مقابله با رد مزمن پیوند کلیه: چالش ها و وعده ها

زینگ کیانگ لای^1,2,3، شین ژنگ⁴، جیمز ام. متیو ^1,2، لورنزو گالن^1,5، جوزف آر. لونتال^1,2و ژنگ جنی ژانگ^1,2*

علیرغم پیشرفت‌ها در مدیریت پس از پیوند، میزان بقای طولانی‌مدت پیوند کلیه و بیماران بهبود نیافته است زیرا تقریباً چهل درصد پیوندها در طی ده سال پس از پیوند با شکست مواجه می‌شوند. هر دو فاکتور ایمونولوژیک و غیرایمونولوژیک در از دست دادن دیرهنگام آلوگرافت نقش دارند. مزمنپیوند کلیهرد (CKTR) اغلب یک فرآیند ایمنی آلوژنیک از نظر بالینی خاموش و در عین حال پیشرونده است که منجر به آسیب تجمعی پیوند، وخامت عملکرد پیوند می شود. رد مزمن با واسطه سلول T (TCMR) و رد مزمن فعال با واسطه آنتی بادی (ABMR) به عنوان دو زیرگروه اصلی CKTR طبقه بندی می شوند. در حالی که پیشرفت‌های قابل‌توجهی در جهت درک بهتر مکانیسم‌های سلولی و مولکولی و طبقه‌بندی‌های تشخیصی CKTR انجام شده است، فقدان تشخیص زودهنگام، تشخیص افتراقی و درمان‌های مؤثر همچنان چالش‌های عمده‌ای را برای مدیریت طولانی مدت ایجاد می‌کند. توسعه اخیر بیوتکنولوژی های سلولی و مولکولی با توان عملیاتی بالا، امکان توسعه سریع نشانگرهای زیستی جدید مرتبط با آسیب مزمن کلیوی را فراهم کرده است، که نه تنها بینشی در مورد پاتوژنز رد مزمن ارائه می دهد، بلکه امکان تشخیص زودهنگام را نیز فراهم می کند. به موازات آن، چندین استراتژی درمانی جدید ظاهر شده اند که ممکن است نویدبخش بهبود پیوند طولانی مدت و بقای بیمار باشد. با مروری اجمالی از درک فعلی پاتوژنز، تشخیص استاندارد و چالش‌ها در زمینه CKTR، این مرور کوتاه با هدف ارائه به‌روزرسانی‌ها و بینش‌هایی در مورد آخرین توسعه بیومارکرهای جدید امیدوارکننده برای تشخیص و مداخلات درمانی جدید برای پیشگیری و درمان است. CKTR.

کلید واژه ها:رد مزمن آلوگرافت،پیوند کلیه، نشانگرهای زیستی، IFTA، سلول های T واسطه رد

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com

پیوند کلیه وسیستانچ مکمل ها می توانند رد مزمن آلوگرافت را تسکین دهند

مقدمه

پیوند مزمن کلیهرد (CKTR) با کاهش تدریجی عملکرد پیوند کلیه مشخص می شود که یک سال پس از پیوند شروع به آشکار شدن می کند و معمولاً با فشار خون بالا و پروتئینوری همراه است (1). CKTR معمولاً در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی ناکافی یا عدم پایبندی دارویی رخ می دهد (2). در حالی که پاسخ ایمنی آلوژنیک پایدار یک علت اصلی باقی می ماند (3، 4)، عوامل خطر متعدد، به عنوان مثال آسیب زودرس ایسکمی-پرفیوژن مجدد، دوره های رد حاد، و بیماری های عفونی پیوند، می توانند به توسعه و پیشرفت CKTR کمک کنند. از نظر بافت شناسی، دو زیرگروه اصلی متمایز از CKTR وجود دارد، یعنی رد مزمن با واسطه آنتی بادی فعال (ABMR) و رد مزمن فعال با واسطه سلول T (TCMR) طبق معیارهای تجدید نظر شده Banff (5، 6). غیر معمول نیست که هر دو TCMR/ABMR فعال مزمن همزمان وجود داشته باشند و منجر به از دست دادن سریع عملکرد پیوند شوند (7-9).

درمان موثر و پیش آگهی CKTR تا حد زیادی به شدت و برگشت پذیری رد در زمان تشخیص بستگی دارد. با این حال، شناسایی تغییرات اولیه قبل از آسیب غیرقابل برگشت به پیوند، یک چالش بزرگ باقی مانده است. در حال حاضر، هیچ گونه ایمونوتراپی از نظر بالینی ثابت نشده است که در پیشگیری و درمان CKTR، به ویژه ABMR موثر باشد. پیشرفت‌های اخیر در بیوتکنولوژی‌های سلولی و مولکولی با کارایی بالا، امکان تجزیه و تحلیل عمیق فرآیندهای سلولی و مولکولی و دکانولوشن مکانیزم‌های زیربنایی CKTR را فراهم کرده است و منجر به شناسایی و اعتبار بیومارکرهای مولکولی و سلولی جدید از طریق غیرتهاجمی یا کم تهاجمی شده است. نزدیک می شود. کشف این نشانگرهای زیستی نویدبخشی برای تشخیص زودهنگام و توسعه درمان‌های جدید امیدوارکننده برای بهبود بیماری است.پیوند کلیهنتایج. این بررسی ابتدا خلاصه‌ای کوتاه از درک فعلی پاتوژنز و چالش‌های استاندارد پروانه برای تشخیص CKTR ارائه می‌کند و سپس بر بحث‌های عمیق‌تر در زمینه کشف نشانگرهای زیستی و مداخلات درمانی جدید برای بهبود پیوند طولانی‌مدت تمرکز می‌کند. نتایج.

پاتوژنز ABMR فعال مزمن و TCMR مزمن

ABMR فعال مزمن بیشتر موارد CKTR را نشان می دهد (2) که دارای گلومرولوپاتی پیوندی همراه با چند لایه شدن غشای پایه مویرگی پری لوله ای شدید و فیبروز انتیما شریانی با شروع جدید است. در مقابل، TCMR فعال مزمن بر اساس التهاب در نواحی قشر با فیبروز بینابینی و آتروفی توبولار (i-IFTA)، مشخصه بارز CKTR علاوه بر توبولیت، تعیین می‌شود. معیارهای Banff تازه اصلاح شده TCMR فعال مزمن، اهمیت بیماریزای TCMR را در ایجاد التهاب مزمن بین بافتی که منجر به i-IFTA می شود، تشخیص می دهد، با این وجود، آسیب بافتی با واسطه آلی ایمنی را از آسیب های غیر اختصاصی، به ویژه مهارکننده کلسینورین، متمایز نمی کند. سمیت کلیوی با واسطه CNI (10، 11).

