گلیکوکالیکس اندوتلیال به عنوان هدف ایسکمی و آسیب خونرسانی مجدد در پیوند کلیه - تا به حال کجا رفته ایم؟

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

آنیلا دونی¹، واسیلیوس لیاکوپولوس²، واسیلیوس کوتلاس³، چارالامپوس پاپاس¹، میکالیس میتسیس³ و اوانجلیا دونوسی^1,*

خلاصه:

آسیب گلیکوکالیکس اندوتلیال در نتیجه ایسکمی و/یا آسیب خونرسانی مجدد (IRI) به دنبال آنکلیهپیوندبه دلیل ارتباط بالقوه با تاخیر در عملکرد پیوند، رد حاد و همچنین اختلال درازمدت آلوگرافت در کانون توجه تحقیقات قرار گرفته است. متلاشی شدن گلیکوکالیکس اندوتلیال ناشی از IRI رویداد مهمی است که سلول های اندوتلیال برهنه شده را در معرض آسیب های التهابی و اکسیداتیو بیشتر قرار می دهد. هدف از بررسی ما ارائه داده های موجود در حال حاضر در موردمجتمعارتباط بین ریزش اجزای گلیکوکالیکس، مانند syndecan-1، هیالورونان، سولفات هپاران، و CD44 با فعال شدن پاسخ‌های پیچیده سیستم ایمنی، از جمله گیرنده‌های مشابه، سیتوکین‌ها، و فاکتورهای رونویسی پیش‌التهابی. شواهدی در مورد حالت‌های حفاظت از گلیکوکالیکس اندوتلیال و متعاقباً حفظ نفوذپذیری اندوتلیال و همچنین مولکول‌های جدید محافظ نفرو مانند اسفنگوزین{4}} فسفات (S1P) نیز به تصویر کشیده شده‌اند. اگرچه پیشرفت‌های فناوری، تجسم و تجزیه و تحلیل گلیکوکالیکس اندوتلیال را ممکن می‌سازد، شواهد موجود در حال حاضر عمدتاً تجربی هستند. پیشرفت مداوم در درک تأثیر پیچیده IRI بر گلیکوکالیکس اندوتلیال، عصر جدیدی از تحقیقات در زمینهعضوپیوندو مطالعات بالینی برای آینده از اهمیت بالایی برخوردار است.

کلید واژه ها: کلیهپیوند; گلیکوکالیکس اندوتلیال؛ ایسکمی و/یا آسیب خونرسانی مجدد؛ التهاب؛ پاسخ های ایمنی

Cistanche tubulosa از بیماری کلیوی جلوگیری می کند، برای دریافت نمونه اینجا را کلیک کنید

1. مقدمه

کلیهپیوند، درمان انتخابی برای مرحله نهاییکلیهبیماری، با بهبود قابل توجهی در پیش آگهی بیماران، از جمله بقا، پیامدهای قلبی عروقی و کیفیت زندگی در مقایسه با دیالیز همراه است [1،2]. علیرغم روندهای بهبود قابل قبول مربوط به بقای طولانی مدت آلوگرافت کلیه، میزان از دست دادن مزمن پیوند در سال اول پس ازپیوندقابل توجه باقی می ماند [3،4]. جدای از مقصران ایمونولوژیک از جمله عدم تطابق و حساس شدن آنتی ژن لکوسیت انسانی (HLA)، نوع اهداکننده کلیه، سرکوب طولانی مدت سیستم ایمنی، و همچنین بیماری های همراه مانند فشار خون شریانی و دیس لیپیدمی، مطالعات بزرگ نشان می دهد که عوامل بعد از عمل در افزایش خطر ابتلا به این بیماری نقش دارند. شکست طولانی مدت آلوگرافت [5-11]. ایسکمی و/یا آسیب خونرسانی مجدد (IRI) در کلیهپیوندبه عنوان یک عامل خطر حیاتی نه تنها با عوارض اولیه مانند تاخیر در عملکرد پیوند در زمینه نکروز حاد توبولی پس از ایسکمیک، بلکه با رد حاد و اختلال عملکرد طولانی مدت آلوگرافت نیز در خط مقدم است [12]. IRI، حداقل تا حدی، یک پدیده اجتناب ناپذیر است که در طول پیوند کلیه رخ می دهد. اگرچه این اصطلاح در هسته خود به اختلال همخون اشاره می کند، با این وجود بسیاری از مسیرهای پاتوفیزیولوژیک در هم تنیده زیربنای پیامدهای پاتولوژیک و بالینی پیچیده این موجودیت وجود دارد [13-15].

