پیش‌بینی ساختاری بر اساس تشابه مواد تشکیل دهنده فعال بالقوه و مکانیسم عمل فرمولاسیون‌های طب سنتی چینی مورد استفاده برای ضد پیری

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

کیان ژانگ و همکاران

خلاصه

هدف، واقعگرایانه:برای پیش بینی پتانسیلفعالعناصر(PAIs) و مکانیسم اثرسنتیچینی هاپزشکیفرمولاسیون مورد استفاده برای به تاخیر انداختن پیری

روش‌ها: ما استفاده از محاسبات شیمی کوانتومی و یادگیری ماشینی را برای پیش‌بینیفعالعناصربرخی از داروهای گیاهی چینی که برای به تاخیر انداختن پیری استفاده می شوند. سپس، یک رویکرد فارماکولوژی شبکه ای برای کشف چگونگی این PAI ها استفاده شدبا تاخیرسالخورده.

نتایج:دوازده PAI باضد-سالخوردهاثرات آندروسترون، MHP، کورتیزون، پروپیل متیل تری سولفید، رتینول، رتینال، کورتیزول، 11-سیس رتینول (2R، 3R){4}}هیدروکسی پرولین، 4،5 آلفا دی هیدروکورتیزون (2S){{ 9}}آمونیاک{10}}اوریدوهگزانوات و 17 آلفا، 21-دی هیدروکسی-5بتا پرگنان-3، 11،{17}}تریون. تجزیه و تحلیل غنی سازی نشان داد که یک هدف ترکیبی فرضی و هدف پیری به طور قابل توجهی با: تنظیم سیستم ایمنی مرتبط است. مسیر سیگنالینگ گیرنده انسولین؛ تنظیم چرخه سلولی میتوزی؛ پاسخ به سطوح مواد مغذی؛ پاسخ به استرس اکسیداتیو؛ انتشار سیتوکروم c از میتوکندری. یادگیری یا حافظه؛ واکنش التهابی.

نتیجه گیری:یک روش جدید برای پیش‌بینی PAIs پیشنهاد شدضد-سالخوردهداروهای گیاهی با ترکیب محاسبات شیمی کوانتومی و یادگیری ماشینی. سپس، از یک رویکرد فارماکولوژی شبکه برای کشف این که چگونه این PAI ها پیری را به تاخیر می اندازند، استفاده شد. اطلاعات ارائه شده توسط مطالعه ما در مورد PAI ممکن است به کشف کمک کندضد-سالخوردهمواد مخدر

کلید واژه ها: محاسبات شیمی کوانتومی؛ فراگیری ماشین؛ عناصر فعال؛ سازوکار؛ سالخورده

سیستانچ دارای یکضد-سالخوردهعملکرد

مقدمه

پیری به کاهش تدریجی عملکرد اندام ها اشاره دارد. یکی از ویژگی های پیری از دست دادن پیش رونده یکپارچگی فیزیولوژیکی است که منجر به افزایش خطر مرگ و میر می شود. زوال ناشی از افزایش سن یک عامل خطر عمده برای ابتلا به سرطان، دیابت و سایر بیماری‌های انسانی مرتبط با افزایش سن است و بار بزرگی برای جامعه، خانواده‌ها و افراد است. بنابراین، کشف جدیدفعالعناصربرای به تعویق انداختن پیری و پیشگیری از بیماری های مرتبط با پیری یک نیاز مهم برآورده نشده است.

محصولات طبیعی چشم اندازهای زیادی برای کشف ارائه می دهندضد-سالخوردهمواد مخدر گزارش شده است که بسیاری از ترکیبات و عصاره های محصولات طبیعی پیری را به تاخیر می اندازند و عمر را طولانی می کنند، مانند پلی پپتیدهای Fructus lycii (Lycium barbarum L.)، و پلی ساکاریدهای میوه های جینسنگ (Solanum muricatum).5 در مقایسه با طب غربی،سنتیچینی هاپزشکی(TCM) مبتنی بر مکانیسم‌های چند هدف است و با اثرات نامطلوب کمتری با توجه به به تعویق انداختن پیری همراه است.6 مطالعات نشان داده‌اند که فرمول‌های TCM با تقویت اثرات آنتی‌اکسیدانی، عملکرد سیستم ایمنی، و تنظیم عصبی غدد درون‌ریز، اثرات خود را بر پیری برمی‌انگیزند. به عنوان مهار آسیب DNA در سلول هاضد-سالخوردهاثر فرمولاسیون TCM مکانیسم دقیقی است یا بخشی از اثر هم افزایی شناخته نشده است. پیامدهای بالینی TCM درضد-سالخوردهشناخته شده نیستند وفعالعناصرفرمولاسیون TCM باید مشخص شود