در حالی که مکانیسم‌های دقیق زیربنای ABMR مبهم باقی می‌ماند، اعتقاد بر این است که برهم‌کنش آلوآنتی‌بادی‌های اختصاصی دهنده (DSAs) علیه آنتی‌ژن‌های HLA دهنده، به‌ویژه آنتی‌ژن‌های کلاس II HLA بیان‌شده توسط سلول‌های اندوتلیال گردش خون میکروواسکولار، ABMR را آغاز می‌کند (12). اتصال DSAs به سلول های اندوتلیال منجر به آبشاری از رویدادهای مولکولی، از جمله فعال شدن کمپلمان می شود که ممکن است به اختلال عملکرد اندوتلیال، التهاب ریز عروق و بازسازی کمک کند و در نهایت منجر به آسیب غیرقابل برگشت بافت شود (13). کمبود سلول B منجر به کاهش گلومرولوپاتی پیوند، کاهش التهاب میکروواسکولار، کاهش نفوذ ماکروفاژها و رونوشت‌های IFNg در آلوگرافت شد (14)، که بر اهمیت سلول‌های B در پاتوژنز ABMR تاکید می‌کند. علاوه بر پاسخ ایمنی آلوژنیک کنترل نشده به دلیل سرکوب سیستم ایمنی ناکافی یا عدم پایبندی، رویدادهای التهابی اولیه مانند TCMR حاد و عفونت ویروسی به عنوان عوامل خطر برای تولید DSA (dnDSA) پیشنهاد می شوند (15-17). مشخص شده است که TCMR قبلی به شدت با ایجاد dnDSA ABMR فعال مزمن مرتبط است (7). علاوه بر این، در موارد ABMR فعال مزمن ثابت شده با بیوپسی نشان داده شده است که سلول های T (به ویژه سلول های CD8 به علاوه T) و ماکروفاژها انواع سلول های نفوذ کننده غالب در گلومرول هستند، در حالی که سلول های B اغلب در محفظه توبولو بینابینی مشاهده می شوند، که نشان می دهد هر دو سلول های T و ماکروفاژها نقش اساسی در ABMR مزمن کلیه دارند (18). دخالت سلول های NK در ABMR اخیرا مورد توجه قرار گرفته است. مطالعات اخیر نشان داده اند که سلول های NK در ABMR از طریق گیرنده های CD16a Fc درگیر هستند (19، 20). کاهش سلول های NK به طور قابل توجهی عروق آلوگرافت مزمن ناشی از DSA (CAV) را کاهش می دهد (21). سلول‌های NK تولید IFNg را پس از قرار گرفتن در معرض آلوآنتی‌ژن‌ها از طریق مکانیسم‌های شبه سمیت سلولی وابسته به آنتی‌بادی افزایش می‌دهند، که با افزایش خطر ابتلا به ABMR مرتبط است (22) و نفوذ سلول‌های NK نتیجه ضعیف را پیش‌بینی می‌کند.پیوند کلیه (23).

صدمات مداوم با واسطه سلول T می تواند منجر به TCMR فعال مزمن شود (24). سلول‌های T حافظه اثرگذار Alloreactive (Tem)، به‌ویژه زیر مجموعه‌های CD8 به علاوه Tem (CD44hi افزایش یافته، CD45RO plus، OX40، KLRG-1، و BLIMP-1)، در توسعه TCMR نقش دارند (25) . برخلاف سلول‌های T ساده، سلول‌های Tem به‌خاطر آستانه فعال‌سازی کم، عملکردهای مؤثر قوی و مقاومت در برابر سرکوب سیستم ایمنی معمولی و محاصره هزینه‌ای شناخته می‌شوند (26). سلول‌های T حافظه از آنتی‌ژن‌های محیطی منشأ می‌گیرند یا از دوره‌های رد قبلی ایجاد می‌شوند و پس از فعال شدن، وارد بینابینی کلیه می‌شوند و چندین سیتوکین مانند IFNg و TGFb ترشح می‌کنند و متعاقباً باعث ایجاد آبشاری از التهاب می‌شوند که منجر به توبولیت می‌شود (27). TCMR مزمن همچنین منجر به آسیب عروق کلیوی، مانند التهاب شریانی و فیبروز انتیما می شود (6). در یک مطالعه اخیر، Claudia و همکاران (25) نشان دادند که سلول های CD8 به علاوه T حافظه موثر با واسطه مسیر ژن OX40 نقش مهمی در پاتوژنز TCMR مزمن دارند.

تشخیص و چالش های فعلی

Early diagnosis of CKTR determines successful therapeutic interventions and prognosis. CKTR is a slowly progressive process in which pathologic changes as such vascular inflammation and i-IFTA do not have clinical manifestations until late stages. In addition, differential diagnosis is extremely important to distinguish CKTR from late graft dysfunction caused by other complications including CNI toxicity, BK- virus-associated nephropathy, and recurrent renal diseases, each of which requires different treatment. Transplant patients are subjected to routine laboratory tests for continuous graft monitoring. Serum creatinine (sCr), blood urea nitrogen (BUN), and cystatin C are commonly used to evaluate graft function. The estimated glomerular filtration rate (eGFR), calculated based on sCr level, age, weight, and gender, is considered as an accurate indicator and predictor for graft function and long-term graft survival (28). Proteinuria>500 میلی گرم در روز نیز به عنوان نشانگر اختلال مزمن آلوگرافت کلیه در نظر گرفته می شود (29). با این حال، از آنجایی که رد مزمن یک فرآیند کسل کننده با پیشرفت آهسته در تغییرات پاتولوژیک است (30)، این آزمایشات ذکر شده غیر اختصاصی هستند، اغلب در تشخیص آسیب کلیوی در مراحل اولیه ناکام هستند و به راحتی تحت تأثیر سایر آسیب های غیر ایمنی نیز می توانند بر نتایج تأثیر بگذارند. . ظهور DSA های نو در گردش با افزایش خطر شکست پیوند در نتیجه ABMR فعال مزمن همراه است (31، 32). نظارت آینده نگر برای DSA ها ممکن است نشان دهنده درمان زودهنگام قبل از آسیب غیرقابل برگشت پیوند باشد (33، 34)، با این حال، همه DSA ها محکوم به بیماری زا نیستند (35) و سطوح DSA ممکن است با آسیب بافت مرتبط نباشد (15). فناوری‌های تصویربرداری مانند سونوگرافی داپلر (US)، سونوگرافی با کنتراست (CEUS) و تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI) روش‌های مکمل غیرتهاجمی هستند که برای کمک به تشخیص زودهنگام رد پیوند حاد و مزمن با ارزیابی مقاومت عروق کلیوی استفاده می‌شوند. (US) (36، 37)، پرفیوژن خون پیوند (CEUS) (38)، و تغییرات تشریحی (MRI) مانند فیبروز (39). با این حال، یافته‌های این آزمایش‌ها عمدتاً غیر اختصاصی با ارزش محدود در هدایت درمان بالینی هستند.

