سلول های T: جنگجویان عفونت SARS-CoV-2

همه‌گیری کووید{0}}

SARS-CoV-2، یک ویروس جدید RNA تک رشته‌ای متعلق به خانواده SARS-CoV و کروناویروس سندرم تنفسی خاورمیانه (MERS-CoV)، به‌عنوان علت شیوع موارد ذات‌الریه شناسایی شد که در سال جاری شروع شد. اواخر دسامبر 2019، در شهر ووهان، چین [1-3]. علائم بالینی معمول بیماران مبتلا به کووید{8}} عبارتند از خستگی، تب، سرفه خشک و تنگی نفس (به واژه‌نامه مراجعه کنید)، و این بیماری عمدتاً از طریق هوا منتقل می‌شود، اگرچه راه‌های احتمالی دیگری نیز وجود دارد [3].

در 11 مارس 2020، سازمان بهداشت جهانی یک بیماری همه گیر کووید-19 با سطوح هشدار دهنده گسترش و شدت اعلام کرد [4]. در هفته‌های بعد، تعداد مناطق تحت تأثیر جهان و افراد مبتلا بیشتر شد و به 190 کشور رسید، با تقریباً 49 000 000 موارد تأیید شده و بیش از 1 200 000 مرگ و میر جهانی در تاریخ 6 نوامبر 2020، طبق آمار مرکز منابع ویروس کرونا در دانشگاه جان هاپکینز. تقریباً 80 درصد از عفونت‌های SARS-CoV خفیف یا بدون علامت هستند، در حالی که بقیه موارد ذات‌الریه شدید (15 درصد، نیاز به اکسیژن) و بحرانی (5 درصد، نیاز به تهویه) را نشان می‌دهند. اختلال عملکرد اندام (شوک، آسیب حاد قلبی و کلیوی)، سندرم دیسترس تنفسی حاد (ARDS) و مرگ می تواند در موارد شدید یا بحرانی رخ دهد [5-7]. ذات الریه بینابینی اغلب با انتشار گسترده سیتوکین ها، به اصطلاح طوفان سیتوکین، که اکنون به عنوان یک عامل بیماریزای اصلی کووید{17}} شناخته می شود که به طور بالقوه منجر به پیامدهای کشنده می شود، مرتبط است [5-7].

گسترش سریع SARS-CoV-2 با تلاش جهانی بی‌سابقه برای تسریع تحقیقات در مورد آسیب‌شناسی بیماری‌ها و تولید داروها و واکسن‌های ضد ویروسی کاندید کارآمد همراه است. با این وجود، مکانیسم‌های بیولوژیکی زیربنای پاسخ‌های مختلف به عفونت SARS-CoV-2 هنوز مبهم هستند: چرا اکثر افراد آلوده علائم خفیف نشان می‌دهند یا بدون علامت هستند، در حالی که دیگران پیامدهای شدید یا بحرانی دارند؟ مطالعات تا به امروز نشان می‌دهد که پاتوژنز کووید{4}} ممکن است وابسته به یک پاسخ ایمنی نابجای میزبان باشد که با سلول‌های بیش فعالی که قادر به خنثی کردن مؤثر ویروس نیستند، مشخص می‌شود، اما دانش محدود ما از این پدیده تلاش‌های ما برای شناسایی نامزد مؤثر را مختل کرده است. داروهای درمانی از این رو، نیاز فوری به باز کردن اجزای مختلف پاسخ ایمنی (هم ذاتی و هم تطبیقی) به SARS-CoV-2 و افشای نقش آنها در پاتوژنز COVID{7}} وجود دارد.

در اینجا، ما پویایی سلول T SARS-CoV-2 را مورد بحث قرار می‌دهیممصونیتدر کنترل تعادل کلیدی بین فعال‌سازی ایمنی و تنظیم آن، مکانیسم‌های بیماری‌زای احتمالی را پیشنهاد می‌کند. به طور خاص، ما پیشنهاد می‌کنیم که الگوی مرگ‌ومیر عفونت SARS-CoV{1}، که در بزرگسالان مسن‌تر نسبت به بزرگسالان جوان‌تر بیشتر است و تقریباً در کودکان وجود ندارد، ممکن است با حافظه ایمونولوژیک سلول T میزبان و ایمنی آموزش‌دیده ذاتی مرتبط باشد، که هر دو ظاهر می‌شوند. به طور قابل توجهی در افراد مسن بیشتر مشخص می شود.

محصول اثرات cistanche را کلیک کنید

For more information:1950477648nn@gmail.com

نقش کلیدی سلول های T در پاسخ های ایمنی موفق در برابر عفونت SARS-CoV{1}}

تخمین‌های کنونی نشان می‌دهد که تقریباً ۸۰ درصد موارد کووید-19 خفیف تا متوسط ​​هستند و بیماران به طور کامل از عفونت بهبود می‌یابند [5-7]. در مطالعات قبلی، به نظر می‌رسید که پاسخ هومورال به عفونت SARS-CoV-2 در بین افراد آلوده همه‌جا وجود داشته باشد، و میزان تیترهای IgG ضد SARS-CoV{10}} به شدت با وسعت ویروس در گردش ارتباط دارد. پاسخ های اختصاصی CD4 پلاس و CD8 پلاس سلول T (جعبه 1) [8-11].

با وجود این، اکثر نمونه‌های پلاسمای دوران نقاهت دارای غلظت بالایی از فعالیت خنثی‌کننده نیستند، و آنتی‌بادی‌های نادری نسبت به پروتئین‌های ویروسی خاص که دارای فعالیت ضد ویروسی قوی هستند در همه افراد مورد تجزیه و تحلیل در حال بهبودی از کووید-19 [12] یافت شده است. قرار گرفتن در معرض SARS-CoV-2 در خانوارها باعث القای اینترفرون ویژه ویروس (IFN) سلول های T بدون تبدیل سرولوژیک شده است، که نشان می دهد پاسخ های سلولی ممکن است شاخص های حساس تری از قرار گرفتن در معرض SARS-CoV-2 نسبت به آنتی بادی ها باشد. اگرچه این هنوز باید به طور کامل نشان داده شود [13]. یک مطالعه جمعیتی از سلول‌های T خاص SARS-CoV{10}}را با فنوتیپ حافظه‌ای ساقه‌مانند در گردش خون افراد در حال نقاهت سرم منفی که کووید بدون علامت و خفیف را نشان می‌دهند گزارش کرد [14]. این نشان می دهد که در غیاب آنتی بادی، یک پاسخ قوی و گسترده سلول T ممکن است کافی باشد

جعبه 1. زیرمجموعه های سلول T و توابع مرتبط

CD8 به علاوه لنفوسیت های T سیتوتوکسیک (CTL)

CTL ها پپتیدهای مرتبط با MHC کلاس I را تشخیص می دهند و با تحریک وابسته به آنتی ژن، سلول های آلوده به ویروس را با ترشح گرانزیم ها و پرفورین ها می کشند [118]. پرفورین منافذ غشای سلولی را ایجاد می‌کند و اجازه می‌دهد گرانزیم‌ها را به داخل سلول برساند. این منجر به برش و فعال شدن کاسپازها می شود که باعث مرگ آپوپتوز می شود [118].

سلول های کمکی CD4 پلاس T (Th).

این سلول ها تطبیقی ​​را هماهنگ می کنندمصونیتبا تولید سیتوکین‌ها و کموکاین‌هایی که پاسخ‌های سیتوتوکسیک CD8 به علاوه سلول T را افزایش می‌دهند و برای تولید آنتی‌بادی وابسته به سلول B و تولید سلول‌های پلاسما ضروری هستند [119,120]. این سلول‌ها به تحریک آنتی‌ژن مرتبط با MHC کلاس II پاسخ می‌دهند و به زیرجمعیت‌های عملکردی متمایز از سلول‌های عامل تمایز می‌یابند که با فاکتورهای رونویسی خاص، اثر انگشت سیتوکین و اهداف بیماری‌زا مشخص می‌شوند [121].

سلول های Th1: تعریف شده توسط تنظیم کننده اصلی T-bet، تولید غلظت بالایی از اینترلوکین (IL)-2 و اینترفرون (IFN) - و مستقیممصونیتنسبت به باکتری ها و ویروس های داخل سلولی IFN- یک فعال کننده قوی ماکروفاژها است که باعث تحریک بلع با واسطه فاگوسیت و کشتن میکروب ها می شود [122].

سلول‌های Th2: تمایز این سلول‌ها توسط Gata3 انجام می‌شود، که باعث تحریک ایمنی مستقل از فاگوسیت و ائوزینوفیل می‌شود که برای مبارزه با انگل‌های کرمی ضروری است. آنها IL-4، IL-5 و IL-13 را تولید می‌کنند، تولید آنتی‌بادی‌های IgE را تحریک می‌کنند، ائوزینوفیل‌ها را فعال می‌کنند و باعث بیرون راندن انگل‌ها از بافت‌های مخاطی می‌شوند [122].

سلول‌های Th17: این سلول‌ها با بیان Ror t، IL-17، IL-22 و سایر سیتوکین‌ها و کموکاین‌ها ترشح می‌کنند که نوتروفیل‌ها و مونوسیت‌ها را جذب می‌کنند. آنها در دفاع در برابر عفونت های باکتریایی و قارچی خارج سلولی مداخله می کنند، اما همچنین به التهاب در بیماری های خودایمنی و سایر بیماری های با واسطه ایمنی کمک می کنند [122].

سلول‌های تنظیم‌کننده T (Treg): CD25 و فاکتور رونویسی FOXP3 را بیان می‌کنند و نقش کلیدی در کنترل ضد التهابی/ سرکوب‌کننده ایمنی پاسخ ایمنی دارند و هموستاز ایمنی را حفظ می‌کنند. سلول‌های Treg با مهار عمل همتای پیش‌التهابی Th1 و Th17 از طریق تولید IL{5}}، IL-35 و فاکتور رشد تبدیل‌کننده (TGF)- [122,123] عمل می‌کنند.