شناسایی ازفعالعناصرداروها معمولاً شامل استفاده از مدل‌های حیوانی مانند مگس سرکه مگس سرکه و کانورهابدیتیس الگانس، آزمایش زنده ماندن سلولی، یادگیری ماشینی، و اتصال مولکولی است. علاوه بر این، یادگیری ماشین تحت تأثیر مسائل بیش از حد مناسب و نمونه های منفی قرار می گیرد. اتصال مولکولی همیشه نمی تواند ساختار دقیق سه بعدی (3 بعدی) کریستال های پروتئینی را فراهم کند.

فارماکولوژی شبکه را می توان برای شناسایی هدف و پیش بینی فعالیت به صورت سیستماتیک استفاده کرد. این استراتژی در زمان صرفه جویی می کند و به غلبه بر مشکلات عدم ساختار سه بعدی دقیق کریستال های پروتئین و داشتن نمونه های منفی کمک می کند.

مطالعات اندکی بر روی رابطه بین اجزای فرمولاسیون TCM و ساختارهای شیمیایی آنها متمرکز شده اند. 6 شیمی کوانتومی یکی از موفق ترین کاربردهای مکانیک کوانتومی است و می توان از آن برای درک مواد از مقیاس اتمی تا مولکولی استفاده کرد. بنابراین، شیمی کوانتومی محاسبات، یادگیری ماشین، و فارماکولوژی شبکه را می توان برای مطالعه فرمول های TCM ادغام کرد.

در این کار، اجزاء و متابولیت های چندضد-سالخوردهفرمولاسیون TCM ازسنتیچینی هاداروپایگاه داده فارماکولوژی سیستم ها (TCMSPD) و دایره المعارف ژن ها و ژنوم های کیوتو (KEGG). همچنین برخی ازضد-سالخوردهداروها از بانک دارو جمع آوری شد. برخی از خواص مولکولی اجزا و متابولیت های فرمولاسیون TCM و داروهای ضد پیری توسط شیمی کوانتومی محاسبه شد. سپس از این ویژگی‌های مولکولی به عنوان ورودی برای توسعه مدل خوشه‌بندی طبق روش وارد استفاده شد. اجزا و متابولیت‌های دسته‌بندی شده در یک دسته با داروهای ضد پیری به عنوان پتانسیل انتخاب شدندفعالعناصر(PAI). در نهایت، یک روش جامع شبکه فارماکولوژی برای روشن کردن مکانیسم عمل این PAI ها بر رویضد-سالخورده. هدف از مطالعه حاضر استفاده از یک روش جدید برای پیش‌بینی PAIهای فرمولاسیون TCM و مکانیسم اثر آنها در برابر پیری بود.

سیستانچدارای یکضد-سالخوردهعملکرد

مواد و روش ها

آماده سازی داده ها

ترکیبات و متابولیت های کامپوزیت هر فرمول TCM

پتانسیل را بررسی کردیمضد-سالخوردهمواد تشکیل دهنده شش داروی گیاهی تقویت کننده یانگ: قشر eucommiae (Eucommia ulmoides Oliv)، 16 منی همراه با گون (Astragalus شاکیان R.Br.)، 17 جفت انسانی (Hominis جفت)، 18 cistanches herba (Cistanche deserticoLa YC Ma/Cistanche) Schenk) Wight)، 19 cerci cornu pantotrichum (Cervus nipport Temminck/Cervus elaphus Linnaeus) 20 و cynomorii herba (Cynomorium songaricum Rupr.).21

اجزا و ساختارهای دوبعدی اجزای داروهای گیاهی ذکر شده در بالا از TCMSPD22، یک پلتفرم دارویی منحصر به فرد سیستمی طراحی شده برای داروهای گیاهی چینی بودند. راسنتیچینی هاداروپایگاه داده (TCMD) 23 یک پایگاه اطلاعاتی پایه است که برای مدیریت دولتی TCM استفاده می شود.

در نهایت، ما 119 جزء در قشر eucommiae، 41 جزء در منی complanati گون، 10 جزء در جفت انسان، 75 جزء در cistanches herba، 10 جزء در cerci cornu pantotrichum و 3 جزء در cynomorii herba (Supple 1) جمع‌آوری کردیم.