در حال حاضر، بیوپسی پیوند هنوز استاندارد طلایی برای تشخیص رد پیوند باقی مانده است. بافت شناسی پیوند شواهد بصری از آسیب شناسی زمینه ای و پاتوژنز اختلال عملکرد پیوند ارائه می دهد. اخیراً، تجزیه و تحلیل ژنتیکی بافت بیوپسی برای کمک به تشخیص افتراقی رد آلوگرافت در ارتباط با بافت شناسی و ایمونوهیستوشیمی استفاده شده است. طبقه بندی Banff که در سال 1991 تأسیس شد، معیارهای خاصی را برای تشخیص رد پیوند کلیه ایجاد کرده است. در دو دهه گذشته چندین بار به روز شده است (5). رسوب قطعه مکمل C4d در مویرگ های اطراف لوله به عنوان یک نشانگر برای ABMR (40) در نظر گرفته شد اما به دلیل ظهور ABMR منفی C4d در آخرین معیار طبقه بندی Banff (2019) برای ABMR فعال مزمن به عنوان یک معیار تشخیصی حذف شد (41). اگرچه معاینه بافت شناسی از طریق بیوپسی کلیه معیار استاندارد طلایی تشخیصی باقی می ماند، اما به دلیل تهاجمی بودن آن نمی توان خیلی اوقات انجام داد. بیوپسی با سوزن پیوند می تواند باعث عوارض مختلف جراحی شود، مانند هماتوم پرینفریک، فیستول شریانی وریدی، خونریزی، عفونت. علاوه بر این، محدودیت‌های دیگری در ارتباط با معاینه بافت‌شناسی وجود دارد، به‌عنوان مثال عدم استانداردسازی و کمی‌سازی، خطاهای نمونه‌گیری، و تشخیص دقیق عمدتاً با تکیه بر مهارت‌های پاتولوژیست (42). بنابراین، نشانگرهای زیستی غیر تهاجمی و پیش‌بینی‌کننده برای تشخیص زودهنگام و اختراعات مناسب برای به تاخیر انداختن یا جلوگیری از CKTR و بهبود طول عمر پیوند بسیار مطلوب هستند.

بیومارکرهای بالقوه برای تشخیص و پیش آگهی اولیه

توسعه اخیر بیوتکنولوژی‌های سلولی و مولکولی با کارایی بالا منجر به پیشرفت‌های فوق‌العاده در اکتشافات نشانگرهای زیستی در زمینه پیوند شده است که نوید زیادی برای درک و مدیریت بهتر CKTR دارد. مشارکت مطالعات نشانگرهای زیستی چندگانه است، از جمله 1) ایجاد بینش جدید در مورد مکانیسم های مولکولی CKTR، 2) امکان تشخیص زودهنگام و افتراقی، 3) ارائه ارزیابی مداخله درمانی، و 4) پیش بینی پیش آگهی. ویژگی های اصلی نشانگرهای زیستی به طور کامل در جاهای دیگر بررسی شده است (42-44). اگرچه بیشتر مطالعات بر روی بررسی بیومارکرهای غیر تهاجمی برای آسیب ایسکمی/پرفیوژن مجدد و رد حاد آلوگرافت در خون و ادرار متمرکز شده‌اند (42)، انواع بیومارکرها از مطالعات در پروتکل‌های کلیوی بیوپسی تولید می‌شوند و نمونه‌های خون و ادرار برای تشخیص پیشنهاد می‌شوند. پیش بینی کننده CKTR بر اساس ویژگی‌های بیومارکرها و فناوری‌های مورد استفاده، بیومارکرهای مربوط به CKTR را می‌توان به پنج دسته اصلی تقسیم کرد: نشانگرهای زیستی transcriptomic، بیومارکرهای زیستی اپی ژنتیک، بیومارکرهای زیستی پروتئومیک و بیومارکرهای متابولومیک، و نشانگرهای زیستی سلولی، که در جدول 1 خلاصه شده است. در بخش های بعدی مورد بحث قرار گرفته است.

بیومارکرهای ترانسکریپتومیک

این نشانگرهای زیستی با استفاده از ریزآرایه و فناوری‌های توالی‌یابی ژنی نسل بعدی، توسط ژن با کارایی بالا یا نمایه‌سازی رونوشت، که ترانسکریپتومیکس نیز نامیده می‌شود، تولید می‌شوند. این مطالعات بیشتر بر روی نمونه‌های بیوپسی کلیه انجام شده است زیرا مواد کافی برای استخراج RNA را فراهم می‌کنند. همانطور که در جدول 1 فهرست شده است، امضاهای ژن مرتبط با فیبروز، i-IFTA، رد مزمن (ABMR و TCMR) و شکست پیوند را می توان با تعیین نمایه بیان ژن شناسایی کرد (45-53). نکته مهم این است که مجموعه ژن ظرفیت پیش بینی بالاتری نسبت به متغیرهای بالینی پایه و متغیرهای بالینی و پاتولوژیک دارد. یک تصور از این مطالعات این است که امضاهای ژن مشابه برای رد حاد نیز نشان دهنده CKTR است. به عنوان مثال، مطالعه ای توسط Khatri و همکاران. (85) 11 ژن مرتبط با رد حاد را در بافت‌های پیوند شده مختلف نشان دادند که در میان آنها 7 ژن (CD6، INPP5D، ISG20، NKG7، PSMB9، RUNX3، و TAP1) به‌عنوان پیش‌بینی‌کننده برای توسعه i-IFTA پیشرونده در 24 ماهگی شناسایی شدند. پس از پیوند (45). جالب‌تر اینکه، مجموعه‌ای از چهار نشانگر ژن (vimentin، NKCC2، E-cadherin و 18S rRNA) در نمونه‌های ادرار به عنوان نشانگرهای زیستی غیرتهاجمی قابل اعتماد برای i-IFTA شناسایی شده‌اند (46).