سلول های کمکی فولیکولی T: این سلول ها توسط Bcl-6 هدایت می شوند. در داخل فولیکول های سلول B اندام های لنفاوی ثانویه، بیشتر IL-4 و IL-21 ترشح می کنند و مستقیماً به رشد هومورال کمک می کنند.مصونیت [122].

برای ایجاد محافظت ایمنی در برابر SARS-CoV-2. بنابراین، همکاری موثر بین سلول‌های T و پاسخ‌های آنتی‌بادی در طول دوره بالینی COVID{2}} ممکن است تحقیقات کلیدی آینده را برای طراحی واکسن کاندید نشان دهد.

لنفوپنی محیطی به عنوان یک فاکتور مرتبط ثابت عفونت و شدت SARS-CoV-2

در بیماران مبتلا به کووید{0}}، تعداد کل لنفوسیت‌های خون، و به‌ویژه تعداد سلول‌های T، کمتر از افراد سالم است [15]. علاوه بر این، لنفوپنی در بیماران علامت دار در مقایسه با افراد بدون علامت، و همچنین در بین بیماران علامت دار COVID{2}} مبتلا به ذات الریه، در مقایسه با افراد بدون ذات الریه برجسته تر است [16-21]. در موارد شدید، تعداد سلول های CD4 پلاس و CD8 به علاوه T در مقایسه با موارد متوسط ​​کاهش بیشتری پیدا می کند [22-28].

مشخص شد که تعداد کمتر لنفوسیت‌ها پیش‌بینی‌کننده بالینی مرگ‌ومیر ناشی از عفونت SARSCoV{0}} است [29،30]. در بیماران مسن (میانگین سنی 71 سال) مبتلا به کووید{4}}، در حالی که ARDS پیش‌بینی‌کننده قوی مرگ بود، تعداد بالای لنفوسیت‌های در گردش، پیامد بهتری را پیش‌بینی می‌کرد [31]. در نهایت، انتقال پلاسمای دوران نقاهت حاصل از اهداکنندگان اخیر بهبود یافته کووید، با تیتر آنتی‌بادی خنثی‌کننده بالا، منجر به بهبود قابل‌توجهی در علائم بالینی، از جمله افزایش تعداد لنفوسیت‌ها در بیماران مبتلا به کووید-19 شدید ثبت‌شده آینده‌نگر شده است [32] . شایان ذکر است، در حالی که لنفوپنی در عفونت‌های کروناویروس با پاتوژن کم مشاهده نشده است، با بیماری شدید و بقای ضعیف در افراد انسانی آلوده به SARS-CoV{10}} [33-36] مرتبط است. عدم وجود مداوم بیان آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین II (ACE2، گیرنده سلولی برای هر دو SARS-CoV{16}} و SARS-CoV-2) در سلول‌های ایمنی نشان می‌دهد که عفونت مستقیم ویروسی یک علت غیر محتمل T است. از دست دادن سلول، اگرچه این امر مستلزم تحقیقات قوی است [3،37،38]. علاوه بر این، در حالی که ورود مستقیم ویروس به لنفوسیت‌ها برای هر دو کروناویروس SARS به صورت پراکنده مشاهده شده است، به نظر می‌رسد که ویروس قادر به تکثیر در این نوع سلولی نیست و ارتباط بیولوژیکی این عفونت ناقص را نامشخص می‌گذارد [39].

در نتیجه، ما فرض می‌کنیم که یک شمارش ساده لنفوسیت‌ها در گردش ممکن است در شناسایی بیمارانی که در بالاترین خطر ابتلا به یک پاسخ بسیار مضر به عفونت SARS-CoV{1}} قرار دارند، مفید باشد.

چرخه معیوب طوفان سیتوکین و از دست دادن لنفوسیت T در عفونت شدید SARS-CoV-2

تعداد فزاینده‌ای از مشاهدات بالینی نشان می‌دهد که چگونه کاهش تعداد لنفوسیت‌های خون و درصد لنفوسیت‌ها اغلب با افزایش تعداد نوتروفیل‌ها، نه تنها در خون، بلکه در مایع لاواژ برونکوآلوئولار (BALF) کووید مرتبط است-19 بیماران [18،40-42] (شکل 1). دو متاآنالیز نتیجه‌گیری می‌کنند: اینکه افراد مبتلا به پیشرفت کووید{6} شدیدتر، در مقایسه با موارد غیر شدید، دارای نوتروفیل‌های بیشتر، لنفوسیت‌های کمتر، نسبت نوتروفیل به لنفوسیت بالاتر (NLR) و لنفوسیت به لنفوسیت کم هستند. نسبت های پروتئین واکنشی C (LCR)، استفاده بالقوه از این پارامترها را در آزمایشات خون آزمایشگاهی معمول به عنوان نشانگرهای زیستی قابل اعتماد فرضی پیش آگهی ضعیف در بیماران COVID{12}} پیشنهاد می کند [43،44].

در حالی که حداقل غلظت سیتوکین ها و کموکاین های پیش التهابی در بیماران بهبود یافته از COVID{0}} یافت شد، حتی در مرحله علامتی [8]، بیماران COVID-19 مبتلا به ARDS از طوفان سیتوکین رنج می بردند که با غلظت های بالاتر پلاسما مشخص می شد. اینترلوکین (IL)-1، IL-2، IL-6، IL-7، IL-8، IL-10، تحریک کننده کلونی گرانولوسیت فاکتور (GCSF)، پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت (MCP){10}} و فاکتور نکروز تومور (TNF) - نسبت به بیماران بدون ARDS. این به طور مستقیم آزادسازی بیش از حد سیتوکین ها را در پاتولوژی COVID{12}} دخیل کرده است [6،19،45،46]. به طور خاص، غلظت غیرطبیعی سیتوکین در گردش مشاهده شده در بیماران مبتلا به کووید{17} شدید برای تأثیر منفی بر تکثیر و/یا بقای سلول های T پیشنهاد شده است [45،47-50]. تجزیه و تحلیل اتوپتیک بیمارانی که تسلیم COVID{21}} شدند، آتروفی طحال گسترده و میزان قابل توجهی از مرگ لنفوسیتی در فولیکول‌های لنفاوی و نواحی پاراکورتیکال غدد لنفاوی را نشان داد که به طور بالقوه، در میان مکانیسم‌های دیگر، توسط IL مشتق از ماکروفاژ ایجاد می‌شود{23} } مستقیماً باعث نکروز لنفوسیتی می شود [51].

اخیراً، از طریق بررسی غدد لنفاوی قفسه سینه انسان پس از مرگ و طحال، مقادیر نابجای TNF خارج فولیکولی برای کمک به یک بلوک خاص در BCL{1}} به علاوه تمایز سلول های کمکی فولیکولی T (جعبه 1) و همچنین در از دست دادن چشمگیر مراکز ژرمینال در عفونت حاد SARSCoV [52]. چرخه معیوب طوفان سیتوکین و از بین رفتن لنفوسیت T باعث می شود سایتوکین ها اهداف درمانی احتمالی برای COVID-19 داشته باشند.

بر این اساس، تجویز داخل وریدی توسیلیزوماب (یک مسدود کننده خاص مسیر IL-6) در بیماران شدید COVID{1}}، با افزایش شمارش مطلق لنفوسیت خون در روز اول همراه بوده است [49] ; این نشان می دهد که در بیماران دچار اختلال ایمنی، افزایش سیتوکین های در گردش ممکن است عملکرد معیوب لنفوسیتی را تشدید کند، بنابراین به یک پاسخ ضد ویروسی بی اثر کمک می کند. در همین راستا، تجویز زیر جلدی آناکینرا (یک آنتاگونیست گیرنده نوترکیب IL-1) در بیماران بستری با ذات الریه دو طرفه شدید مرتبط با کووید{5}}به طور قابل توجهی نیاز به تهویه مکانیکی را کاهش داد و به کاهش مرگ و میر در مقایسه با گروه شاهد کمک کرد. [53].

از آنجایی که سلول‌های T به عنوان تضعیف پاسخ‌های ایمنی ذاتی بیش فعال در طول عفونت‌های ویروسی شناخته شده‌اند [54،55]، منطقی است که حدس بزنیم که از دست دادن سلول T ممکن است برخی از پاسخ‌های التهابی پاتولوژیک را در طول عفونت SARS-CoV تشدید کند و یک T نامنظم را حفظ کند. حلقه سیتوکین سلولی، اگرچه این امر مستلزم بررسی دقیق است. از یک طرف، سلول های T بیماری زا خود می توانند در غلظت های سیستمیک سیتوکین های پیش التهابی نقش داشته باشند [56].

از سوی دیگر، یک پاسخ التهابی آشکار نیز ممکن است نقش سرکوب کننده سیستم ایمنی را ایفا کند. کار اخیر نشان داد که پیش‌سازهای نوتروفیل و نوتروفیل‌های بالغ ناکارآمد با خواص سرکوب‌کننده سیستم ایمنی [به عنوان مثال، بیان مولکول نقطه بازرسی ایمنی برنامه‌ریزی‌شده مرگ لیگاند 1 (PD-L1)] در خون بیماران مبتلا به کووید{4} شدید، احتمالاً در حال کاهش بیشتر است. تعداد سلول های T در گردش [57]. در مجموع، این مطالعات تصویری از یک حلقه پیش‌خور را نشان می‌دهد که ممکن است شامل اقدامات پیش‌التهابی سلول‌های ایمنی ذاتی، اثر سیتوکین‌ها در محیط ایمنی و از دست دادن سلول‌های T باشد.