متابولیت ها و ساختارهای دوبعدی این شش داروی گیاهی از KEGG (www.kegg.jp) بازیابی شدند.24 ما متابولیت های این داروهای گیاهی را از www.kegg.jp/kegg/reaction/ به دست آوردیم. در مجموع، 29 متابولیت در قشر eucommiae، 11 متابولیت در منی همراه با گون، 13 متابولیت در جفت انسان، 51 متابولیت در cistanches herba و 22 متابولیت در cerci cornu pantotrichum جمع‌آوری شد (فایل تکمیلی 2).

ساختارهای شیمیایی و اهداف داروهای ضد پیری

50 دارو گزارش شده استضد-سالخوردهاثرات ذکر شد. 25e32 ساختارهای دوبعدی این داروها از پایگاه داده بانک دارو نسخه 3.033 (www.drugbank.ca) (فایل تکمیلی 3) صادر شد.

اهداف مرکب هر کدامضد-سالخوردهدارو (ساختار شیمیایی این داروها مشابه PAI ها بود) از پایگاه داده بانک دارو جمع آوری شد. در بین تمام اهداف، فقط آنهایی که در بدن انسان وجود داشتند حفظ شدند. بدین ترتیب 69 هدف جمع آوری شد (فایل تکمیلی 4).

ژن های مرتبط با پیری

منابع ژنومی پیری انسان یک پایگاه داده رایگان است که اطلاعاتی در مورد بیولوژی و ژنتیک پیری ارائه می دهد. در این کار، 293 ژن مرتبط با پیری از HAGR (فایل تکمیلی 5) جمع آوری شد.

فعل و انفعالات پروتئینی (PPIs)

داده‌های PPI از پایگاه داده hiPathDB (http://hiPathDB.kobic.re.kr) وارد شدند. این پایگاه اطلاعاتی در مورد واکنش‌های بیولوژیکی و مسیرهای سیگنالینگ برای ساخت شبکه‌های برهمکنش مولکولی ارائه می‌کند.ضد-سالخوردهفرمولاسیون TCM

سیستانچ دارای یکضد-سالخوردهعملکرد

پیش بینی PPAI

توصیفگرهای مولکولی

توصیف محاسباتی مولکول‌ها برای پیش‌بینی سیلیکو ضروری است، که اغلب برای توصیف ویژگی‌های ساختاری مولکول‌ها به شیوه‌ای کمی استفاده می‌شود. 42 خواص توپولوژیکی; 11 ویژگی هندسی; 147 قطعه ویژگی های اثربخشی گروه ها. 8 ویژگی عناصر کمیاب (فایل تکمیلی 6).

محاسبه قطبش پذیری مولکولی، خواص توپولوژیکی و خواص هندسی با استفاده از ChemAxon (https://www.chemaxon.com/) انجام شد. سایر خصوصیات با استفاده از Power MV v{0}}.61 (www. niss.org/PowerMV) محاسبه شد.

تحلیل های خوشه ای

ما از روش وارد برای تحلیل های خوشه بندی سلسله مراتبی استفاده کردیم. این رویکرد از تحلیل واریانس استفاده می کند. معیار انتخاب جفت خوشه برای ادغام در هر مرحله بر اساس مقدار بهینه یک تابع هدف است. روش وارد می تواند حداکثر مجموع مربع خطا را کاهش دهد.40

پیش بینی اهداف PAI

توصیفگرهای مولکولی و آنالیزهای خوشه‌ای برای غربال کردن فرمول‌های TCM که مشابه داروها بودند، استفاده شد. اجزاء و متابولیت ها در یک دسته باضد-سالخوردهداروها به عنوان PAI انتخاب شدند. همچنین، اهداف درمانی داروهای ضد پیری به عنوان اهداف PAI داروهای گیاهی در نظر گرفته شد.

یک روش فارماکولوژی شبکه ای برای کشف مکانیسم اثر PAI ها بر ضد پیری

سیستم های دستور زبان TCM مکانیسم اثر مولکولی داروهای گیاهی را نشان می دهد و می تواند توسط GZ (V, F, P, S ) نشان داده شود.41 در مطالعه حاضر مکانیسم اثر اجزای فعال درضد-سالخوردهداروهای گیاهی توسط سیستم های دستور زبان TCM توضیح داده شد.

V شامل انواع مختلفی از گره ها (PAIs، اهداف، بیماری و ژن های مرتبط، ترکیبات) بود. F شامل انواع مختلفی از روابط گره (به عنوان مثال، تعامل، فعال سازی). P قانون استنتاج بین اهداف PAI ها در گیاهان TCM و پروتئین های مربوط به پیری بود. همه شبکه ها با استفاده از Cytoscape نسخه 3.2.142 تولید شدند که برای نشان دادن مکانیسم عمل فرمولاسیون TCM استفاده شده است.