بیومارکرهای اپی ژنتیک

اصلاحات و تنظیم کننده های اپی ژنتیک بیان و عملکرد ژن مربوطه را در پاسخ به فرآیندهای بیولوژیکی تغییر یافته کنترل می کنند و در نتیجه می توانند به عنوان نشانگرهای زیستی بیماری (86) مورد استفاده قرار گیرند. تغییرات اپی ژنتیکی شامل متیلاسیون سیتوزینی DNA در دی نوکلئوتیدهای سیتوزین فسفات دی استر-گوانین، برهمکنش های microRNA، تغییرات هیستون و کمپلکس های بازسازی کروماتین (87) است که بدون تغییر در توالی DNA در ژنوم رخ می دهد. اپی ژنتیک یک زمینه تحقیقاتی نوظهور استپیوند کلیه. بیشتر مطالعات در زمینه ایسکمی و آسیب خونرسانی مجدد و رد حاد انجام شده است که نشان دهنده پیامد متیلاسیون نابجای DNA است (88). مطالعات اخیر در انسان و حیوان (54، 89) نشان داده است که تغییرات اپی ژنتیکی تغییر یافته، به ویژه متیلاسیون DNA، بر فعال شدن، تکثیر، تمایز، و مهاجرت انواع مختلف سلول، به عنوان مثال سلول های T کمکی (90، 91) یا سلول های T تنظیمی (54) و فیبروبلاست (92) که در بقای آلوگرافت و فیبروز کلیه نقش دارند. به عنوان مثال، دمتیلاسیون Foxp3 در ناحیه دی متیلاسیون اختصاصی T(reg) به طور مثبت با تعداد سلول‌های T درون پیوندی فاکس در بیماران مبتلا به رد تحت بالینی با i-IFTA از طریق بیوپسی پروتکل ارتباط دارد. در نتیجه، بیمارانی که تعداد سلول‌های Foxp3 به علاوه T(reg) بیشتری در داخل انفیلترهای پیوندی داشتند، تکامل عملکرد سالانه پیوند به طور قابل‌توجهی بهتر از بیماران بدون انفیلتراسیون سلولی Foxp3 به علاوه T(reg) نشان دادند (54). بوئر و همکاران (55) متیلاسیون DNA (DNAm) اینترفرون g سیتوکین پیش التهابی (IFNg) و گیرنده مهاری مرگ برنامه ریزی شده 1 (PD1) را در زیرمجموعه های CD8 به علاوه سلول های T ساده و حافظه دار مطالعه کردند.پیوند کلیهگیرندگان افزایش DNAm IFN-g و PD1 در حافظه CD8 به علاوه سلول های T مشاهده شدپیوند کلیهگیرندگان 3 ماه پس از پیوند، صرف نظر از یک دوره رد یا نه، نشان می دهد که این یک تغییر غیر اختصاصی مرتبط با جراحی پیوند یا استفاده از داروهای سرکوب کننده سیستم ایمنی بوده است. با این حال، متیلاسیون PD1 در CD27- حافظه CD8 به علاوه سلول‌های T در دریافت‌کنندگان با قسمت‌های رد به‌طور برجسته‌تری نسبت به دریافت‌کنندگان بدون قسمت افزایش یافت. در یک مطالعه جدیدتر در مورد نقش DNAm در پیشرفت IFTA در بیوپسی کلیه، بیوپسی‌های آلوگرافت طبیعی در 2- سال پس از پیوند، الگوهای DNAm مشابهی را نشان دادند که با بیوپسی‌های قبل از کاشت قابل مقایسه است، در حالی که متیلاسیون دیفرانسیل مداوم با پیشرفت بیماری مرتبط بود. آلوگرافت به اختلال مزمن آلوگرافت کلیه (93). مکانیسم‌های اپی ژنتیکی مانند هیپومتیلاسیون می‌توانند به طور مستقیم بیان خود را با کنترل miRNA‌ها تقویت کرده و به طور غیرمستقیم تعدیل کنند (93). مطالعات اخیر نشان داده است که بیان mi-R21 و miR200b در ادرار با IFTA و CAD (56) مرتبط است، در حالی که miR{13}}، miR192، miR{15}}b، و miR{16}}p در گردش خون هستند. پلاسما مربوط به IFTA است (57). در همین حال، بیان miR21، miR{19}}، و miR{20}}p در پلاسمای بیماران مبتلا به IFTA (58) تنظیم شد، در حالی که miR{23}}p، و miR{24 }}a پایین تنظیم شدند (59، 60). مطالعه دیگری نشان داد که بیان miR{28}}p تنظیم شده است، در حالی که miR{30}} و miR{31}} در پیوند ادرار و کلیه گیرندگان مبتلا به CAD-IFTA کاهش یافته است (61). ). علاوه بر این، تنظیم افزایشی miR{36}} و تنظیم پایین miR{38}} p ممکن است به عنوان نشانگرهای زیستی برای تشخیص زودهنگام ABMR مزمن عمل کند (62). بنابراین، این نشانگرها می توانند به عنوان نشانگرهای بالقوه برای CAD در نظر گرفته شوند.