الگویی از کاهش سلول های Treg و بیش فعال سازی/فرسودگی سلول T موثر در عفونت شدید SARS-CoV{1}}

چندین مطالعه نشان می‌دهد که در حالی که از نظر عددی کاهش یافته است، سلول‌های CD4 پلاس و CD8 پلاس T از بیماران مبتلا به کووید{2} شدید وضعیت نامنظم فعال‌سازی و عملکردی را نشان می‌دهند که با غلظت بالایی از ژن‌های التهابی، مانند ژن‌های کدکننده IL{{{{ 3}}R، IL{4}}، JUN، FOS، پرفورین، گرانزیم‌ها، و همچنین بیان همزمان نشانگرهای فعال‌سازی HLA-DR، CD38، و CD45RO [21،45،58،59] (شکل 1). به نظر می رسد این وضعیت فعال سازی نامشخص است. در واقع، اکثر سلول‌های CD8 به علاوه T متعلق به کلون‌های منبسط شده در بیماران مبتلا به عفونت SARS-CoV{15} متوسط ​​هستند، که در آن‌ها شاخص تقویت بالاتری گزارش شده است و سلول‌های CD8 به علاوه T ترجیحاً ژن‌های ساکن بافت را بیان می‌کنند، مانند که رمزگذاری CXCR-6 و XCL1. در مقابل، سلول های CD8 به علاوه T از بیماران مبتلا به عفونت شدید/ بحرانی کمتر گسترش یافته، تکثیر بیشتری دارند و از نظر فنوتیپی ناهمگن تر هستند [42]. با توجه به عملکرد، به موازات فعال سازی بیش از حد سلول های CD8 به علاوه T خون، سلول های CD4 به علاوه T از موارد شدید کووید{24}، انتشار بیشتری در گرانول های سیتوتوکسیک و کاهش قابل توجهی در ترشح مولکول های عملکردی مانند IFN- و TNF- در مقایسه با سلول های CD4 به علاوه T از گروهی از بیماران خفیف COVID{28}} [58،60].

علاوه بر این، یک مطالعه رونویسی به میزان قابل توجهی کاهش سازگاری را نشان دادمصونیتبیان ژن (MHC کلاس II و ژن های فعال کننده سلول T، به عنوان مثال، کد کننده IL-23A و CD74) در سلول های T توده ای خون محیطی بیماران مبتلا به کووید-19 شدید [61]. در مطالعه دیگری، سلول های CD8 به علاوه T خون جدا شده از افراد به شدت بیمار نه تنها به شدت کاهش یافت، بلکه درصد کاهش مثبتی را برای CD107a، IFN-، IL{7}} و بیان کمتر گرانزیم B نسبت به خفیف نشان داد. بیماران کووید-19 [62]. برخلاف افرادی که علائم خفیف نشان می‌دهند، هیچ ارتباطی بین SARS-CoV{11}}تعداد سلول‌های CD8 خونی تولیدکننده IFN واکنشی و تعداد سلول‌های T و تیتر آنتی‌بادی اختصاصی SARS-CoV در بیماران مبتلا به کووید شدید یافت نشد. ، نشان دهنده عدم هماهنگی بین سلولی و هومورال استمصونیتدر این موضوعات [63]. علاوه بر این، انحراف سلول‌های CD8 به‌علاوه T به سمت فنوتیپ تمایز یافته/پیری، که توانایی تولید سیتوکین ضد ویروسی را نیز نشان می‌دهد، در بیماران COVID{2}} که به مراقبت‌های ویژه نیاز داشتند گزارش شد [64].

مشاهدات متناقض بیش فعالی و اختلال عملکردی محفظه‌های سلول T مبهم باقی می‌مانند، اما با توجه به اینکه تحریک مداوم و فعال‌سازی طولانی‌مدت شناخته شده‌اند که هر دو CD4 پلاس و CD8 به علاوه فرسودگی سلول‌های T را القا می‌کنند، ممکن است به طور بالقوه با یکدیگر هماهنگ شوند [65-67]. بر این اساس، بیان پروتئین سه نشانگر خستگی، یعنی نشانگر مرگ سلولی 1 (PD{7}}) از اعضای خانواده CD28، پروتئین حاوی دامنه موسین گیرنده-3 (TIM{10}}) و گیرنده حامل ITIM NKG2A [68-70] در سلول‌های CD4 پلاس و CD8 پلاس T محیطی از بیماران مبتلا به کووید{17} شدید افزایش یافت، یافته‌ای که با کاهش بیان مولکول CD28 هم‌تحریک همراه بود. در هر دو زیر مجموعه [21،45،62،71] (شکل 1).

از زاویه ای دیگر، بیش فعال سازی سلول های T موثر (و فرسودگی متعاقب آن) ممکن است از نظر عملکردی با کاهش قابل توجه گزارش شده سلول های T تنظیمی در گردش (Treg) در بیماران مبتلا به کووید شدید در مقایسه با کووید متوسط ​​مرتبط باشد-19 [19,21,26] (کادر 1 و شکل 1). به طور خاص، نسبت سلول‌های Treg بدون خون (CD45RA پلاس) و القایی (CD45RO پلاس) در بیماران شدیداً بیمار کاهش یافت که نشان‌دهنده یک اختلال مهم در بازوی تنظیم‌کننده ایمنی پاسخ با واسطه سلول‌های T است [26]. افزایش نسبت سلول‌های کمکی فولیکولی T خونی که به SARS-CoV پاسخ می‌دهند، با کاهش تعداد سلول‌های SARS-CoV{13}در گردش واکنش‌پذیر Treg با تجزیه و تحلیل رونویسی تک سلولی در مقیاس بزرگ در کووید مرتبط است. }} بیمار [72]. از آنجایی که سلول های Treg نقش مهمی در محدود کردن پاسخ ضد ویروسی میزبان و متعاقب آن ایمونوپاتولوژی بافتی ایفا می کنند [73،74]، کاهش آن ها ممکن است تأثیر مرتبطی بر تحریک التهاب سیستمیک در بیماران مبتلا به COVID{20} شدید داشته باشد، یک فرضیه که شایسته بررسی کامل است.

کیفیت (تمایز زیر مجموعه سلول های T)، فراتر از میزان و تنظیم، پاسخ ایمنی نیز ممکن است بسیار مهم باشد [75،76]. قوی‌ترین پاسخ‌های سلول T به SARS-CoV-2 علیه گلیکوپروتئین سطح سنبله (S) هدایت می‌شوند و سلول‌های T اختصاصی SARS-CoV عمدتاً عامل و T helper (Th)1 (جعبه 1) تولید می‌کنند. ) سیتوکین ها [6،11،77]، پاسخی که در کنترل عفونت از طریق ماکروفاژها و سلول های T سیتوتوکسیک موثر است. با این حال، در بیماران مبتلا به کووید{11} شدید، سیگنال‌های پاسخ ایمنی Th2 در خون محیطی گزارش شده است، همانطور که با نسبت بالایی از بازوفیل‌ها و ائوزینوفیل‌های گرانول‌شده و افزایش غلظت سیتوکین‌های Th2 (مانند IL{14) مشهود است. }} و IL-10) نسبت به کنترل‌ها (جعبه 1) [6,77,78]. علاوه بر این، تعداد بیشتری از سلول های CCR6 پیش التهابی به همراه Th17 در خون محیطی نیز در موارد شدید نسبت به خفیف کووید گزارش شده است و بنابراین، سیتوکین پیش التهابی IL مربوط به سلول Th17 پیشنهاد شده است. به عنوان یک هدف قابل قبول دارو از نظر ایمنی شناختی که ممکن است به پیشگیری از ARDS در این بیماران کمک کند، اگرچه این هنوز باید بیشتر مورد آزمایش قرار گیرد (جعبه 1) [58،71،77،79].

به طور خلاصه، به نظر می‌رسد که اختلال در تنظیم سلول‌های T در کووید-19 هم به یک اصلاح کمی و هم کیفی بستگی دارد که ممکن است سلول‌های T را بیش از حد واکنش‌پذیر و فرسوده کند: از یک سو، قادر به تحریک التهاب هستند، و از سوی دیگر، عملکرد ناکافی در عملکرد ضد ویروسی آنها

نقش ایمنی سلول T در مرگ و میر ناشی از SARS-CoV{3}} مرتبط با سن و جنس

گزارش‌های اپیدمیولوژیک که الگوی مرگ و میر بیماران کووید{0}} را توصیف می‌کنند، نشان می‌دهند که سن، جنس مذکر، و تعداد بیماری‌های همراه از قبل موجود، عوامل خطر کلیدی برای میزان بالای مرگ و میر ناشی از عفونت SARS-CoV{3}} هستند. 6،7]. این شرایط با وضعیت پیش التهابی پایه بالاتر همراه با ناتوانی پیشرونده سیستم ایمنی در ایجاد پاسخ‌های مناسب مشخص می‌شوند، که ممکن است در افراد مسن به عنوان «ایمنی‌زایی» نامیده شود [80] (جعبه 2). بر این اساس، SARS-CoV{9}} باعث ذات الریه بینابینی شدیدتر در مقایسه با ماکاک های جوان شده است، که به موازات تکثیر ویروسی فعال تر (در سواب های نازوفارنکس) در اولی است، که نشان دهنده پاکسازی ویروسی وابسته به سن است [81].