نتایج

تحلیل های خوشه ای

نتایج تجزیه و تحلیل خوشه ای در شکل 1 نشان داده شده است. هشت گروه در نظر گرفته شدند. گروه 1 حاوی کولین و پروپیل متیل تری سولفید بود. گروه 2 متفورمین و (2S){4}}آمونیاک-6-اوریدوهگزانوات بود. گروه 3 شامل ب-کاروتن، رتینول، رتینال و 11-سیس رتینول بود. گروه 4 شامل لیپوئیک اسید و (2R, 3R){13}} هیدروکسی پرولین بود. گروه 5 حاوی لوودوپا و MHP بود. گروه 6 شامل DHEA (دهیدروپی آندروسترون) و آندروسترون بود. گروه 7 شامل پردنیزون کورتیزون، 17 آلفا، 21-دی هیدروکسی-5بتا پرگنان-3، 11،{23}}تریون و 4،5 آلفا-دی هیدروکورتیزون بود. گروه 8 شامل هیدروکورتیزون، پردنیزولون و کورتیزول بود (جدول 1).

بنابراین، بر اساس شباهت های ساختارهای شیمیایی بینضد-سالخوردهداروها و اجزا و متابولیت های داروهای گیاهی، 12 PAI (رتینول، رتینال، کورتیزول، MHP، آندروسترون، کورتیزون، پروپیل متیل تری سولفید (2S)-2-آمونیاک-6-اوریدوهگزانوات (2R,3R) را کشف کردیم. -3-هیدروکسی پرولین، 4،5 آلفا-دی هیدروکورتیزون، 11-سیس رتینول و 17 آلفا،21-دی هیدروکسی-5بتا-پرگنان-3،11،{17}} تریولئین چهار گیاه (قشر eucommiae، cistanches herba، جفت انسانی، cynomorii herba).

شکل 1. تجزیه و تحلیل خوشه ای بین ترکیباتسنتیچینی هاداروهاو داروهای مبتنی بر شباهت ساختاری. توجه: اصطلاحات "mol007647"، "mol009052"، "mol009019"، "mol009018"، "1170" و "4097" به پروپیل متیل تری سولفید (2S){{7}آمونیاک{{ 8}}اوریدوهگزانوات (2R، 3R){11}}هیدروکسی پرولین، MHP، آندروسترون، و کورتیزون، به ترتیب.

اهداف احتمالی برای PAIها

بر اساس پیش بینی هدف، 69 هدف مربوطه از این داروهای مشابه به عنوان اهداف احتمالی PAI در فایل تکمیلی 4 نشان داده شده است.

مکانیسم اثر PAIs در ضد پیری

ساخت PAI eputative ژن‌های مرتبط با پیری-شبکه PPI انسانی دیگر را هدف می‌گیرد

یک PAIeputative ژن‌های مرتبط با پیری را هدف قرار می‌دهد شبکه PPI انسانی دیگری ساخته شد (شکل 2). این شبکه شامل 518 گره (12 PAI، 16 هدف احتمالی / اهداف پیری شناخته شده، پیری، 123 هدف شناخته شده پیری / ژن مرتبط با پیری، 366 پروتئین انسانی دیگر) و 2377 لبه است.غنی سازیتجزیه و تحلیل نشان داد که یک هدف ترکیبی فرضی و هدف پیری به طور قابل توجهی با: تنظیم سیستم ایمنی بدن مرتبط است. مسیر سیگنالینگ گیرنده انسولین؛ تنظیم چرخه سلولی میتوزی؛ پاسخ به سطوح مواد مغذی؛ پاسخ به استرس اکسیداتیو؛ انتشار سیتوکروم c از میتوکندری. یادگیری یا حافظه؛ پاسخ التهابی (جدول 2).

تجزیه و تحلیل یک (2R, 3R)-3-ترکیب فرضی هیدروکسی پرولین هدف قرار دادن زیرشبکه هدف

تجزیه و تحلیل کامل کل شبکه به دلیل پیچیدگی آن دشوار بود. بنابراین، ما رابطه بین اهداف PAI و پروتئین های مرتبط با بیماری را با استخراج یک زیرشبکه تجزیه و تحلیل کردیم. در نتیجه، یک زیرشبکه هدف (2R, 3R)-3-هیدروکسی‌پرولین فرضی ترکیب هدف برای روشن کردن نحوه عملکرد هیدروکسی پرولین در پیری استفاده شد. در این زیرشبکه 8 گره و 15 لبه وجود داشت (شکل 3).

