارت، SM و SKM. تأمین مالی، SKM، SM و SKM به طور مساوی در نویسندگان مربوطه مشارکت دارند. همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این تحقیق توسط وزارت بیوتکنولوژی (DBT) [BT/PR22749/BRB/10/1576/2016]، دولت هند تامین شده است.

بیانیه هیئت بررسی نهادی: قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه: قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها: قابل اجرا نیست.

قدردانی: نویسندگان از وزارت بیوتکنولوژی (DBT)، دولت هند برای حمایت مالی قدردانی می کنند. ما از پرادیپ کادو برای کمک او در ساخت فیگورها تشکر می کنیم. اس ام از كميسيون كمك هزينه هاي دانشگاهي هند به خاطر بورسيه اش سپاسگزار است.

تضاد منافع: نویسندگان هیچ گونه تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

اختصارات

سینوکلئین (-Syn)، بیماری پارکینسون (PD)، آتروفی سیستم چندگانه (MSA)، زوال عقل با بدن لوی (DLB)، زوال عقل بیماری پارکینسون (PDD)، بادی‌های لوی (LBs)، نوریت‌های لوی (LNs)، بیماری آلزایمر (AD) انکلوزیون های سیتوپلاسمی گلیال (GCIs)، تغییرات پس از ترجمه (PTMs)، نوع وحشی (WT)، میکروسکوپ کریو الکترونی (cryo-EM)، طیف سنجی NMR حالت جامد (ssNMR)، میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM)، میکروسکوپ نیروی اتمی (AFM)، دو رنگی دایره ای (CD)، هسته حرکتی پشتی عصب واگ (DMV)، سیستم عصبی روده (ENS). -Synuclein ( syn); -synuclein ( -Syn); تقویت حلقوی تاشو اشتباه پروتئین (PMCA)؛ جداسازی فاز مایع-مایع (LLPS).

مراجع

1. Spillantini، MG; گودرت، ام. آلفا سینوکلئینوپاتی ها: بیماری پارکینسون، زوال عقل با اجسام لوی، و آتروفی سیستم چندگانه. ان آکادمی نیویورک علمی 2000، 920، 16-27. [CrossRef] [PubMed]

2. Spillantini، MG; کروتر، RA; جیکز، آر. هاسگاوا، م. گودرت، ام. -سینوکلئین در آخال های رشته ای اجسام لوی از بیماری پارکینسون و زوال عقل با اجسام لوی. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 1998، 95، 6469-6473. [CrossRef] [PubMed]

3. Spillantini، MG; اشمیت، ام ال. لی، VM; Trojanowski، JQ; جیکز، آر. گودرت، M. A-سینوکلئین در اجسام لوی. Nature 1997,388, 839-840. [CrossRef]

4. گالوین، جی. لی، VM; Trojanowski، JQ Synucleinopathies: پیامدهای بالینی و پاتولوژیک. قوس. نورول. 2001، 58، 186-190. [CrossRef]

5. ماهول ملییر، آل. برتسچر، جی. ماهارجان، ن. ویرنس، ال. کروزیه، ام. کوتلر، اف. للو، م. نات، GW; Lashuel، HA فرآیند تشکیل بدن لوی، به جای فیبریلیزاسیون ساده آلفا سینوکلئین، یکی از محرک های اصلی تخریب عصبی است. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2020، 117، 4971–4982. [CrossRef] [PubMed]

6. شاهمرادیان، ش. لوئیس، ای جی; جنود، سی. هنچ، ج. مورز، TE; ناوارو، پی پی. کاستانو دیز، دی. شویگاوزر، جی. گراف مایر، ای. گلدی، KN; و همکاران آسیب شناسی لوی در بیماری پارکینسون شامل اندامک های شلوغ و غشاهای لیپیدی است. NatNeurosci. 2019، 22، 1099–1109. [CrossRef] [PubMed]

7. کرایه، مگابایت; جاگانات، اس. لاشوئل، اجسام لوی مهندسی معکوس: تا کجا پیش رفته ایم و تا کجا می توانیم برویم؟ Nat.Rev. نوروسک. 2021، 22، 111-131. [CrossRef] [PubMed]

8. Serpell, LC; بریمن، جی. جیکز، آر. گودرت، ام. پراش فیبر کروتر، RA رشته های آلفا سینوکلئین مصنوعی، ترکیب متقابل بتا شبیه آمیلوئید را نشان می دهد. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2000، 97، 4897-4902. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com