کاهش وابسته به سن در تعداد سلول‌های T خون محیطی در بیماران مبتلا به کووید{1}} مشاهده شد که کمترین تعداد آن در بیماران بالای 60 سال گزارش شده است که نشان می‌دهد کاهش تعداد سلول‌های CD4 پلاس و CD8 به علاوه T ممکن است دلیلی بالقوه برای افزایش حساسیت به عفونت SARS-CoV{6} در بیماران مسن باشد [45]. علاوه بر این، پاسخ‌های تطبیقی ​​ضعیف و افزایش التهاب سیستمیک ممکن است به طور چشمگیری پاسخ‌های ضد ویروسی را به خطر بیندازند و ممکن است محرک‌های کلیدی مرگ و میر ناشی از SARS-CoV [82] باشند، اگرچه مطالعات قوی‌تر بیشتر برای رسیدگی به این احتمالات ضروری است.

جعبه 2. ایمونوسنسانس

ایمونوسانس به عنوان یک بازسازی پیچیده وابسته به سن سیستم ایمنی توصیف شده است، با تغییرات زیادی که بر سلول‌های T و به ویژه تأثیر می‌گذارد: (i) کاهش نسبت CD4 به علاوه / CD8 به علاوه سلول T. (ب) اختلال در رشد سلول‌های کمکی فولیکولی CD4 به علاوه T و در نتیجه، تغییر رشد سلول‌های پلاسما و سلول‌های B حافظه. (iii) کوچک شدن مجموعه شناسایی آنتی ژن تنوع گیرنده سلول T (TCR). (IV) تکثیر اختلال در پاسخ به تحریک آنتی ژنی. (v) کاهش فعالیت سیتوتوکسیک سلول های T کشنده طبیعی (NKTs). (vi) گسترش تعهدی و کلونال حافظه و سلول های T موثر. (vii) دفاع ایمنی معیوب در برابر ویروس ها که با سیتوتوکسیک CD8 به علاوه سلول های T غیر موثر مشخص می شود. و (iii) افزایش غلظت سیتوکین های پیش التهابی محلول در گردش. این کاهش ایمنی مرتبط با سن ممکن است منجر به یک پاسخ ایمنی ناکارآمد به آنتی ژن های جدید و ناتوانی در توسعه مناسب شود.مصونیتدر برابر عفونت ها هنگام واکسیناسیون

با این حال، وضعیت التهابی بالاتر/ ترشح سیتوکین بیش فعال وابسته به ایمنی ممکن است بیماران مسن/ ضعیف را مستعد پاسخ های مضر علیه آنتی ژن های جدید همراه با پاکسازی ناکارآمد ویروسی کند [80،124،125]. کار اخیر از یک رویکرد ایمونولوژی سیستمی استفاده کرد و تأیید کرد که پیری انسان با کاهش عملکرد سلول های T و افزایش موازی در عملکرد سلول های سیتوتوکسیک و مونوسیت مشخص می شود [83].

An additional insight regarding sex-dependent differences in terms of immune-related aging comes from chromatin accessibility and RNA-seq analyses showing that older women (>65 سال) فعالیت ژنومی بالاتری در مقایسه با مردان مسن همسان با سن دارند، همانطور که با بیان فاکتور رونویسی در سلول های ایمنی تطبیقی ​​مشهود است. در مقابل، مردان مسن‌تر نسبتاً کاهش سلول‌های CD4 پلاس و CD8 پلاس T مرتبط با سن و غلظت‌های بالاتر سیتوکین‌های IL{5}} و IL{6}} پیش التهابی در گردش را نشان دادند [83]. این دوشکلی جنسی در پیری سیستم ایمنی انسان ممکن است در کمک به توضیح برخی از تفاوت‌های جنسی گزارش‌شده در ویژگی‌های بالینی COVID{9}، که در آن نسبت به زنان، سن و بیماری‌های همراه با استعداد بیشتری نسبت به بیماری مرتبط است، کلیدی باشد. بیماران مرد هنگام در نظر گرفتن پیش آگهی [84].

فراتر از سن و جنسیت، چندین عامل خطر اضافی می توانند در ایجاد وضعیت التهابی مزمن و با درجه پایین نقش داشته باشند. در این میان، چاقی و در نتیجه اختلال عملکرد بافت چربی به عنوان سوخت اصلی پاسخ‌های التهابی موضعی و سیستمیک ظاهر شده‌اند [85،{2}}]. در واقع، به طور کلی، چندین محرک مرتبط با تغذیه بیش از حد (به عنوان مثال، گلوکز، مشتقات کلسترول، و اسیدهای چرب آزاد) می توانند باعث فعال شدن چندین مسیر التهابی، از جمله سیگنال دهی از طریق IKK complex-NF-kB و JNK-AP1 یا القای استرس شبکه با تحریک شوند. گیرنده های تشخیص الگو (PRRs) هم در سلول های چربی و هم در سلول های ایمنی ساکن بافت چربی [87]. پاسخ التهابی موضعی در پلاسمای بیماران چاق منعکس می‌شود که با غلظت‌های بالای واسطه‌های پیش‌التهابی در گردش، مانند IL{9}}، IL{10}}، MCP{11}}، TNF و بالا مشخص می‌شود. حساسیت پروتئین واکنشی C (hs-CRP) [88،89]. این شرایط همچنین می‌توانند باعث تقویت یا تسریع ایمنی زودرس در شرایط خارج از بدن شوند، همانطور که با کاهش بیان CD28 در سلول‌های CD8 محیطی انسان به علاوه سلول‌های T مشهود است [90]. افراد چاق بیشتر مستعد ابتلا به بیماری‌های عفونی انتخابی (مانند عفونت‌های محل جراحی) و پانکراتیت هستند و عفونت‌های پوستی هنگام آلوده شدن، خطر پیش آگهی ضعیف را افزایش می‌دهند [91].

اگرچه مکانیسم‌های زمینه‌ای هنوز موضوع بررسی هستند، یک متاآنالیز اخیر نشان داد که چاقی، به عنوان یک بیماری همراه، ممکن است خطر بستری شدن در بیمارستان، پذیرش در بخش مراقبت‌های ویژه و مرگ را در میان بیماران مبتلا به کووید افزایش دهد-19 [92] .

به طور کلی، اگرچه تحقیقات دقیق و بیشتر را ایجاب می کند، اما این مشاهدات نشان می دهد که درک عمیق تر از بازسازی سیستم ایمنی در طول پیری در دو جنس و در شرایط متابولیک ممکن است اطلاعات مهمی ارائه دهد که می تواند بر توسعه داروهای هدفمند برای محدود کردن SARS-CoV تأثیر بگذارد{1} } مرگ و میر ناشی از

فرکانس‌های ساده در مقابل سلول‌های T حافظه: محافظت در برابر عفونت شدید SARS-CoV-2 در کودکان

برخلاف بزرگسالان آلوده، اکثر کودکان دوره بالینی کووید{{0} خفیف‌تری را تجربه می‌کنند [93،94]. موارد اطفال طبقه بندی شده به عنوان شدید و بحرانی (به ترتیب، 2.5 درصد و 0.6 درصد) به طور قابل توجهی کمتر از بزرگسالان است [95-99]. اختلاف سنی مشاهده شده در موارد شدید ممکن است به دلیل حساسیت کمتر کودکان به عفونت، تمایل کمتر به نشان دادن علائم بالینی یا هر دو باشد. یک مدل ریاضی مبتنی بر داده‌های اپیدمیولوژیک از چین، ایتالیا، ژاپن، سنگاپور، کانادا و کره جنوبی، تخمین زد که استعداد ابتلا به عفونت در افراد کمتر از 20 سال ممکن است نصف بزرگسالان باشد، با علائم بالینی که از 21 درصد عفونت‌ها آشکار می‌شود. 10- تا 19-سالمندان، به 69 درصد در افراد بالای 70 سال [100].

از آنجایی که SARS-CoV-2 به‌عنوان یک ویروس انسانی جدید ظهور کرده است، افراد ساده‌لوح باقی می‌مانند و باید به همان اندازه مستعد ابتلا باشند، در حالی که محیط ایمنی‌شناسی که با ویروس در تماس است احتمالاً در کودکان در مقایسه با بزرگسالان تفاوت قابل‌توجهی دارد. در طول مسیر ایمنی از سن نوزادی تا بزرگسالی، ترکیب کلونال رسپتور گیرنده سلول T بیان شده (TCR) از مجموعه ای بسیار متنوع از TCR های اختصاصی آنتی ژن به مجموعه ای کمتر متنوع و الیگوکلونال تر از مولکول های TCR تغییر می کند، احتمالاً به عنوان یک نتیجه پاسخ های ایمنی به عفونت های گذشته [101].

علاوه بر این، در بدو تولد، تقریباً تمام لنفوسیت‌های T CD45RA، نشانگر معمولی سلول‌های ساده را بیان می‌کنند [102]. مطالعه‌ای که پویایی ایمنی افراد سالم را از 5 تا 96 سال تجزیه و تحلیل می‌کند، نشان داد که تعداد سلول‌های CD4 پلاس و CD8 به‌علاوه T به‌طور خطی با افزایش سن کاهش می‌یابد. تعداد سلول های حافظه در گردش از سلول های ساده در حدود 35 سالگی بیشتر است و افراد 65 ساله یا بالاتر با کاهش بسیار زیاد مجموعه سلول های T ساده مشخص می شوند (شکل 2، شکل کلیدی) [103]. این فرکانس‌های مختلف سلولی با فعال‌سازی سلول‌های T کم‌تر CD4 پلاس و CD8 پلاس و جمعیت‌های چند عملکردی سلول‌های T سالم کودکان پس از تحریک آزمایشگاهی، و همچنین عوارض کمتر مرتبط با سندرم شوک سمی در کودکان در مقایسه با بزرگسالان مرتبط است [104]. علاوه بر این، سلول‌های CD4 به علاوه T ساده در اوایل زندگی جدا شده از بافت‌های سالم جنین (هفته‌های 18 تا 22 بارداری) تمایل به تمایز به فنوتیپ سلولی Foxp3 به علاوه CD25 به علاوه Treg دارند و برای مدت طولانی باقی می‌مانند (در مقایسه با سلول‌های CD4 به علاوه T بزرگسالان سالم). ، شکل دادن یک پروفایل ضد التهابی پایدار [105].