بیومارکرهای پروتئومیک

نمرات نشانگرهای زیستی پروتئومی غیرتهاجمی CKTR با استفاده از تکنیک‌های پروتئومی با توان بالا، مانند کروماتوگرافی مایع-طیف‌سنجی جرمی (LC-MS)، برچسب هم‌باریک برای کمی‌سازی نسبی و مطلق (iTRAQ)، ریزآرایه پروتئین، و ایمونواسی مبتنی بر مهره تولید می‌شوند. . مطالعاتی که نشانگرهای زیستی پروتئومی غیر تهاجمی را در ادرار و خون بررسی می‌کنند (94)، مجموعه‌های پروتئینی منحصربه‌فردی را برای تشخیص افتراقی ارزشمند کشف کرده‌اند. به عنوان مثال، یک مطالعه بر روی مجموعه ای از 245 نمونه ادرار از یک گروه دریافت کننده آلوگرافت کلیه کودکان و بزرگسالان جوان، 35 پروتئین را شناسایی کرد که می توانند سه نوع آسیب پیوند، 11 پپتید برای رد حاد، 12 پپتید ادراری برای نفروپاتی آلوگرافت مزمن، و 12 پپتید برای نفریت ویروس BK (63). متزگر و همکاران (95) یک طبقه‌بندی کننده پپتید ادراری چند مارکر ساخته شده از طیف پپتیدی الکتروفورز مویرگی (CE-MS) طیف پپتیدی ادرار را از یک مجموعه آموزشی از 39 بیمار پیوند آلوگرافت برای تمایز TCMR از آلوگرافت سالم تأیید کرد. سریواستاوا و همکاران (64 و 65) مشخص کردند که بیان بالا ANXA11، اینتگرین a3، اینتگرین b3 و TNF-a و کاهش سرمی PARP1 می تواند به عنوان بیومارکرهای پروتئومی کاندید برای رد پیوند کلیه مورد استفاده قرار گیرد. علاوه بر این، چندین پروتئین، برخی از کموکاین‌ها و سیتوکین‌ها در خون و ادرار نیز به‌عنوان نشانگرهای زیستی برای تشخیص CKTR و پیش‌بینی پیامدهای پیوند شناسایی می‌شوند (66-71). چندین تلاش اخیر، کموکین 9 موتیف CXC ادراری (CXCL9) و CXCL10 را به عنوان نشانگرهای زیستی قابل اعتماد برای رد آلوگرافت تحت بالینی و برای هدایت مدیریت پس از پیوند ایجاد کرده اند (66، 67). یک مطالعه اخیر نشان می دهد که پلاکت ها حاوی طیف گسترده ای از واسطه ها هستند که به طور بالقوه می توانند ABMR حاد و مزمن را ترویج کنند (96، 97). در واقع، فاکتور پلاکت 4 (PF4، همچنین به عنوان CXCL4 شناخته می‌شود)، فراوان‌ترین واسطه مرتبط با پلاکت که در آلوگرافت با مقادیر زیاد شناسایی می‌شود، پیامدهای متعددی بر آلوگرافت دارد که یکی از آنها افزایش بقای مونوسیت‌ها و تمایز ماکروفاژها است (98). ، پیش بینی پیامدهای پیوند ضعیف تر (99).

بیومارکرهای متابولیک

متابولومیک یک زمینه تحقیقاتی به سرعت در حال ظهور است که شامل تجزیه و تحلیل جامع همه متابولیت ها در یک نمونه بیولوژیکی منفرد است (100) و اخیراً علاقه زیادی به مطالعه نشانگرهای زیستی در پیوند اعضا پیدا کرده است. در مقایسه با نشانگرهای پروتئومی یا ترانسکریپتومی، بیومارکرهای متابولومیک ممکن است در انعکاس عملکردهای سلولی دقیق تر باشند (101). متابولومیک را می توان به دو روش استفاده کرد: تجزیه و تحلیل شدید و شناسایی متابولیت های فردی. یا استفاده از تشخیص الگو برای ثبت الگوها و شدت های طیفی به جای ثبت تک تک مولکول ها (100، 102). محققان توصیه می کنند که نشانگرهای متابولومیک مشاهده پس زدن و سایر آسیب های اندام را بهبود می بخشد (103). در کودکان، متابولومیک ادراری تشخیص TCMR مرزی را بهبود بخشید و در ABMR امیدوارکننده بود (104). اندازه گیری تولید آدنوزین تری فسفات (ATP) توسط لنفوسیت های CD4 تحریک شده با میتوژن (آزمایش ImmuKnow) یک نشانگر زیستی مورد تایید FDA است که به طور بالقوه در گیرندگان پیوند موثر است (72). در یک مطالعه آینده نگر تصادفی، بر اساس مقادیر عملکرد ایمنی تعیین شده با روش ImmuKnow، بقای یک ساله بیمار به طور قابل توجهی بهبود یافت و نرخ عفونت در گروه دریافت کننده تنظیم کننده سرکوب کننده ایمنی هدایت شده توسط نشانگر زیستی ATP کاهش یافت (105). در یک مطالعه اخیر، پانلی از 9 متابولیت متفاوت در ادرار به عنوان نشانگرهای زیستی متابولیت بالقوه جدید TCMR شناسایی شد (73). بیومارکرهای متابولومیک که به عنوان نشانگرهای بالقوه برای قسمت های رد در نظر گرفته می شوند در جدول 1 (72-78) فهرست شده اند.

نشانگرهای زیستی سلولی

توجه قابل توجهی برای تعیین کمیت سلول های CD8 به علاوه T alloreactive به عنوان نشانگرهای زیستی سلولی بالقوه رد (25، 79، 106)، یا تحمل (107) جلب شده است. آشکومار و همکاران (80) دریافتند که CD154 آلوسیفیک به همراه سلولهای حافظه سیتوتوکسیک T با خطر رد در گیرندگان پیوند کبد مرتبط است. داده های محدود نشان داد که افزایش در زیرمجموعه CD154 پلاس در حاد دخیل استپیوند کلیهرد (81). مطالعات اخیر نشان داد که نظارت بر سلول های T تولید کننده IFN-g حافظه غیر فعال می تواند TCMR تحت بالینی را ارزیابی کند و DSA de novo را پیش بینی کند (82)، در حالی که نسبت سلول های کمکی فولیکولی T و سلول های تنظیم کننده فولیکولی T (Tfc/Tfr) یک عامل خطر مستقل بود. برای CAD (83). با این حال، اعتبار چند مرکزی کاربرد بیومارکر تشخیصی/پیش‌آگهی آن در CKTR هنوز مشخص نشده است (108). هم ماکروفاژها و هم سلول های NK در رد مزمن نقش دارند (21، 109-111). با این حال، هنوز مشخص نیست که آیا یک زیرمجموعه خاص از ماکروفاژها یا سلول‌های NK می‌تواند به عنوان نشانگر سلولی برای CKTR استفاده شود. اخیراً، فن‌آوری‌های توالی‌یابی تک سلولی به سرعت توسعه یافته‌اند و به عنوان ابزاری قدرتمند برای ارزیابی‌های بی‌طرفانه مشخصات ژنومی، اپی ژنومیک و ترانسکریپتومیک در سطح تک سلولی تکامل یافته‌اند. در مقایسه با فن‌آوری توالی‌یابی سنتی، فناوری‌های تک سلولی از مزایای تشخیص ناهمگونی بین سلول‌های منفرد، تشخیص تعداد کمی از سلول‌ها و ترسیم نقشه‌های سلولی برخوردار هستند (112، 113). لیو و همکاران با استفاده از تکنیک scRNA-seq. چندین زیرمجموعه جدید از سلول‌های ایمنی شامل پنج زیر گروه از سلول‌های NKT، دو زیرگروه در سلول‌های B حافظه، یک گروه CD14 پلاس کلاسیک و یک گروه CD16 پلاس غیرکلاسیک در مونوسیت‌ها، در بیماران مبتلا به CKTR را نشان داد. آنها همچنین یک زیرجمعیت جدید [میوفیبروبلاست ها (MyoF)] را در فیبروبلاست ها شناسایی کردند که کلاژن و اجزای ماتریکس خارج سلولی را در گروه CKTR بیان می کنند (84). در حالی که هنوز در مراحل ابتدایی خود است، scRNA-seq یک ابزار تشخیصی برای شناسایی نشانگرهای زیستی سلولی و مولکولی خاص برای CKTR در نظر گرفته می‌شود. با درک بهتر مکانیسم های سلولی زیربنای CKTR و پیشرفت در تجزیه و تحلیل فلوسیتومتری چند رنگ همراه با توسعه جدیدتر مطالعات ژنومیک تک سلولی، می توان تصور کرد که نشانگرهای زیستی سلولی دقیق تری برای CKTR شناسایی شود.