اطلاعات فراوانی در ادبیات موجود در رابطه با آن وجود داردکلیهIRI، شامل مطالعات تجربی و بالینی متعددی که تلاش می‌کنند مکانیسم‌های پیچیده درگیر در پاتوژنز آن و همچنین اهداف اصلی آن، اندوتلیوم عروقی و سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای کلیوی را روشن کنند. در میان سایرین، ساختار ژل مانند غنی از کربوهیدرات با بار منفی معروف به گلیکوکالیکس اندوتلیال، که در حد فاصل بین خون و اندوتلیوم قرار دارد، به دلیل نقش اساسی آن در حفظ هموستاز اندوتلیال، در کانون توجه تحقیقات گسترده قرار گرفته است. . گلیکوکالیکس را نباید صرفاً مخلوطی از پروتئوگلیکان ها، گلیکوپروتئین ها و گلیکولیپیدها در نظر گرفت. این نقش تعدیل کننده محوری در عملکرد اندوتلیال ایفا می کند، نه تنها به دلیل خواص بیومکانیکی آن که انتقال تنش برشی را به اندوتلیوم تنظیم می کند، بلکه به دلیل ترکیب آن، که شامل پروتئین های دخیل در اتصال و مهاجرت سلولی، فاکتورهای رشد، کموکاین ها، واسطه های استرس اکسیداتیو و عوامل انعقادی [16].

2. اهداف و روشها

هدف از بررسی ما ارائه داده‌های موجود در حال حاضر در رابطه با پیوندهای پیچیده بین ریزش اجزای گلیکوکالیکس، مانند syndecan-1، هیالورونان، سولفات هپاران و CD44 با فعال‌سازی پاسخ‌های پیچیده سیستم ایمنی، از جمله عوارض مانند گیرنده ها، سیتوکین ها و فاکتورهای رونویسی پیش التهابی. شواهدی در مورد حالت‌های محافظت از گلیکوکالیکس اندوتلیال و متعاقباً حفظ نفوذپذیری اندوتلیال و همچنین مولکول‌های محافظ نفرو جدید مانند اسفنگوزین{4}فسفات (S1P) نیز به تصویر کشیده شده‌اند. بر این اساس، ما پایگاه‌های اطلاعاتی الکترونیکی شامل PubMed، Medline و Cochrane را برای همه انتشارات مربوط به اندام جامد جستجو کردیم.پیوندیاکلیه/پیوند کلیه، و ایسکمی و آسیب خونرسانی مجدد و حادکلیهآسیب و گلیکوکالیکس اندوتلیال، سیندکان، هیالورونان، هپاران سولفات، CD44، تا نوامبر 2020. ما هم مطالعات تجربی و هم مطالعات بالینی اصلی را وارد کردیم. علاوه بر این، ما منابع هر مطالعه مرتبط را به صورت دستی جستجو کردیم و مقالات را برای انتشار بیشتر بررسی کردیم.

3. جمهوری اسلامی ایران در یک نگاه

ایسکمی و آسیب خونرسانی مجدد نشان دهنده یک چالش غیرقابل تغییر و بزرگ در طول دوره بعد از عمل استکلیهپیوند. مسیر زمانی رویدادهایی که میزان IRI را در این شرایط تعیین می‌کنند، از مرگ مغزی و بیش فعالی سیستم عصبی سمپاتیک، تا ایسکمی گرم پس از بستن رگ‌های کلیه و ایسکمی سرد پس از خنک‌سازی پیوند تا کاشت پیوند و خون‌رسانی مجدد، مشترک است. مخرجی که با کاهش اکسیژن و مواد مغذی به بافت کلیه تعریف می شود [13]. تغییر متعاقب آن به گلیکولیز بی هوازی نمی تواند نیازهای انرژی سلول های کلیوی را برآورده کند و منجر به نشت آنزیم های لیزوزوم به دلیل اختلال در غشای لیزوزومی، مهار فعالیت Na + K + /ATPase و اضافه بار کلسیم در سیتوپلاسم می شود. 14،17-19]. به طور متناقضی، فرآیند خونرسانی مجدد خود در محیط این محیط ایسکمیک باعث ایجاد گونه های فعال اکسیژن (ROS) و فعال شدن آنزیم های پروتئولیتیک وابسته به کلسیم درون سلولی می شود و در نتیجه آسیب های بیشتر را تداوم می بخشد [20،21]. رویکرد ساده‌ای که در بالا نشان داده شد، یک فرآیند جهانی مشترک برای تمام سلول‌هایی است که در معرض یک محیط ایسکمیک قرار دارند. با این حال، مستلزم مشارکت و ادغام چندین مسیر سلولی و مولکولی متمایز است، از جمله برنامه‌های مرگ سلولی مانند اتوفاژی، نکروپتوز و آپوپتوز، فعال‌سازی آبشار التهابی، اختلال عملکرد اندوتلیال که به‌عنوان بیان تقویت‌شده چسبنده عروقی و مولکولی عروقی آشکار می‌شود. و تقویت استرس اکسیداتیو [22-28].