از یک طرف، انباشته شدن حافظه ایمونولوژیک پس از ورود به زندگی بزرگسالی محافظت بیشتری در برابر عفونت ها ایجاد می کند، و در واقع، بزرگسالان جوان کمتر از کودکان دچار عفونت می شوند. از سوی دیگر، حافظه ایمونولوژیک نیز می تواند برای میزبان مضر باشد. به عنوان یک مثال قابل توجه، این فرضیه وجود دارد که بسیاری از بزرگسالان جوانی که به عفونت ویروس آنفولانزای H1N1 '1918' تسلیم شدند، به دلیل ایجاد یک پاسخ سلولی بیش از حد التهابی و به‌کارگیری تعداد زیادی از سلول‌های CD8 و T متقاطع، دچار یک بیماری کشنده شدند. ، احتمالاً در دوران نوزادی خود به سویه دیگری از ویروس آنفولانزا آلوده شده بودند [106]. از زاویه ای دیگر، مطالعات روی موش ها نشان داده است که حافظه ایمونولوژیک در طول زندگی با عفونت ها و/یا واکسیناسیون ها و به وسیله کامنسالیسم، از جمله در پوست، دستگاه تنفسی، و میکروبیوم روده به دست می آید. متعاقباً، سلول‌های T سیتوتوکسیک به‌علاوه CD8 اولیه ممکن است در پاسخ به عفونت‌های ویروسی نامرتبط از طریق واکنش متقاطع، «در» وارد شوند و از این رو التهاب غیر اختصاصی را افزایش دهند [107].

علاوه بر این، در حالی که تکثیر سلول‌های T در داخل بدن فرض می‌شود که منعکس‌کننده شناسایی آنتی‌ژن‌های اگزوژن خاص با واسطه TCR است، سلول‌های CD4 پلاس و CD8 پلاس T که نشانگر حافظه CD44 را بیان می‌کنند، می‌توانند از طریق یک اثر تماشاگر نیز فعال شوند، یک پدیده شناخته‌شده که القا می‌کند. تکثیر آنها از طریق سیتوکین ها به جای تحریک TCR [108,109]. به عنوان مثال، سلول‌های T مشاهده‌کننده خاص پاتوژن نیستند و گزارش شده است که از طریق تولید سریع IFN- در طول عفونت‌های ویروسی هپاتیت A، به یک پاسخ ایمنی محافظتی کمک می‌کنند [108]. با این حال، سلول‌های CD4 به علاوه T حافظه (اما نه ساده) IL{10}}A را در غیاب درگیری TCR تولید کرده‌اند و بیان ژن‌های امضاکننده بیماری‌زا Th17 را افزایش داده‌اند، مانند ژن‌های کدکننده CCR6 و فاکتور محرک کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ. (GM-CSF)، در مدل موش مولتیپل اسکلروزیس، به شدت یک عملکرد بیماریزای سلول های T فعال شده توسط اطرافیان را درخود ایمنیو آسیب بافت میزبان [109].

بنابراین، ما فرض می‌کنیم که با توجه به نسبت بالاتر سلول‌های T حافظه (در مقایسه با سلول‌های T ساده) در افراد قبلی، این اثر مشاهده‌کننده با واسطه سلول‌های T در بزرگسالان نسبت به کودکان در عفونت SARS-CoV{2} به طور قابل‌توجهی آشکارتر است. ، به طور بالقوه در آزادسازی سیتوکین مشتق از سلول T در بیماران بالغ به شدت بیمار نقش دارد (شکل 2). ما همچنین معتقدیم که یکی دیگر از عوامل بالقوه کمک کننده به آسیب بافتی و شدت بیماری در بیماران مبتلا به کووید-19 ممکن است اثرات ایمنی آموزش دیده (جعبه 3) بر التهاب موضعی و سیستمیک باشد [110]. شایان ذکر است، اگرچه نیاز به بررسی بیشتر دارد، واکسن باسیلوس کالمته-گورین (BCG) از طریق ایمنی آموزش‌دیده: در صورت چالش با الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن، از ویروس‌های بیماری‌زای غیرمرتبط، از جمله SARS-CoV{10} محافظت می‌کند. (PAMPs)، سلول‌های ایمنی ذاتی می‌توانند پاسخ تقویت‌شده‌ای را نشان دهند که دفاع ضد ویروسی میزبان را تقویت می‌کند [111,112]. بنابراین، در کودکان مبتلا به SARS-CoV{15}}، تقویت مکانیسم‌های ضد میکروبی ذاتی از طریق ایمنی آموزش‌دیده (مانند واکسیناسیون BCG) ممکن است مکانیسم بالقوه مفیدی باشد که منجر به مهار مؤثرتر تکثیر ویروسی و متعاقباً کاهش التهاب می‌شود.

در مقابل، یک پاسخ ایمنی ذاتی ضد ویروسی در ابتدا تقویت شده، اما معیوب در برخی از افراد بالغ یا مسن ممکن است منجر به تکثیر ویروسی بالا و فعال شدن التهاب سیستمیک ناکارآمد شود [112,113]، اگرچه این فرضیه هنوز برای آزمایش باقی مانده است. با وجود این، ایمنی آموزش دیده در واقع در تداوم التهاب غیر قابل حل در پاتولوژی های خاص با واسطه ایمنی، مانند بیماری های قلبی عروقی، که توسط مدل های حیوانی و آزمایش های خارج از بدن نشان داده شده است، دخیل است [114]. مطابق با این فرضیه، پروفایل فعال سازی مونوسیت/ماکروفاژ پیش التهابی برجسته در بیماران مبتلا به عفونت شدید کووید{5}} توصیف شده است [42,56,115-117]. در نتیجه، ما حدس می زنیم که واکنش ایمنی غیرطبیعی و بیش از حد مشاهده شده در موارد شدید عفونت SARS-CoV{11}} ممکن است به طور بالقوه ناشی از هم افزایی بیماری زا بین اثرات اطرافیان مربوط به سلول T و بارزتر ذاتی آموزش دیده باشد.مصونیتاثرات در بزرگسالان در مقایسه با کودکان، منعکس کننده سیستم ایمنی سازگارانه و ذاتی نامنظم، و همچنین التهاب آسیب‌رسان به بافت است (شکل 2). با این حال، این فرضیه باید به طور دقیق مورد بررسی قرار گیرد.

جعبه 3. ایمنی آموزش دیده

آموزش دیدهمصونیتفرآیندی است که منجر به افزایش پاسخ‌دهی سلول‌های ایمنی ذاتی که قبلاً فعال شده‌اند، عمدتاً میلوئید، به محرک‌های بعدی می‌شود، از این رو به عنوان «حافظه ایمنی ذاتی» تعریف می‌شود [110]. اعتقاد بر این است که مکانیسم‌های مولکولی دخیل در این افزایش پاسخ‌دهی سلولی ذاتی مربوط به مدولاسیون قابل‌توجه سازمان کروماتین است: تحریک سلولی ذاتی با تغییرات خاصی در وضعیت متیلاسیون DNA، باز شدن کروماتین و تسهیل بیان ژن همراه است [126]. این بازآرایی DNA تنها تا حدی پس از قطع محرک حذف می‌شود، که امکان بیان سریع‌تر و افزایش یافته عوامل پیش‌التهابی را پس از چالش ثانویه با یک محرک جدید فراهم می‌کند [126].

علاوه بر پدیده های سیستمیک، القای آموزش دیدهمصونیتهمچنین ممکن است در سطح مخاطی رخ دهد، جایی که ماکروفاژهای آلوئولی با عمر طولانی، فنوتیپ کلاسیک آموزش دیده (امضای اپی ژنتیکی آماده دفاع، سرعت متابولیسم بالا، و افزایش آزادسازی کموکاین ها در هنگام تحریک مجدد) را پس از یک عفونت ویروسی تنفسی نشان می دهند که حافظه ذاتی را تضمین می کند. مستقل از مونوسیت ها و پیش سازهای مغز استخوان [127]. همانطور که در مورد حافظه تطبیقی، ایمنی آموزش دیده مزایای گسترده ای را برای دفاع میزبان به ارمغان می آورد [128].

نتایجی که اظهار شده

پیشرفت کووید-19 ممکن است با سه مرحله نشان داده شود: تکثیر ویروسی حاد، ایمنی بیش فعال، و سپس اختلال عملکرد اندام بهبودی یا مرگ احتمالی. نکته کلیدی این است که چه چیزی نتیجه را بین مناسب تعیین می کندمصونیتو آسیب شناسی ایمنی در اینجا، ما خلاصه کرده‌ایم که چگونه ایمنی با واسطه سلول‌های T، که در پاکسازی موفقیت‌آمیز SARS-CoV بسیار مهم است، ممکن است در موارد شدید کووید-19 به‌طور چشمگیری مختل شود، در حالی که سلول‌های T هر دو قربانی هستند. و شرکت کنندگان فعال طوفان سیتوکین سیستمیک. به طور خاص، ما مصونیت آموزش دیده و فعال سازی سلول های T مشاهده شده را به عنوان سوگیری های بالقوه قدرتمند در پاسخ های ایمنی بیش از حد ذاتی و انطباقی به عفونت SARS-CoV-2 برانگیخته ایم، همانطور که در بزرگسالان آشکار شد اما در کودکان نه. ما معتقدیم که این مکانیسم‌های فرضی قطعاً شایستگی تلاش‌های تحقیقاتی آینده را دارند.