قبل از اینکه این بیومارکرها بتوانند به طور منظم در عمل بالینی استفاده شوند، باید چندین ملاحظات به اندازه کافی مورد توجه قرار گیرد.پیوند کلیه(114-116). ابتدا، حساسیت، ویژگی، ارزش های اخباری مثبت و منفی باید در نظر گرفته شود، و منحنی های مشخصه عملکرد گیرنده (ROC) باید به طور کامل برای کاربرد بالینی آنها ارزیابی شوند. ثانیا، ادغام بیومارکرهای مختلف برای تشخیص دقیق ضروری است. ثالثاً، مطالعات اعتبارسنجی قوی و استانداردسازی اندازه‌گیری‌ها برای شناسایی نشانگرهای زیستی جدید مورد نیاز است. در نهایت، زمان مورد نیاز برای تولید نتایج و هزینه ارزیابی باید معقول باشد.

سیستانچ می تواند مانع شودکلیهعفونت

درمان های جدید برای درمان CKTR

ABMR فعال مزمن شناخته شده ترین علت شکست آلوگرافت است (117)، در حالی که TCMR معمولاً در یک فنوتیپ رد مخلوط وجود دارد (118). با توجه به درک فعلی که TCMR فعال مزمن اغلب با سرکوب سیستم ایمنی ناکافی همراه است، درمان TCMR به سمت افزایش دوزها و انواع عوامل سرکوب کننده سیستم ایمنی ضد سلول T مانند ترکیبی از درمان ها با بازییلیکسیماب، اورولیموس و تاکرولیموس هدایت شده است (119). درمان‌های متعددی در محیط بالینی مورد استفاده قرار گرفته‌اند که عمدتاً بر ABMR فعال مزمن تمرکز دارند. این استراتژی ها شامل پلاسمافرزیس، ایمونوگلوبولین داخل وریدی (IVIG)، آنتی بادی CD20 (ریتوکسیماب)، مهارکننده پروتئازوم (بورتزومیب) (120-122) و آنتی بادی مونوکلونال ضد مکمل (اکولیزوماب)، درمان های منفرد یا ترکیبی (123، 124) است. اثربخشی درمانی آن‌ها در درمان ABMR فعال مزمن در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده اخیر مورد ارزیابی قرار گرفته و نتایج به‌طور گسترده مورد بازبینی قرار گرفته‌اند (125)، که نشان می‌دهد موفقیت محدودی با استفاده از این عوامل به تنهایی یا در ترکیب با وجود اثربخشی آنها در درمان ABMR حاد به دست می‌آید. از طریق کشف نشانگرهای زیستی، درک CKTR در طول پنج سال گذشته بسیار بهبود یافته است. شناسایی شباهت‌های بیولوژیکی مشترک با CKTR، ایمونولوژی سرطان، و بیماری‌های خودایمنی منجر به تحقیقات مرزی در استفاده مجدد از چندین استراتژی درمانی از درمان سرطان یا بیماری‌های خودایمنی به ABMR شده است. IL{11}}/IL{12}}مسدود کننده R (توسیلیزوماب)، مهارکننده استراز C1 (C1 INH) و مهارکننده محرک لنفوسیت B (BLyS) (بلیموماب) از جمله مواردی هستند که برای پتانسیل های درمانی آنها مورد آزمایش قرار گرفته اند. در کاهش ABMR و نتایج امیدوارکننده ای را که در زیر توضیح داده شده و در جدول 2 خلاصه شده نشان داده اند.

IL{0}}/IL-6Blockade

IL{0}} یک سیتوکین پلیوتروپیک مرتبط با بسیاری از جنبه های ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​است که نقش مهمی در تولید DSA و ABMR مزمن ایفا می کند، از جمله اثرات آن بر ایمنی سلول های B و سلول های پلاسما تولید کننده آنتی بادی، و همچنین تعادل بین سلول های T موثر و تنظیم کننده (130). انسداد محور IL-6/IL-6R با آنتی بادی مونوکلونال گیرنده توسیلیزوماب، ضد اینترلوکین-6 برای درمان آرتریت روماتوئید به خوبی تثبیت شده است (131) و اخیرا به عنوان یک درمان جدید برای جلوگیری از پیشرفت ABMR در نظر گرفته می شود (126). نشان داده شده است که توسیلیزوماب به طور قابل توجهی DSAs را کاهش داده و عملکرد کلیه را در 2 سال پس از پیوند تثبیت می کند، که نشان دهنده اثر درمانی توسیلیزوماب در ABMR است. توسیلیزوماب همچنین در ترکیب با IVIG و ریتوکسیماب برای بیمارانی که حساسیت زدایی استاندارد را انجام نداده اند مورد ارزیابی قرار گرفته است و به خوبی قابل تحمل و بی خطر به نظر می رسد (132). با این حال، هنوز کمبود کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده برای ارزیابی سیستماتیک اثربخشی و ایمنی توسیلیزوماب تا به امروز وجود دارد. یکی دیگر از مهارکننده های جدید برای محور IL{-6/IL-6کاناکینوماب، یک آنتی بادی مونوکلونال انسانی دستکاری شده ژنتیکی شده علیه IL-6 است. دو کارآزمایی آزمایشی (NCT03444103، NCT03380377) (132-134) و یک کارآزمایی چند مرکزی بزرگ برای ارزیابی کاناکینوماب در ABMR دیررس/مزمن (NCT03744910) (135) در حال انجام است.