بحث

جدول 1 نشان می دهد که ساختار شیمیایی ترکیبات در هر گروه مشابه است. به عنوان مثال، در گروه 7، پردنیزون، کورتیزون، 17a،{3}}دی هیدروکسی-5ب پرگنان-3، 11،20- تریون، و 4،5a-دی هیدروکورتیزون دارای هیدروکسیل هستند. گروه ها، گروه های کربونیل و تعداد حلقه های یکسانی. PAI هایی که ما پیش بینی کردیم، مانند آندروسترون، اثرات ضد اضطراب و تقویت شناختی دارند که با افزایش سن کاهش می یابد. 43 کورتیزون یکی از اجزای جفت انسان است که گزارش شده است که طول عمر را افزایش می دهد. 44،45 ویتامین A گروهی از ترکیبات ارگانیک مغذی غیراشباع است که شامل رتینول، رتینال، اسید رتینوئیک است که می تواند از اختلال حافظه مرتبط با افزایش سن جلوگیری کند.ضد-سالخوردهگیاهان، نتیجه ای که مطابق با نتایج خوشه بندی است.

افزایش سن با تغییرات در تعداد و عملکرد سلول های ایمنی ذاتی مرتبط است. افزایش سن توانایی گیرنده‌های سلول‌های ایمنی ذاتی را برای پاسخ به پاتوژن‌های باکتریایی و ویروسی کاهش می‌دهد. 48 عدم تعادل ردوکس ناشی از استرس اکسیداتیو بر پیری و بیماری‌های عصبی مرتبط با افزایش سن تأثیر می‌گذارد. 49،50 افزایش استرس اکسیداتیو می‌تواند منجر به پیری شود. استرس اکسیداتیو، کمبودهای یادگیری 21 و تنظیم مثبت سیستم ایمنی 19 با استفاده از هستی شناسی ژن (جدول 2) با ادبیات مطابقت دارد و مربوط به پیری است.

ناقل مولتی ویتامین وابسته به سدیم (Q9Y289) می تواند پانتوتنات، بیوتین و لیپوات را در حضور سدیم منتقل کند (شکل 3). بیوتین (AB171548) یک ویتامین B کمپلکس محلول در آب (B7، B8 یا H) و یک کوفاکتور ضروری برای چندین واکنش کربوکسیلاسیون است. کمبود بیوتین اثرات نامطلوبی بر عملکرد سیستم ایمنی سلولی و هومورال دارد. 52 A4 (P05067) یک لیپوپروتئین گذرنده کوچک است که می تواند به محدود کردن سطوح بالای تکثیر ویروس کمک کند. ، نتیجه می گیریم که (2R, 3R){16}}هیدروکسی پرولین می تواند به عنوان یک ناقل مولتی ویتامین وابسته به سدیم برای کنترل تکثیر ویروس با فعال کردن پروتئین های پیش ساز آمیلوئید برای به تاخیر انداختن پیری عمل کند.

شکل 3 شبکه مسیر (2R, 3R)-3-هیدروکسی پرولین به هدف درمانی P05067. توجه: فلش نقطه‌دار نارنجی، آبی، زرد، خاکستری، صورتی و قرمز و خط توپر T اجزای قشر eucommiae را نشان می‌دهند. به ترتیب هدف، ترکیب، فرآیند بیولوژیکی، هدف پیری، پیری، فعال سازی و مهار.

نتیجه

یک روش جدید برای پیش‌بینی PAIs پیشنهاد شدضد-سالخوردهداروهای گیاهی با ترکیب محاسبات شیمی کوانتومی و یادگیری ماشینی. سپس، یک رویکرد داروسازی شبکه‌ای برای کشف اینکه چگونه این PAIها پیری را به تاخیر می‌اندازند مورد استفاده قرار گرفت. چنین روشی در سیلیکو می تواند به کشف و توسعه کمک کندضد-سالخوردهمواد مخدر اطلاعات ارائه شده توسط مطالعه ما در مورد PAI ممکن است به کشف داروهای ضد پیری کمک کند.

منابع مالی

این کار توسط بنیاد علوم طبیعی چین (81373985) پشتیبانی می شود.

تضاد علاقه

ما اعلام می کنیم که هیچ منافع رقیب وجود ندارد.

از: ' پیش بینی ساختاری مبتنی بر شباهت پتانسیلفعالعناصرو مکانیسم اثرسنتیچینی هاپزشکیفرمولاسیون های مورد استفادهضد پیریتوسطکیان ژانگ و همکاران

---مجلهسنتیچینی هاعلوم پزشکی (2018) 5, 177e184