سیستم ایمنی ذاتی و در فعال‌سازی خاص گیرنده‌های شبه تلفات (TLR) - 4 روی گلبول‌های سفید خون و همچنین سلول‌های لوله‌ای اندوتلیال و کلیه نقش کلیدی در IRI ایفا می‌کند که منجر به افزایش بیان فاکتورهای رونویسی پیش التهابی می‌شود. ، NF-kB و پروتئین فعال 1. دگرگونی مولکول های چسبنده، از جمله مولکول چسبندگی سلولی درون سلولی (ICAM{5}})، مولکول چسبنده سلول عروقی VCAM-1 و E-سلکتین، که مهاجرت و نفوذ لکوسیت ها را تسهیل می کند. ، پاسخ التهابی و فعال شدن سیستم ایمنی را بیشتر می کند [15،29-31]. نشان داده شده است که فعال‌سازی TLR باعث آزادسازی سیتوکین‌های مهم التهابی مانند اینترلوکین (IL){13}}، IL{14}}، فاکتور نکروز تومور (TNF) و واسطه‌های کموتاکتیک می‌شود. مانند پروتئین التهابی ماکروفاژ{15}} (MIP{16}}) و پروتئین جذب کننده شیمیایی مونوسیت-1 (MCP{18}}) [32]. علاوه بر این، یک تعامل بین سیگنال دهی TRL و سیستم مکمل در IRI با پروتئین کینازهای فعال شده با میتوژن (MAPKs) وجود دارد که به عنوان زنجیره پیوند بین دو سیستم عمل می کنند [15،33]. علاوه بر این، به دنبال شناسایی زباله های سلولی آزاد شده در محیط آسیب سلولی، به اصطلاح الگوهای مولکولی مرتبط با خطر (DAMPs)، TLR ها نه تنها پاسخ التهابی را همانطور که در بالا نشان داده شد فعال می کنند، بلکه سلول های دندریتیک را وادار می کنند تا آنتی ژن خود را ارائه دهند. نقش لنفوسیت های B و T سیستم ایمنی سازگار [34]. در شرایط IRI، TLR کلیه در میان لیگاندهای درون زا، مولکول های ماتریکس خارج سلولی و گلیکوکالیکس مانند بیگلیکان، هیالورونان و سولفات هپاران را شناسایی می کند [35-37].

گونه های فعال اکسیژن اجزای اصلی پاتوژنز IRI هستند. تنظیم زدایی ایسکمیک عملکرد میتوکندری به احتمال زیاد باعث شیوع انتشار ROS به دلیل فعال شدن گزانتین اکسیداز و نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید فسفات (NADPH) اکسیداز به دنبال خونرسانی مجدد و نصب مجدد اکسیژن رسانی بافتی می شود. عدم تعادل بین ROS و تشکیل گونه‌های فعال نیتروژن (RNS) و پاسخ‌های سیستم آنتی‌اکسیدانی درون‌زا به وجود می‌آید که منجر به آسیب اکسیداتیو و فعال شدن بیشتر التهاب و همچنین بیان میانجی پرواپوپتوز می‌شود، در نتیجه یک دایره باطل را تداوم می‌بخشد [28،38-41] . نشان داده شده است که محصولات جانبی متابولیک درون سلولی انباشته شده در طول فاز ایسکمی، مانند سوکسینات، باعث اختلال بیشتر در انتقال الکترون میتوکندری شده و تولید سوپراکسید را القا می کند [42].

عوامل القاء کننده هیپوکسی (HIF)، HIF-1 و HIF-2، عوامل رونویسی هستند که به دلیل نقش بالقوه مفیدشان در IRI توجه زیادی را به خود جلب کرده اند [15،43]. پروتئین های فون هیپل-لیندو و دامنه پرولیل هیدروکسیلاز (PHD) با تخریب HIF در طول شرایط نرموکسی مرتبط هستند [43]. از سوی دیگر، HIF توسط هیپوکسی تثبیت می‌شود، بنابراین سازگاری بافت با چنین شرایطی را از طریق رونویسی ژن‌های هدف، از جمله ژن‌های مرتبط با گلیکولیز، تولید عوامل رگ‌زایی مانند VEGF و تولید اریتروپویتین تنظیم می‌کند [43]. لازم به ذکر است که HIF{7}} بیان TLR4 را در ماکروفاژها در پاسخ به استرس هیپوکسیک تنظیم مثبت می کند، در حالی که ROS از طریق مسیرهای متمایز، از جمله مهار پروپیل هیدروکسیلازها، اصلاح پس از ترجمه HIF، تنظیم HIF{9}} را تنظیم می کند. }}پروتئینی با فرآیند نیتروزاسیون، و همچنین به طور غیرمستقیم از طریق دخالت miR-21، miR-210 و واسطه های التهابی [44،45].

هدف اصلی IRI و فرآیندهای بیماری‌زای مرتبط، اختلال عملکرد اندوتلیال عروقی است که به صورت تورم سلول‌های اندوتلیال، تخریب اسکلت سلولی اندوتلیال، از دست دادن یکپارچگی لایه اندوتلیال و همچنین تخریب گلیکوکالیکس ظاهر می‌شود که متعاقباً باید به تفصیل توضیح داده شود [4]. رویداد اوج انتقال اندوتلیال به مزانشیمی (EndMT) است، که طی آن سلول‌های اندوتلیال فنوتیپی مشابه سلول‌های مزانشیمی نشان می‌دهند که با افزایش تمایل به افزایش تولید ماتریکس خارج سلولی و خواص مهاجرت نشان داده می‌شود [48،49].