تحقیقات عمیق تر در مورد ذاتی، هومورال و سلول های Tمصونیت(به سؤالات برجسته مراجعه کنید) در طول اولین هفته های بحرانی پس از عفونت SARS-CoV2، زمانی که بیماران می میرند یا بهبود می یابند، باید در ارائه نقشه راهی برای درهم تنیدگی مکانیسم های مولکولی پاتوژنز کووید-19 و پاسخ میزبان و اطلاع رسانی بهتر واکسن آینده کمک کنند. طراحی و درمان کاندید.

قدردانی

نویسندگان می‌خواهند از پزشکان، پرستاران، و همه متخصصان مراقبت‌های بهداشتی که به‌طور خستگی‌ناپذیر در مقابله با همه‌گیری COVID{0}} کار کرده‌اند و تلاش می‌کنند، تشکر کنند. ما همچنین می‌خواهیم انتشار ارزشمندی درباره زیست‌شناسی مرتبط با SARS-CoV-2 که توسط TWiV (این هفته در ویروس‌شناسی، twiv@microbe.tv) انجام شده است را تأیید کنیم. شکل های شماتیک با تصاویر اقتباس شده از Smart Servier Medical Art ایجاد شدند. این کار توسط وزارت بهداشت ایتالیا Ricerca Corrente - IRCCS MultiMedica پشتیبانی شده است. PdC همچنین توسط Fondazione Italiana Sclerosi Multipla (FISM n. 2018/R/4) و GM توسط FISM (n. 2016/R/18 و 2018/S/5) و Progetti di Rilevante Interesse Nazionale (PRIN, 2017 K5017 LC01H) تامین می شود. ).

منابع

1. لو، آر و همکاران. (2020) خصوصیات ژنومی و اپیدمیولوژی کروناویروس جدید 2019: پیامدهایی برای منشاء ویروس و اتصال گیرنده. Lancet 395, 565-574

2. ژو، ن. و همکاران. (2020) یک کروناویروس جدید از بیماران مبتلا به ذات الریه در چین، 2019. N. Engl. جی. مد. 382، 727-733

3. ژو، پی و همکاران. (2020) شیوع ذات الریه مرتبط با یک ویروس کرونای جدید با منشا احتمالی خفاش. طبیعت 579، 270-273

4. Mahase, E. (2020) Covid-19: WHO به دلیل "سطوح هشدار دهنده" گسترش، شدت و عدم اقدام، همه گیری را اعلام می کند. BMJ 368, m1036

5. Guan، WJ و همکاران. (2020) ویژگی های بالینی بیماری کروناویروس 2019 در چین. N. Engl. جی. مد. 382، 1708-1720

6. هوانگ، سی و همکاران. (2020) ویژگی های بالینی بیماران مبتلا به کروناویروس جدید 2019 در ووهان، چین. Lancet 395, 497-506

7. Chen, N. et al. (2020) مشخصات اپیدمیولوژیک و بالینی 99 مورد پنومونی کروناویروس جدید 2019 در ووهان، چین: یک مطالعه توصیفی. Lancet 395, 507-513

8. Thevarajan, I. et al. (2020) وسعت پاسخ های ایمنی همزمان قبل از بهبودی بیمار: گزارش موردی از کووید غیر شدید-19. نات. پزشکی 26، 453-455

9. لانگ، QX و همکاران. (2020) پاسخ آنتی بادی به SARS-CoV-2 در بیماران مبتلا به کووید-19. نات. پزشکی 26، 845-848

10. Ni, L. et al. (2020) تشخیص SARS-CoV{3}}خاص هومورال و سلولیمصونیتدر افراد نقاهت شده کووید{0}}.مصونیت 52, 971–977

11. گریفونی، ا و همکاران. (2020) اهداف پاسخ‌های سلول T به ویروس SARSCoV-2 در انسان‌های مبتلا به بیماری کووید-19 و افراد در معرض تماس. سلول 181، 1489-1501

12. ربیانی، دی اف و همکاران. (2020) پاسخ های آنتی بادی همگرا به عفونت SARS-CoV{3}} در افراد در حال نقاهت. طبیعت 584، 437-442

13. گالایس، اف و همکاران. (2020) مواجهه درون خانواده با SARS-CoV-2 باعث ایجاد پاسخ ایمنی سلولی بدون تبدیل سرمی می‌شود. medRxiv به صورت آنلاین در 22 ژوئن 2020 منتشر شد.

14. Sekine, T. et al. (2020) سلول T مقاوممصونیتدر افراد در حال نقاهت مبتلا به کووید بدون علامت یا خفیف-19. سلول 183، 158-168

15. مرتاز، ای و همکاران. (2020) پاسخ ایمنی و آسیب شناسی ایمنی COVID{2}}. جلو. ایمونول. 11، 2037

16. منگ، اچ و همکاران. (2020) تصویربرداری CT و سیر بالینی موارد بدون علامت با پنومونی COVID-19 در هنگام پذیرش در ووهان، چین. ج. عفونی کردن. 81، e33–e39

17. Zhang، X. و همکاران. (2020) اپیدمیولوژیک، مشخصات بالینی موارد عفونت SARS-CoV-2 با یافته های تصویربرداری غیر طبیعی. بین المللی ج. عفونی کردن. دیس 94، 81-87

18. ژانگ، جی و همکاران. (2020) تجزیه و تحلیل ویژگی های بالینی و یافته های آزمایشگاهی 95 مورد پنومونی کروناویروس جدید در سال 2019 در ووهان، چین: تجزیه و تحلیل گذشته نگر. تنفس Res. 21، 74

19. Chen, G. et al. (2020) ویژگی های بالینی و ایمونولوژیک بیماری کروناویروس شدید و متوسط ​​2019. J. Clin. سرمایه گذاری. 130، 2620-2629

20. وانگ، اف و همکاران. (2020) ویژگی‌های تغییر زیر مجموعه لنفوسیت‌های محیطی در پنومونی COVID-19. ج. عفونی کردن. دیس 221، 1762-1769

21. وانگ، اف و همکاران. (2020) آزمایشات آزمایشگاهی و میزبانمصونیتبیماران کووید{0}} با شدت بیماری متفاوت. JCI Insight 5, e137799

22. لی، آر و همکاران. (2020) مشخصات بالینی 225 بیمار مبتلا به کووید-19 در یک بیمارستان عالی در نزدیکی ووهان، چین. جی. کلین. ویرول. 127, 104363

23. ژانگ، جی و همکاران. (2020) ویژگی های بالینی و پیامدهای کوتاه مدت 221 بیمار مبتلا به کووید-19 در ووهان، چین. جی. کلین. ویرول. 127, 104364

24. لیو، آر و همکاران. (2020) کاهش جمعیت سلول های T به افزایش شدت کووید کمک می کند{2}}. کلین چیم. Acta 508, 110-114

25. جیانگ، ام و همکاران. (2020) شمارش زیرمجموعه سلول های T در خون محیطی می تواند به عنوان نشانگرهای زیستی تبعیض آمیز برای تشخیص و پیش بینی شدت کووید استفاده شود{2}}. ج. عفونی کردن. دیس 222، 198-202

26. Qin, C. et al. (2020) اختلال در پاسخ ایمنی در بیماران مبتلا به COVID-19 در ووهان، چین. Clin Infect Dis. 71، 762-768

27. هوانگ، دبلیو و همکاران. (2020) تعداد زیر مجموعه لنفوسیت ها در بیماران COVID-19: یک متاآنالیز. سیتومتری A 97، 772-776

28. لیو، زی و همکاران. (2020) تعداد زیر مجموعه لنفوسیت ها (CD4 plus , CD8 plus ) شدت عفونت را منعکس می کند و پیامدهای بالینی را در بیماران مبتلا به COVID{4}} پیش بینی می کند. J Infect. 81، 318-356

29. ژو، اف و همکاران. (2020) دوره بالینی و عوامل خطر برای مرگ و میر بیماران بزرگسال مبتلا به COVID-19 در ووهان، چین: یک مطالعه کوهورت گذشته نگر. Lancet 395، 1054-1062

30. لو، ام. و همکاران. (2020) تعداد IL-6 و CD8 به علاوه سلول های T ترکیبی پیش بینی کننده اولیه مرگ و میر در بیمارستان بیماران مبتلا به COVID-19 است. JCI Insight 5, e139024

31. وانگ، ال و همکاران. (2020) بیماری کروناویروس 2019 در بیماران مسن: ویژگی ها و عوامل پیش آگهی بر اساس 4-پیگیری هفته ای. J Infect. 80، 639-645

32. دوان، ک. و همکاران. (2020) اثربخشی پلاسما درمانی دوران نقاهت در بیماران شدید COVID-19. Proc. Natl. آکادمی علمی USA 117, 9490–9496

33. Falsey، AR و همکاران. (2002) راینوویروس و عفونت کروناویروس مرتبط با بستری شدن در بیمارستان در میان افراد مسن. ج. عفونی کردن. دیس 185، 1338–1341

34. Vabret، A. et al. (2003) شیوع عفونت تنفسی کروناویروس OC43 در نرماندی، فرانسه. کلین آلوده کردن دیس 36، 985-989

35. او، ز و همکاران. (2005) اثرات عفونت کروناویروس سندرم حاد تنفسی (SARS) بر لنفوسیت‌های خون محیطی و زیر مجموعه‌های آنها. بین المللی ج. عفونی کردن. دیس 9، 323-330

36. وانگ، RS و همکاران. (2003) تظاهرات هماتولوژیک در بیماران مبتلا به سندرم حاد تنفسی شدید: تجزیه و تحلیل گذشته نگر. BMJ 326، 1358–1362

37. Hamming، I. et al. (2004) توزیع بافتی پروتئین ACE2، گیرنده عملکردی برای ویروس سارس. اولین قدم در درک پاتوژنز SARS. جی. پاتول. 203، 631-637