مهارکننده استراز C1 (C1 INH)

از آنجایی که کارایی انسداد C5 در ABMR اواخر محدود است (123، 124)، انسداد مسیر تکمیلی اولیه در سطح جزء کلیدی C1 توجه زیادی را به خود جلب کرده است. یکی از استراتژی‌های بالقوه مورد مطالعه استفاده از C1 INH است که برای سال‌ها برای پیشگیری و/یا درمان حملات آنژیوادم ارثی مورد استفاده قرار گرفته است و سابقه ایمنی ثابتی دارد (136). C{6}}INH یک مهارکننده پروتئاز سرم است که به صورت کووالانسی متصل می شود و C1r، C1s و پروتئازهای مرتبط با پروتئین متصل شونده به مانان را غیرفعال می کند (136، 137). در یک RCT دوسوکور، C{14}}INH به عنوان درمانی برای ABMR اثبات شده با بیوپسی مورد آزمایش قرار گرفت. هر دو گروه C{16}INH و دارونما بهبودهایی را در بیوپسی های پیگیری اولیه نشان دادند. با این حال، در زیرمجموعه ای از بیماران با بیوپسی پیگیری دیرهنگام (6 ماه)، میزان گلومرولوپاتی پیوندی کاهش یافته در گروه تحت درمان با C{20}}INH همراه با بهبود عملکرد پیوند مشاهده شد که نشان دهنده C{21}} NIH ممکن است در جلوگیری از ایجاد آسیب مزمن موثر باشد (127). در یک کارآزمایی بالینی آزمایشی آزمایشی تک بازوی آینده نگر، C{24}}INH به IVIG برای درمان ABMR حاد مقاوم به درمان اضافه شد. در مقایسه با کنترل های تاریخی، بیماران تحت درمان با C1-INH کاهش رسوب C4d و بهبود عملکرد کلیه را نشان دادند، در حالی که آسیب میکروسیرکولاتوری همچنان پابرجا بود (گلومرولیت، مویرگ اطراف لوله، و گلومرولوپاتی آلوگرافت) (128). در حال حاضر، کارآزمایی‌های بالینی چند مرکزی بزرگ برای ارزیابی C{28}}INH اضافه شده به درمان استاندارد ABMR (NCT02547220) (138) در حال انجام است، در حالی که کارآزمایی بالینی دیگری که C{31}}NIH را برای درمان AMR مقاوم به درمان (NCT03221842) ارزیابی می‌کند. در گیرندگان پیوند کلیه (139) نیز ادامه دارد.

مهار محرک لنفوسیت B

محرک لنفوسیت B (BLyS) یک سیتوکین حیاتی است که بقای سلول های B و پلاسما را افزایش می دهد (140). هدف قرار دادن BLyS اخیراً با تعدیل ایمنی سلولی B باعث افزایش علاقه به پیوند شده است. بلیموماب، یک آنتی بادی ضد BLyS انسانی، که اثربخشی درمانی را در لوپوس اریتماتوز سیستمیک نشان داده است (141)، اکنون در پیوند اعضا استفاده شده است. در یک کارآزمایی فاز 2 دوسوکور، تصادفی و کنترل شده با دارونما، بلیموماب در 28 نفر مورد ارزیابی قرار گرفت.پیوند کلیهگیرندگان(129). یافته‌ها نشان داد که درمان بلیموماب تأثیری بر کاهش تعداد سلول‌های B ساده از ابتدا تا 24 هفته پس از پیوند نداشت. با این حال، سلول های B حافظه فعال و پلاسمبلاست ها به طور قابل توجهی کاهش یافتند و آنتی بادی های خاص بافت در سرم کاهش یافتند. علاوه بر این، درمان با بلیموماب با تغییر نسبت IL-10/IL-6، نمایه سلول B را به سمت نمایه تنظیمی تعدیل کرد. به موازات آن، ژن های کد کننده IgG و نشانگرهای تکثیر سلول های T کاهش یافت (129). تا به امروز، هنوز کمبود کارآزمایی بالینی با استفاده از بلیموماب برای درمان رد مزمن وجود دارد. در ABMR مزمن موشپیوند کلیهمدل، محاصره APRIL/BLyS توسط TAC-Ig منجر به کاهش آنتی بادی ضد هسته ای (ANA) و اختلال در معماری مرکز ژرمینال طحال شد، اما تفاوت معنی داری در ارتشاح لنفوسیتی و آسیب شناسی پیوند کلیه در مقایسه با پیوندهای کنترل وجود ندارد، که ممکن است به دلیل عدم وجود سرکوب سیستم ایمنی سلول T (142).

برای جلوگیری از آسیب و بیماری کلیه، لطفا انتخاب کنیدسیستانچمکمل، برای اطلاعات بیشتر اینجا را کلیک کنید

نتیجه

کشف نشانگرهای زیستی تشخیصی جدید نه تنها امکان طراحی درمانی فردی برای مداخله درمانی به موقع را فراهم می کند، بلکه درک بیشتر پاتوژنز CKTR را نیز پیش می برد. اگرچه بسیاری از نشانگرهای زیستی فهرست شده در جدول 1 هنوز نیاز به اعتبارسنجی و استانداردسازی در چندین گروه مستقل دارند، پیشرفت قابل توجهی در سال های اخیر حاصل شده است (115، 116، 143). مدیریت CKTR به دلیل پاتوژنز پیچیده CKTR و برگشت ناپذیری آن در زمان تشخیص همچنان یک کار دلهره آور است. با این وجود، چندین روش درمانی امیدوارکننده در کارآزمایی‌های مداخله‌ای قوی با نتایج امیدوارکننده بوده‌اند. با ظهور فن آوری های جدید، مانند ژنومیک تک سلولی، زیست شناسی محاسباتی همراه با کمک مبتنی بر هوش مصنوعی، می توان تصور کرد که نشانگرهای زیستی و اهداف درمانی خاص تری برای CKTR در آینده بسیار نزدیک شناسایی و به عمل بالینی ترجمه شوند.

مشارکت های نویسنده

XL و XZ: در تهیه و نگارش نسخ خطی شرکت داشتند. JM، LG، و JL: پیشنهادات و ویرایش‌هایی ارائه کردند. ZZ نسخه خطی را مفهوم‌سازی کرد، نوشت و اصلاح کرد. همه نویسندگان در مقاله مشارکت داشتند و نسخه ارسال‌شده را تأیید کردند.