4. مروری بر گلیکوکالیکس اندوتلیال

ستون فقرات گلیکوکالیکس اندوتلیال از پروتئوگلیکان ها به همراه زنجیره های پلی ساکارید گلیکوزآمینوگلیکان ها (GAGs) و همچنین گلیکوپروتئین ها و گلیکولیپیدها تشکیل شده است [16،50]. ترکیبات اصلی GAG هپاران سولفات (HS) و کندرویتین سولفات (HS) هستند که به پروتئوگلیکان ها متصل هستند در حالی که اسید هیالورونیک (HA) مستقیماً به CD44، یک گلیکوپروتئین گذرنده متصل می شود. خانواده syndecans (شامل syndecan-1، syndecan-2، syndecan-3، و syndecan-4) نشان دهنده پروتئوگلیکان های یک دامنه گذرنده هستند در حالی که گلیپیکان-1 یک خارج سلولی است. گلیکوپروتئین HS متصل به گلیکوزیل فسفاتیدیلوزیتول (GPI) [51]. علاوه بر این، پرلکان و بیگلیکان اشکال محلول پروتئوگلیکان ها هستند که در ماتریکس گلیکوکالیکس بدون اتصال به غشای سلول اندوتلیال قرار دارند. نشان داده شده است که ضخامت و ترکیب گلیکوکالیکس در اندام‌های مختلف، مکان‌های آناتومیک عروقی، و حتی در بسترهای مویرگی فنستره‌دار و بدون فنستره متفاوت است، که به نوبه خود ممکن است ویژگی‌های گلیکوکالیکس ناهمگن را تعیین کند [16،52]. تنش برشی عروقی و اسفنگوزین{13}فسفات (S1P)، یک فسفولیپید که در مسیرهای سیگنال دهی با واسطه گیرنده های جفت شده با پروتئین G شرکت می کند، به نظر می رسد که تعیین کننده و تنظیم کننده ساختار و عملکرد گلیکوکالیکس هستند [53].

علاوه بر این، گلیکوپروتئین ها نیز اجزای عملکردی ضروری گلیکوکالیکس در نظر گرفته می شوند، زیرا به عملکردهای بیولوژیکی متنوع آن می افزایند [51]. طبقات اصلی گلیکوپروتئین شامل مولکول های چسبنده سلول های اندوتلیال و اجزای سیستم انعقادی و فیبرینولیز می شود [51]. بر این اساس، E-selectin و P-selectin تعامل بین گلبول های سفید و سلول های اندوتلیال را واسطه می کنند در حالی که اینتگرین ها واسطه تعامل اندوتلیوم با اجزای ماتریکس خارج سلولی هستند [54،55]. ICAM-1 و -2، و همچنین VCAM-1، متعلق به ابرخانواده ایمونوگلوبولین های گلیکوپروتئین های گذرنده هستند که به عنوان لیگاند اینتگرین ها روی گلبول های سفید و پلاکت ها عمل می کنند، بنابراین در قاچاق لکوسیت ها شرکت می کنند. از جمله استخدام و انتقال به سایت های ملتهب [51،56]. گیرنده فاکتور فون ویلبراند یا در غیر این صورت کمپلکس گلیکوپروتئین Ib-IX-V و ترومبومودولین، یک عامل کوفاکتور ترومبین و ضد انعقاد طبیعی از جمله پروتئین های متصل به غشای گلیکوکالیکس اندوتلیال با نقش تنظیمی در انعقاد و فیبرینولیز هستند.

جدای از پروتئین های لنگر انداخته شده در غشای سلولی، تعداد زیادی مولکول از منشأهای مختلف (مانند پلاسما، سلول های اندوتلیال و غیره) در ریزمحیط گلیکوکالیکس وجود دارد. این اجزای محلول شامل آنزیم های متعلق به سیستم دفاعی ارگانیسم در برابر ROS (سوپراکسید دیسموتاز)، اینترلوکین ها، فاکتور رشد فیبروبلاست (FGF) و فاکتور رشد تبدیل کننده b (TGFb)، LDL لیپاز و اعضای آبشار انعقادی مانند آنتی ترومبین III است. و مهارکننده فاکتور مسیر بافتی [51].

با اذعان به پیچیدگی گلیکوکالیکس اندوتلیال، درک خواص پلیوتروپیک آن به عنوان مبدل نیروهای تنش برشی عروقی به سلول های اندوتلیال، تنظیم کننده نفوذپذیری عروق، تعدیل کننده پاسخ های التهابی، و تنظیم کننده استرس اکسیداتیو و همچنین یک تنظیم کننده استرس اکسیداتیو آسان می شود. هموستاز [51].