38. Zou, X. et al. (2020) تجزیه و تحلیل داده های RNA-seq تک سلولی بر روی بیان گیرنده ACE2، خطر بالقوه اندام های مختلف انسان را که در برابر عفونت 2019-nCoV آسیب پذیر هستند، نشان می دهد. فرانت مد. 14، 185-192

39. Gu, J. et al. (2005) عفونت ارگان های متعدد و پاتوژنز SARS. J. Exp. پزشکی 202، 415-424

40. Xia، XY و همکاران. (2020) مشخصات اپیدمیولوژیک و اولیه بالینی بیماران مبتلا به تجمع خانواده کووید{2}}. جی. کلین. ویرول. 127, 104360

41. لیو، ی و همکاران. (2020) نسبت نوتروفیل به لنفوسیت به عنوان یک عامل خطر مستقل برای مرگ و میر در بیماران بستری با کووید{4}}. J Infect. 81، e6–e12

42. لیائو، ام. و همکاران. (2020) چشم انداز تک سلولی سلول های ایمنی برونکوآلوئولار در بیماران مبتلا به کووید{3}}. نات. پزشکی 26، 842-844

43. Lagunas-Rangel، FA (2020) نسبت نوتروفیل به لنفوسیت و نسبت پروتئین واکنشی لنفوسیت به C در بیماران مبتلا به بیماری شدید کروناویروس 2019 (COVID-19): یک متاآنالیز. جی. مد. ویرول. منتشر شده به صورت آنلاین در 3 آوریل 2020. http://doi/org/10.1002/ jmv.25819

44. Zeng, F. et al. (2020) آیا می‌توانیم شدت کووید-19 را با آزمایش خون معمول پیش‌بینی کنیم؟ پول قوس. کارآموز پزشکی 130، 400-406

45. دیائو، بی و همکاران. (2020) کاهش و فرسودگی عملکردی سلول های T در بیماران مبتلا به بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19). جلو. ایمونول. 11، 827

46. ​​لی، اس و همکاران. (2020) بررسی بالینی و پاتولوژیک بیماران مبتلا به کووید-19 شدید. JCI Insight 5, e138070

47. لیو، جی و همکاران. (2020) ویژگی‌های طولی پاسخ‌های لنفوسیتی و پروفایل‌های سیتوکین در خون محیطی بیماران مبتلا به SARS-CoV{3}}. EBioMedicine 55، 102763

48. Urra, JM et al. (2020) کاهش انتخابی سلول CD8 توسط SARSCoV-2 با پیش آگهی بدتر و التهاب سیستمیک در بیماران COVID{4}} همراه است. کلین ایمونول. 217, 108486

49. Giamarellos-Bourboulis، EJ و همکاران. (2020) اختلال سیستم ایمنی پیچیده در بیماران COVID{3}} با نارسایی شدید تنفسی. سلول میزبان میکروب 27، 992-1003

50. بردونی، وی و همکاران. (2020) یک پروفایل التهابی با کاهش فراوانی سلول‌های سیتوتوکسیک در کووید ارتباط دارد-19. کلین آلوده کردن دیس 71، 2272-2275

51. Chen, Y. et al. (2020) سندرم حاد تنفسی جدید کروناویروس 2 (SARS-CoV{4}}) مستقیماً طحال و غدد لنفاوی انسان را از بین می‌برد. medRxiv به صورت آنلاین در 31 مارس 2020 منتشر شد.

52. Kaneko، N. و همکاران. (2020) از دست دادن Bcl-6-بیان کننده سلول های کمکی فولیکولی T و مراکز ژرمینال در COVID-19. سلول 183، 143-157

53. Huet, T. et al. (2020) Anakinra برای اشکال شدید COVID-19: یک مطالعه کوهورت. لانست روماتول. 2, e393–e400

54. کیم، کی دی و همکاران. (2007) سلول های ایمنی سازگار پاسخ های ذاتی اولیه را کاهش می دهند. نات. پزشکی 13، 1248-1252

55. Palm, NW and Medzhitov, R. (2007) نه چندان سریع: سرکوب تطبیقی ​​ایمنی ذاتی. نات. پزشکی 13، 1142-1144

56. Zhou، Y. و همکاران. (2020) سلول‌های T بیماری‌زا و مونوسیت‌های التهابی طوفان‌های التهابی را در بیماران مبتلا به کووید{3} شدید تحریک می‌کنند. Natl. علمی 7، 998-1002

57. Schulte-Schrepping, J. et al. (2020) کووید شدید{3}} با یک محفظه سلولی میلوئیدی نامنظم مشخص می شود. سلول 182، 1419-1440

58. Xu, Z. et al. (2020) یافته های پاتولوژیک COVID{2}} مرتبط با سندرم زجر تنفسی حاد. Lancet Respir. پزشکی 8، 420-422

59. Song, JW et al. (2020) پروفایل های ایمنی و التهابی در موارد خفیف و شدید کووید-19. نات. اشتراک. 11, 3410
60. ژنگ، HY و همکاران. (2020) افزایش سطح خستگی و کاهش تنوع عملکردی سلول‌های T در خون محیطی ممکن است پیشرفت شدید را در بیماران COVID{2}} پیش‌بینی کند. سلول مول. ایمونول. 17، 541-543

61. Ong، EZ و همکاران. (2020) یک پاسخ ایمنی پویا پیشرفت کووید-19 را شکل می‌دهد. سلول میزبان میکروب 27، 879-882

62. ژنگ، ام و همکاران. (2020) فرسودگی عملکردی لنفوسیت های ضد ویروسی در بیماران COVID-19. سلول مول. ایمونول. 17، 533-535

63. گیمنز، ای و همکاران. (2020) SARS-CoV{3}}تولید کننده اینترفرون-گاما سلول های CD8 به علاوه T در بیماران بستری در بیمارستان با بیماری کروناویروس 2019. J. Med. ویرول. منتشر شده به صورت آنلاین در 24 ژوئن 2020.

64. Mazzoni، A. et al. (2020) اختلال در سمیت سلولی سلولی ایمنی در کووید شدید-19 وابسته به IL-6 است. جی. کلین. سرمایه گذاری. 130، 4694-4703

65. Ng، CT و همکاران. (2013) شبکه سازی در سطح ایمنی میزبان: فعل و انفعالات سلول های ایمنی در طول عفونت های ویروسی پایدار. سلول میزبان میکروب 13، 652-664

66. یی، JS و همکاران. (2010) فرسودگی سلول T: ویژگی ها، علل و تبدیل. ایمونولوژی 129، 474-481

67. Wherry، EJ (2011) فرسودگی سلول T. نات. ایمونول. 12، 492-499

68. جونز، RB و همکاران. (2008) بیان Tim{2}} جمعیت جدیدی از سلول‌های T ناکارآمد با فرکانس‌های بسیار بالا در عفونت پیشرونده HIV{3}} را تعریف می‌کند. J. Exp. پزشکی 205، 2763-2779

69. باربر، دی ال و همکاران. (2006) بازیابی عملکرد در سلول های CD8 T خسته در طول عفونت مزمن ویروسی. طبیعت 439، 682-687

70. آندره، پی و همکاران. (2018) Anti-NKG2A mAb یک مهار کننده ایست بازرسی است که ضد تومور را ترویج می کند.مصونیتبا آزادسازی هر دو سلول T و NK. سلول 175، 1731-1743

71. دی بیاسی، اس و همکاران. (2020) فعال شدن مشخص سلول T، پیری، خستگی و انحراف به سمت TH17 در بیماران مبتلا به پنومونی COVID{3}}. نات. اشتراک. 11, 3434

72. مکیف، بی جی و همکاران. (2020) تجزیه و تحلیل رونویسی تک سلولی سلول های CD4 واکنش پذیر SARS-CoV{4}} به علاوه T. SSRN 7 ژوئیه 2020.

73. Belkaid, Y. and Tarbell, K. (2009) سلول های T تنظیمی در کنترل برهمکنش های میزبان و میکروارگانیسم (*). آنو. کشیش ایمونول. 27، 551-589

74. Suvas, S. et al. (2004) CD4 به علاوه CD25 به علاوه سلول های T تنظیمی، شدت ضایعات ایمنی التهابی ویروسی را کنترل می کنند. J. Immunol. 172، 4123-4132

75. Li، CK و همکاران. (2008) پاسخ سلول های T به کل کرونا ویروس SARS در انسان. J. Immunol. 181، 5490-5500

76. هوانگ، جی ال و همکاران. (2005) غلبه Th2 و کاهش سلول های T حافظه CD8 به علاوه در بیماران مبتلا به سندرم حاد تنفسی. میکروب ها عفونی می کنند. 7، 427-436

77. Weiskopf, D. et al. (2020) فنوتیپ و سینتیک سلول‌های T اختصاصی SARSCoV در بیماران COVID-19 مبتلا به سندرم زجر تنفسی حاد. علمی ایمونول. 5, eabd2071

78. Roncati، L. و همکاران. (2020) سیگنال های پاسخ ایمنی Th2 از بیماران کووید{3}} که نیاز به مراقبت های ویژه دارند. ان هماتول. 99، 1419-1420

79. Pacha, O. et al. (2020) کووید-19: موردی برای مهار IL-17؟ نات. کشیش ایمونول. 20، 345-346

80. Fulop، T. et al. (2017) ایمنی و پیری به عنوان دو روی یک سکه: دوستان یا دشمنان؟ جلو. ایمونول. 8، 1960

81. یو، پی و همکاران. (2020) مدل‌های ماکاک رزوس مرتبط با سن COVID-19. انیمیشن. مدل Exp. پزشکی 3، 93-97