1 مرکز جامع پیوند، دانشکده پزشکی Feinberg دانشگاه نورث وسترن، شیکاگو، IL، ایالات متحده،

2 گروه جراحی، دانشکده پزشکی Feinberg دانشگاه نورث وسترن، شیکاگو، IL، ایالات متحده،

3 مرکز پیوند اعضا، دومین بیمارستان وابسته دانشگاه پزشکی گوانگژو، گوانگژو، چین،

4 گروه اورولوژی، بیمارستان یوان پکن، دانشگاه پزشکی پایتخت، پکن، چین،

5 گروه پزشکی، نفرولوژی، دانشکده پزشکی Feinberg دانشگاه نورث وسترن، شیکاگو، IL، ایالات متحده

منابع

1. Kasiske BL، Andany MA، Danielson B. کاهش مزمن 30 درصدی کراتینین سرم معکوس، پیش بینی کننده عالی نارسایی دیررس پیوند کلیه است. Am J Kidney Dis (2002) 39:762 – 8

2. Hara S. دیدگاه های پاتولوژیک فعلی در مورد رد مزمن در آلوگرافت کلیه. Clin Exp Nephrol (2017) 21:943-51. doi: 10.1007/s10157-016-1361-x

3. Stegall MD، Park WD، Larson TS، Gloor JM، Cornell LD، Sethi S، و همکاران. بافت شناسی آلوگرافت های منفرد کلیه در 1 و 5 سال پس از پیوند. Am J Transplant (2011) 11:698-707

4. Shiu KY، Stringer D، McLaughlin L، Shaw O، Brookes P، Burton H، و همکاران. اثر سرکوب سیستم ایمنی بهینه (از جمله ریتوکسیماب) بر آلورپاسخ های ضد اهداکننده در بیماران مبتلا به آلوگرافت کلیوی رد مزمن.

5. Loupy A, Haas M, Roufosse C, Naesens M, Adam B, Afrouzian M, et al. گزارش جلسه کلیه بانف 2019 (I): به‌روزرسانی‌ها و شفاف‌سازی معیارهای رد سلول T و آنتی‌بادی با واسطه. پیوند Am J

(2020) 20:2318-31. doi: 10.1111/ajt.15898

6. Haas M، Loupy A، Lefaucheur C، Roufosse C، Glotz D، Seron D، و همکاران. گزارش نشست کلیوی Banff 2017: معیارهای تشخیصی بازنگری شده برای رد مزمن با واسطه سلول T فعال، رد با واسطه آنتی بادی و چشم‌انداز نقاط پایانی یکپارچه برای کارآزمایی‌های بالینی نسل بعدی. Am J Transplant (2018)

7. Tsuji T، Iwasaki S، Makita K، Imamoto T، Ishidate N، Mitsuke A، و همکاران. رد قبلی با واسطه سلول T با ایجاد رد مزمن با واسطه آنتی بادی فعال توسط آنتی بادی اختصاصی دهنده De Novo مرتبط است. نفرون (2020) 144:13-7. doi: 10.1159/000512659

8. Everly MJ، Everly JJ، Arend LJ، Brailey P، Susskind B، Govil A، و همکاران. کاهش سطح آنتی بادی اختصاصی اهداکننده De Novo در طی رد حاد، از دست دادن آلوگرافت کلیه را کاهش می دهد. Am J Transplant (2009) 9:1063-71.

9. Halloran PF، Chang J، Famulski K، Hidalgo LG، Salazar ID، Merino LM، و همکاران. ناپدید شدن رد با واسطه سلول T علیرغم رد مداوم با واسطه آنتی بادی در اواخرگیرندگان پیوند کلیه. J Am Soc Nephrol (2015) 26:1711-20. doi: 10.1681/ASN.2014060588

10. Nankivell BJ، Shingde M، Keung KL، Fung CL، Borrows RJ، O'Connell PJ، و همکاران. علل، اهمیت و پیامدهای فیبروز التهابی درپیوند کلیه: ضایعه Banff i-IFTA.

11. Roos-van GM, Scholten EM, Lelieveld PM, Rowshani AT, Baelde HJ, Bajema IM, et al. مقایسه مولکولی پاسخ‌های فیبروژنیک ناشی از مهارکننده‌های کلسینورین در پروتکل بیوپسی پیوند کلیه. J Am Soc Nephrol (2006) 17:881-8. doi: 10.1681/ASN.2005080891

12. Lefaucheur C، Loupy A. رد آلوگرافت با واسطه آنتی بادی. N Engl J Med (2018) 379:2580–2. doi: 10.1056/NEJMc1813976

13. توماس KA، Valenzuela NM، Reed EF. طوفان کامل: آنتی بادی های HLA، مکمل، FcgammaRs و اندوتلیوم در رد پیوند. Trends Mol Med (2015) 21:319-29. doi: 10.1016/j.molmed.2015.02.004

14. Reese SR, Wilson NA, Huang Y, Ptak L, Degner KR, Xiang D, et al. کمبود سلول B باعث کاهش گلومرولوپاتی پیوند در مدل موش های صحرایی با واسطه آنتی بادی فعال مزمن می شود. پیوند (2020).

15. Zhang R. آنتی بادی های اختصاصی دهنده درگیرندگان پیوند کلیه. Clin J Am Soc Nephrol (2018) 13:182–92. doi: 10.2215/CJN.00700117

16. Dieplinger G، Everly MJ، Briley KP، Haisch CE، Bolin P، Maldonado AQ، و همکاران. شروع و پیشرفت آنتی بادی های آنتی ژن لکوسیتی ضد لکوسیت انسانی اختصاصی De Novo پس از پلیوماویروس BK و کاهش سرکوب ایمنی پیشگیرانه. Transpl Infect Dis (2015) 17:848-58. doi: 10.1111/tid.12467

17. De Keyzer K، Van Laecke S، Peeters P، Vanholder R. Human Cytomegalovirus وپیوند کلیه: به روز رسانی یک پزشک. Am J Kidney Dis (2011) 58:118-26. doi: 10.1053/j.ajkd.2011.04.010

18. Sablik KA، Jordanova ES، Pocorni N، Clahsen-van GM، Betjes M. Immune Cell Infltrate in Chronic-Active Antibody-mediated Rejection. Front Immunol (2019) 10:3106. doi: 10.3389/fimmu.2019.03106

19. Venner JM، Hidalgo LG، Famulski KS، Chang J، Halloran PF. چشم انداز مولکولی از آنتی بادی واسطهپیوند کلیهرد: شواهد برای درگیری NK از طریق گیرنده های CD16a Fc. Am J Transplant (2015) 15:1336-48. doi: 10.1111/ajt.13115

20. Parkes MD، Halloran PF، Hidalgo LG. شواهدی برای تحریک سلول Nk با واسطه CD16a در با واسطه آنتی بادیرد پیوند کلیه. پیوند (2017) 101:e102– 11. doi: 10.1097/TP.0000000000001586