داده های تجربی در ادبیات نشان می دهد که گلیکوکالیکس اندوتلیال جزء مهمی از سد فیلتراسیون گلومرولی است [16]. بنابراین، نه تنها شبکه آن از GAG با بار منفی و باقیمانده‌های اسید سیالیک گلیکوپروتئین‌ها هم یک مانع انتخابی بار و هم اندازه ایجاد می‌کند، بلکه نشان داده شده است که فنسترهای اندوتلیال گلومرولی با HA پر شده‌اند، که از عبور آلبومین از دیواره مویرگ گلومرولی جلوگیری می‌کند. [52،57]. حذف اندوتلیال هیالورونان سنتاز 2 (Has2) در موش با مزانژیولیز، نادر شدن مویرگی گلومرولی، گلومرواسکلروز، و آلبومینوری، یافته هایی با پیامدهای مستقیم در چندین مدل بیماری، از جمله نفروپاتی دیابتی، مرتبط است [57].

به همین ترتیب، موش‌های فاقد آنزیم N-deacetylase-N-sulfotransferase (Ndst) که ساختار HS را تعدیل می‌کند، به نظر می‌رسد در یک مدل تجربی نفریت غشای پایه ضد گلومرولی از هجوم لکوسیت‌های گلومرولی محافظت می‌شوند [58].

علاوه بر این، نشان داده شده است که HA، HS، و گلایپیکان{0}} برای پاسخ فعال عروقی سلول های اندوتلیال به تنش برشی و به طور خاص از طریق انتقال نیرو به اسکلت سلولی اکتین و همچنین از طریق اکسید نیتریک اندوتلیال سنتاز مورد نیاز هستند. eNOS) فعال سازی و تولید اکسید نیتریک (NO) [53،59،60].

لازم به ذکر است که فرآیند مطالعه گلیکوکالیکس اندوتلیال در شرایط in vivo و in vitro به دلیل شکنندگی ساختار و همچنین مشکلات فنی در تهیه نتایج، یک کار چالش برانگیز است. نشانگرهای در گردش گلیکوکالیکس اندوتلیال ممکن است به عنوان جایگزین های جذابی عمل کنند، همانطور که با ریزش گلیکوکالیکس پاتولوژیک در مدل های مختلف بیماری رخ می دهد [16].

5. آسیب IRI و گلیکوکالیکس در پیوند کلیه

آسیب گلیکوکالیکس اندوتلیال و اختلال عملکرد اندوتلیال مرتبط به عنوان پیامد IRI، در چندین مدل بیماری مشترک است. بر این اساس، هر دو حالت ایسکمی عمومی که با ایست قلبی و انواع مختلف شوک یا ایسکمی ارگانی موضعی اتفاق می‌افتد، مانند شرایط انفارکتوس میوکارد و روش‌های عروقی مجدد، با شواهد مستقیم یا غیرمستقیم تخریب گلیکوکالیکس اندوتلیال مشخص می‌شوند [61]. به همین ترتیب، ایسکمیک حادکلیهآسیب (AKI) و IRI در پیوند کلیه که به صورت تاخیر در عملکرد پیوند ظاهر می شود، ویژگی های پاتوفیزیولوژیک مشترکی دارند که آسیب به گلیکوکالیکس یکی از آنهاست (شکل 1).

5.1. ریزش گلیکوکالیکس اندوتلیال کلیه ناشی از IRI

تجزیه گلیکوکالیکس ناشی از IRI رویداد مهمی است که سلول های اندوتلیال برهنه شده را در معرض آسیب التهابی و اکسیداتیو بیشتر قرار می دهد. شواهد نشان می دهد که ریزش گلیکوکالیکس یک اتفاق رایج است و با آسیب پیوند در پیوند کبد و ریه ارتباط دارد [62-65]. بنابراین، سطح سیندکان پلاسما خونرسانی مجدد زیر را در طول پیوند کبد ارتوتوپی به طور قابل توجهی افزایش می دهد و علاوه بر این، روی هم قرار گرفتن مرحله 2 یا 3 AKI پس از پیوند را ظرف 48 ساعت پس از خونرسانی مجدد پیش بینی می کند [62]. طبق داده‌های اخیر، آسیب گلیکوکالیکس در مراحل اولیه نگهداری پیوند در پیوندهای کبدی انسان نصب می‌شود، همانطور که با افزایش سطح سندیکان{8}} در پساب پیوندهای کبدی نشان داده می‌شود، که بیشتر با غلظت پساب نشانگر آسیب کبدی و همچنین مرتبط است. با افزایش خطر ابتلا به اختلال عملکرد اولیه آلوگرافت [63].