82. Lin, L. et al. (2020) فرضیه برای پاتوژنز بالقوه عفونت SARS-CoV{3}} - مروری بر تغییرات ایمنی در بیماران مبتلا به پنومونی ویروسی. ظهور. میکروب ها عفونی می کنند. 9، 727-732

83. مارکز، ای جی و همکاران. (2020) دوشکلی جنسی در پیری سیستم ایمنی انسان. نات. اشتراک. 11، 751

84. Meng, Y. et al. (2020) ویژگی‌های بالینی جنسی و پیش‌آگهی عفونت{3}} بیماری کرونا در ووهان، چین: مطالعه گذشته‌نگر بر روی 168 بیمار شدید. PLoS Pathog. 16, e1008520

85. Hotamisligil، GS (2017) التهاب، متافلامیشن، و اختلالات ایمنی متابولیک. طبیعت 542، 177-185

86. پراتیچیزو، اف و همکاران. (2018) التهاب و متافلامیشن: یین و یانگ دیابت نوع 2. Aging Res. مکاشفه 41، 1-17

87. لی، YS و همکاران. (2018) دیدگاه یکپارچه از متابولیسم ایمنی. سلول 172، 22-40

88. محمدعلی، وی و همکاران. (1997) بافت چربی زیر جلدی اینترلوکین{3}} را آزاد می کند، اما فاکتور نکروز تومور آلفا را در داخل بدن آزاد نمی کند. جی. کلین. اندوکرینول. متاب. 82، 4196-4200

89. Prattichizzo، F. et al. (2020) شیوع خطر التهابی باقیمانده و متغیرهای بالینی مرتبط در بیماران مبتلا به دیابت نوع 2. چاقی های دیابتی متاب. 22، 1696-1700

90. پاریسی، م.م و همکاران. (2017) ایمنی ناشی از پلاسما از افراد چاق باعث اختلال در عملکرد سیگنالینگ سلولی و التهاب می شود. چاقی (Silver Spring) 25، 1523-1531

91. Huttunen, R. and Syrjänen, J. (2013) چاقی و خطر و پیامد عفونت. بین المللی جی. اوبز. 37، 333-340

92. Huang, Y. et al. (2020) چاقی در بیماران مبتلا به کووید-19: بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. متابولیسم 113، 154378

93. لو، ایکس و همکاران. (2020) عفونت SARS-CoV{3}} در کودکان. N. Engl. جی. مد. 382، 1663-1665

94. بای، ک. و همکاران. (2020) تجزیه و تحلیل بالینی 25 عفونت جدید کروناویروس در کودکان. اطفال آلوده کردن دیس J. 39, e100–e103

95. دونگ، ی و همکاران. (2020) اپیدمیولوژی کووید-19 در میان کودکان در چین. اطفال 145, e20200702

96. تیم پاسخگویی CDC COVID-19 (2020) پیامدهای شدید در میان بیماران مبتلا به بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) - ایالات متحده. MMWR Morb. هفتگی Rep. 69, 343-346

97. اوندر، جی و همکاران. (2020) میزان مرگ و میر مورد و ویژگی های بیماران در حال مرگ بر اثر کووید-19 در ایتالیا. جاما 323، 1775-1776

98. Wu, Z. and McGoogan, JM (2020) ویژگی ها و درس های مهم شیوع بیماری کروناویروس 2019 (COVID{3}}) در چین: خلاصه گزارشی از 72314 مورد از مرکز چین برای کنترل بیماری و جلوگیری. جاما 323، 1239-1242

99. فلدشتاین، LR و همکاران. (2020) سندرم التهابی چند سیستمی در کودکان و نوجوانان ایالات متحده. N. Engl. جی. مد. 383، 334-346

100. دیویس، NG و همکاران. (2020) اثرات وابسته به سن در انتقال و کنترل اپیدمی های COVID{3}}. نات. پزشکی 26، 1205-1211

101. Wedderburn، LR و همکاران. (2001) سیستم ایمنی انسان در حال توسعه: مجموعه گیرنده های سلول T کودکان و بزرگسالان جوان اختلاف گسترده ای را در فراوانی گسترش سلول های T الیگوکلونال مداوم نشان می دهد. ایمونولوژی 102، 301-309

102. Shearer, WT et al. (2003) زیر مجموعه های لنفوسیتی در کودکان سالم از بدو تولد تا 18 سالگی: مطالعه گروه آزمایشات بالینی ایدز کودکان P1009. کلین آلرژی جی. ایمونول. 112، 973-980

103. Saule, P. et al. (2006) تجمع سلول‌های T حافظه از کودکی تا پیری: سلول‌های حافظه مرکزی و اثربخش در CD4 (+) در مقابل حافظه اثرگذار و سلول‌های حافظه تمایز نهایی در محفظه CD8 (+). مکانیک. توسعه دهنده پیری 127، 274-281

104. رودولف، ME و همکاران. (2018) تفاوت بین پاسخ سلول های T کودکان و بزرگسالان به تحریک انتروتوکسین B استافیلوکوک در شرایط آزمایشگاهی. جلو. ایمونول. 9, 498

105. Mold, JE et al. (2010) سلول های بنیادی خونساز جنینی و بالغ باعث ایجاد دودمان سلول های T متمایز در انسان می شوند. Science 330، 1695-1699

106. McAuley، JL et al. (2015) عوامل ایمونولوژیک میزبان افزایش مرگ و میر بزرگسالان جوان در طول همه گیری آنفولانزای 1918. جلو. ایمونول. 6، 419

107. سلین، LK و همکاران. (1994) واکنش متقابل در تشخیص لنفوسیت T سیتوتوکسیک حافظه ویروس های هترولوگ. J. Exp. پزشکی 179، 1933-1943

108. کیم، تی.-اس. و شین، E.-C. (2019) فعال شدن سلول های CD8 به علاوه T و نقش آنها در عفونت ویروسی. انقضا مول. پزشکی 51، 154

109. لی، اچ جی و همکاران. (2019) عملکرد بیماری‌زای سلول‌های T شبه حافظه مانند CD4(به علاوه) فعال شده توسط فرد در آنسفالومیلیت خودایمنی. نات. اشتراک. 10, 709

110. Netea, MG, and van der Meer, JW (2017) ایمنی آموزش دیده: روشی باستانی برای یادآوری. سلول میزبان میکروب 21، 297-300

111. Ozdemir, C. et al. (2020) آیا واکسیناسیون BCG بر گسترش و شدت کووید-19 تأثیر می گذارد؟ آلرژی 75، 1824-1827

112. O'Neill, LAJ and Netea, MG (2020) ایمنی آموزش دیده ناشی از BCG: آیا می تواند محافظت در برابر COVID-19 ارائه دهد؟ نات. کشیش ایمونول. 20، 335-337

113. مهتا، ص و همکاران. (2020) کووید{2}}: سندرم های طوفان سیتوکین و سرکوب سیستم ایمنی را در نظر بگیرید. Lancet 395، 1033-1034

114. Riksen، NP (2019) آموزش دیدهمصونیتو بیماری قلبی عروقی آترواسکلروتیک Curr. نظر. لیپیدول. 30، 395-400

115. Zhou، Y. و همکاران. (2020) نابجای بیماری زا GM-CSF به علاوه سلول های T و CD14 به علاوه CD16 به علاوه مونوسیت های التهابی در بیماران مبتلا به سندرم ریوی شدید یک ویروس کرونای جدید. Natl. علمی 7، 998-1002

116. Hadjadj, J. et al. (2020) اختلال در فعالیت اینترفرون نوع I و تشدید پاسخ های التهابی در بیماران شدید Covid-19. علوم 369، 718-724

117. Merad, M. and Martin, JC (2020) التهاب پاتولوژیک در بیماران مبتلا به COVID{2}}: نقش کلیدی برای مونوسیت ها و ماکروفاژها. نات. کشیش ایمونول. 20، 355-362

118. Schmidt, ME and Varga, SM (2018) پاسخ سلول T CD8 به عفونت های ویروسی تنفسی. جلو. ایمونول. 9، 678

119. Swain, SL et al. (2012) گسترش نقش سلول های T CD4(+) در ایمنی در برابر ویروس ها. نات. کشیش ایمونول. 12، 136-148

120. میچیسون، NA (2004) همکاری سلول های T-سلول B. نات. کشیش ایمونول. 4، 308-312

121. Kleinewietfeld، M. and Hafler، DA (2013) انعطاف پذیری سلول های Treg و Th17 انسانی و نقش آن در خودایمنی. سمین. ایمونول. 25، 305-312

122. بلوستون، JA و همکاران. (2009) انعطاف پذیری عملکردی زیر مجموعه های سلول T. نات. کشیش ایمونول. 9، 811-816

123. Ohkura، N. و همکاران. (2013) توسعه و نگهداری سلول های T تنظیمی.مصونیت 38, 414–423

124. Pangrazzi, L. and Weinberger, B. (2020) سلولهای T، پیری و پیری. انقضا جرونتول. 134, 110887

125. اولیوری، اف و همکاران. (2018) پیری و التهاب سلولی در بیماری های مرتبط با سن. واسطه التهاب 2018, 9076485

126. Netea، MG و همکاران. (2020) تعریف آموزش دیدهمصونیتو نقش آن در سلامت و بیماری. نات. کشیش ایمونول. 20، 375-388

127. Yao, Y. et al. (2018) القای ماکروفاژهای آلوئولی حافظه خودمختار به کمک سلول T نیاز دارد و برای ایمنی آموزش دیده حیاتی است. سلول 175، 1634-1650

128. Ciarlo, E. et al. (2019) آموزش دیدهمصونیتمحافظت گسترده ای در برابر عفونت های باکتریایی ایجاد می کند. ج. عفونی کردن. دیس 222، 1869-1881