به همین ترتیب، افزایش غلظت محصولات تجزیه گلیکوکالیکس اندوتلیال، مانند syndecan{0}}، هیالورونان، سولفات هپاران، و CD44 در پرفیوژن ریه های انسان و خوک که تحت پرفیوژن ریه خارج از بدن قرار می گیرند، شناسایی شده است، یک روش جدید که هدف آن بهبود پیوند است. عملکرد در پیوند ریه [64]. نشان داده شد که کاهش سطح هیالورونان در خون محیطی اهداکنندگان ریه به طور مستقل با احتمال قابل قبول بودن ریه ها برای پیوند مرتبط است در حالی که سطوح بالای سیندکان پلاسما{3}} هم در اهداکنندگان ریه و هم در گیرندگان با اختلال عملکرد اولیه پیوند مرتبط است. 65]. یک آزمایش اتوپیوند ریه در خوک‌ها نشان داد که سطوح سیندکان-1 و هپاران سولفات در بافت ریه کاهش یافته و سطوح پلاسما در نمونه‌های پلاسما به دنبال کلوخه شدن شریان ریوی و متعاقباً پس از خونرسانی مجدد افزایش یافته است که علاوه بر این با فعال شدن نوتروفیل و افزایش بیان همراه بود. مولکول های چسبندگی [66].

فعال‌سازی آبشار کمپلمان مستقیماً در آسیب بافت کلیوی در محیط IRI نقش دارد که باعث فعال‌سازی اندوتلیال با افزایش بیان VCAM{0}} و به‌کارگیری سلول‌های التهابی می‌شود [67-69]. در مدل IRI القا شده به صورت مجردکلیهموش ها، محاصره دارویی C5 منجر به کاهش ریزش گلیکوکالیکس اندوتلیال کلیه شد که با حفظ بیان HS عروق کلیوی و کاهش سطح سیندکان{1}} و هیالورونان در گردش [69] آشکار شد.

که درکلیهپیوند، اندازه‌گیری غلظت سیندکان-1 و هپاران سولفات در 5 دقیقه پس از خونرسانی مجدد کلیه‌ها از DCD، سطوح بیشتری را در ورید کلیه پیوند در مقایسه با گردش خون شریانی سیستمیک نشان داد [70]. به طور قابل توجهی، عملکرد پیوند در روز اول پس از پیوند به طور معکوس با جریان کلیه syndecan{3}} در 5 دقیقه پس از خونرسانی مجدد مرتبط بود.

اجزای گلیکوکالیکس از سطح سلول های اندوتلیال توسط انواع پروتئینازهای ماتریکس، معروف به "شداز" جدا می شوند. متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMPs) خانواده بزرگی از اندوپپتیدازهای پروتئولیتیک هستند که کلاژن و سایر پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی را تجزیه می‌کنند و در نتیجه بسیاری از عملکردهای فیزیولوژیکی ضروری از بهبود زخم تا رگ‌زایی را اعمال می‌کنند [71]. شواهد زیادی وجود دارد که MMP را در حاد دخالت می دهدکلیهآسیب و فیبروتیککلیهمدل های بیماری در کلیه های بومی و پیوندی [72-76]. MMP های مختلف به عنوان بیومارکرهای اولیه AKI شدید شناسایی شده اند، در حالی که از سوی دیگر برای ترویج بازسازی توبولار کلیوی به دنبال AKI پیشنهاد شده اند [73]. در یک مدل تجربی از AKI مرتبط با IRI القا شده در موش، فعالیت‌های MMP{4}} و MMP-9 و همچنین شدت AKI با افزایش مدت ایسکمی افزایش یافت. علاوه بر این، بیان MMP-2 در مویرگ‌های اطراف لوله‌ای مدولای خارجی، با آپوپتوز و نکروز مدولای بیرونی مرتبط است [73]. به طور مشابه، بررسی ماده پرفیوژن از کلیه‌های پرفیوژن انسانی سطوح به‌طور قابل‌توجهی بالاتری از MMP-2 و MMP-9 در پرفیوژن‌های اهداکنندگان اهداکننده پس از تعیین مرگ در گردش خون (DCDD) در مقایسه با اهداکنندگان پس از مرگ مغزی (DBD) نشان داد. ) [77]. علاوه بر این، باید توجه داشت که سطوح MMP{11}} و MMP{12}} در کلیه‌های DGF در مقایسه با کلیه‌های غیر DGF تقریباً دو برابر بود [77]. نتایج مقایسه‌ای از پرفیوژن‌های ریه در طی پرفیوژن‌های ریه انسان در شرایط in vivo، همبستگی مثبت قوی بین فعالیت MMP{15}} و افزایش syndecan-1 و کنسانتره هیالورونان [65] نشان داده است.

افزایش غلظت MMP{0}} ادرار در اولین روز بعد از عملکلیهنشان داده شده است که پیوند نه تنها با آتروفی توبولار و فیبروز در بیوپسی های کلیه که 3 و 12 ماه پس از پیوند انجام می شود، بلکه با اختلال عملکرد زودهنگام و طولانی مدت پیوند مرتبط است [78]. علاوه بر این، بیماران مبتلا به DGF، که یک پیامد بالینی مستقیم IRI است، سطوح ادراری بالاتری از مهارکننده‌های بافتی ماتریکس متالوپروتئیناز (TIMP)-1 و TIMP-2 [78] نشان می‌دهند.

جدا از تخریب ماتریکس خارج سلولی، گلیکوکالیکس اندوتلیال و غشای پایه کلاژن نوع IV گلومرول ها، به نظر می رسد MMP{0}} نیز دارای خواص مستقیم التهابی از طریق فعال سازی IL-8 و پپتید فعال کننده نوتروفیل مشتق از سلول های اپیتلیال منشاء اندوتلیال (ENA) -78 [79].

لازم به ذکر است که ریزش سندکان ها با واسطه MMP به اختلال گلیکوکالیکس اندوتلیال کمک می کند، همانطور که در موجودات مختلف، از جمله دیابت ملیتوس و سایر حالت های پیش التهابی رخ می دهد [80،81]. علاوه بر این، IRI کلیوی دو طرفه در موش‌های دارای کمبود syndecan در مقایسه با موش‌های نوع وحشی با افزایش تعداد ماکروفاژها و میوفیبروبلاست‌ها و همچنین آسیب لوله‌ای همراه است [82]. علاوه بر این، چندین داده تجربی تأیید می‌کنند که ریزش MMP-7 کمپلکس‌های syndecan-1/CXCL1 از سطوح مختلف سلولی، فعال‌سازی و مهاجرت نوتروفیل‌ها را در بافت‌های مختلف تحریک می‌کند [83].

زنجیره‌های GAG syndecan-1 به‌عنوان مکان‌های اتصال برای یک فاکتور رشد کبدی (HGF) عمل می‌کنند و برهمکنش HGF با گیرنده خاص آن، فاکتور انتقال مزانشیمی-اپیتلیال (c-Met) را واسطه می‌کنند. به نوبه خود، نشان داده شده است که گیرنده HGF همراه با عوامل پایین دستی آن، AKT و گلیکوژن سنتاز کیناز{3}} (GSK{4}}) نقش محافظتی مجدد در AKI دارند [81،84]. مهار فارماکولوژیک ریزش syndecan-1 در تنظیم IRI، فسفوریلاسیون مسیر سیگنالینگ c-Met/AKT/GSK-3 را فعال می‌کند، بنابراین از نقش مهم syndecan-1 به عنوان یک هسته گیرنده حمایت می‌کند. برای HGF برای کاهش آپوپتوز و التهاب در IRI [85]. بنابراین، تجویز GM6001، یک مهارکننده شیداز در موش‌های مبتلا به AKI ناشی از IRI، اثر تحریکی IRI را بر روی سطوح mRNA IL{14}} و TNF و همچنین از ریزش سندکان و آپوپتوز لوله پروگزیمال کاهش داد. سلول ها [85].

با توجه به اینکه گونه‌های فعال اکسیژن در پاتوژنز چندین مدل دارای موقعیت مشترک و مهمی هستند.کلیهتایید نقش آنها در نادر شدن و تخریب گلیکوکالیکس اندوتلیال میکروواسکولار ناشی از IRI [{0}}-88] ساده است. بنابراین، شواهد تجربی موجود نشان می‌دهد که ROS روی بیوسنتز اجزای گلیکوکالیکس تأثیر نمی‌گذارد، بلکه مستقیماً باعث ریزش سولفات هپاران حاوی گلیکوزآمینوگلیکان می‌شود. بر این اساس، قرار گرفتن در معرض سلول‌های اندوتلیال انسانی که به طور مشروط جاودانه شده‌اند با پراکسید هیدروژن با افزایش سطوح گلیکوزامینوگلیکان‌های نشاندار شده رادیویی در مایع رویی سلول همراه بود، همانطور که کروماتوگرافی مایع و تکنیک‌های ایمونوفلورسانس نشان داده شده است [87]. به طور مشابه، تقویت استرس اکسیداتیو با تحریک بیان و فعالیت MMP-2 و MMP-9، کاهش TIMP-1 و TIMP-3 و ریزش آن مرتبط است. حوزه خارج سلولی syndecan{7}} از سطح سلول اندوتلیال [88].

مولکول‌های Syndecan و به‌ویژه syndecan{0}} به‌خاطر خواص پیش‌رگ‌زایی‌شان به‌واسطه مدولاسیون سیگنال‌دهی VEGF-VEGFR-2 به طور گسترده در سرطان‌زایی مورد مطالعه قرار گرفته‌اند [89]. رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس و تجزیه و تحلیل هم‌ایمونوفلورسانس کشت‌های گلومرولی نشان داد که syndecan همزمان با گیرنده VEGFR (VEGFR) (VEGFR) در سلول‌های اندوتلیال در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی تعامل دارد، بنابراین، در واقع به عنوان هسته گیرنده VEGFR [90]. قابل‌توجه، آنالیز وسترن بلات مدل‌های حیوانی با AKI ایسکمیک ناشی از هیپوکسی، کاهش بیان سندکان-1 را در سلول‌های اندوتلیال گلومرولی نشان داد که با فعال‌سازی کاسپاز{12}}، آپوپتوز سلول‌های اندوتلیال، مرتبط بود. تنظیم پایین سندکان-1 در گلومرول های ایسکمیک از اندوسیتوز وابسته به VEGF با واسطه کلاترین VEGFR-2 و در نتیجه سیگنال دهی VEGF جلوگیری می کند، بنابراین منجر به اختلال عملکرد سلول های اندوتلیال و آپوپتوز می شود [90]. سیگنالینگ VEGF که برای حفاظت از ساختار میکروواسکولار ضروری استکلیه هادر شرایط IRI کلیه کاهش می یابد [91،92]. شواهد اخیر از یک مطالعه طولی روی گیرندگان پیوند کلیه و همچنین مدل‌های حیوانی نشان داد که افزایش سطح تیروزین کیناز 1 شبه fms محلول (sFlt{5}})، یک آنتاگونیست طبیعی در گردش خون VEGF با کاهش ناحیه مویرگی اطراف لوله‌ای به دنبال IRI مرتبط است. و همچنین با خطر بالاتر تاخیر در عملکرد پیوند و رد پیوند، اختلال در عملکرد پیوند و مرگ [93].

با توجه به ویژگی syndecan در اتصال فاکتورهای رشد و سیتوکین‌ها، درک شواهد فعلی مبنی بر ارتباط افزایش سندکان اپیتلیال-1 در آلوگرافت کلیه با کاهش التهاب بینابینی، پروتئینوری و سطوح کراتینین سرم نیز ساده است. به عنوان بهبود بقای آلوگرافت [83].

با این حال، باید توجه داشت که شواهد موجود در مورد دخالت اجزای گلیکوکالیکس در پاتوژنز IRIکلیهپیوند همچنان بحث برانگیز است و به طور کلی مستقیم نیست. بنابراین، داده‌های اخیر از نمونه‌برداری‌های پروتکل کلیوی و همچنین از یک مدل تجربی پیوند کلیه در موش‌های تزریق شده با آنتی‌بادی‌های مونوکلونال ضد سندیکان موش موش صحرایی-1 بیانگر بیان بسیار کم سندکان-1 در اندوتلیوم عروقی است. بر این اساس، نویسندگان پیشنهاد می‌کنند که افزایش سطوح سیندکان پلاسما-1 به دنبال آسیب پیوند باید به تنظیم مثبت سندکان لوله‌ای-1 و برش جزئی آن توسط شیدازها، مانند ADAM17 و MMP{6}} نسبت داده شود. 94]. از سوی دیگر، لو و همکاران. بیان syndecan{8}} را عمدتاً در محل اتصال کورتیکومدولاری کلیه، که آسیب‌پذیرترین ناحیه در برابر آسیب IRI است و همچنین در سمت قاعده‌ای و مجرای سلول‌های توبولار کلیوی، از طریق مطالعه ایمونوهیستوشیمی تشخیص داد.کلیه هااز موش های تحت عمل شم و IRI. با این حال، نویسندگان خاطرنشان می‌کنند که علیرغم عدم وجود شواهد مستقیمی که syndecan-1 را با ساختار اندوتلیال کلیه در مطالعه آنها مرتبط می‌کند، با توجه به مشکلات فنی که در حال حاضر برای مطالعه مناسب گلیکوکالیکس با آن مواجه هستیم و همچنین موارد مهم، تحقیقات آینده ضروری تلقی می‌شود. نقش محافظتی لایه گلیکوکالیکس اندوتلیال در IRI [85]. اذعان به اینکه گلبول های قرمز در گردش ممکن است به طور گذرا به گلیکوکالیکس اندوتلیال نفوذ کنند، که به عنوان یک محدوده دینامیکی از عرض ستون گلبول قرمز منعکس می شود، ممکن است به ما اجازه دهد که به طور غیرمستقیم ابعاد گلیکوکالیکس را تخمین بزنیم. بر این اساس، تصویربرداری میدان تیره جانبی Microscan از میکروسیرکولاسیون اطراف لوله‌ای قشر پیوندهای کلیه انسان، محدوده دینامیکی کاهش یافته عرض ستون گلبول قرمز را در 5 دقیقه پس از خونرسانی مجدد در کلیه‌ها از DCD در مقایسه با کلیه‌های اهداکننده زنده نشان داد. برای ما ساده است که این واقعیت را به عنوان از دست دادن قابل توجه لایه گلیکوکالیکس در اوایل دوره ایسکمی کلیوی و خونرسانی مجدد پس از پیوند کلیه تفسیر کنیم [70].

5.2. بررسی دقیق‌تر سولفات هپاران و هیالورونان

بخش‌های HS گلیکوکالیکس اندوتلیال، با توجه به پتانسیل آنها برای اتصال به مجموعه‌ای از پروتئین‌ها، از جمله سوپراکسید دیسموتاز اندوتلیال و گزانتین اکسیداز و همچنین اجزای آبشار کمپلمان، موقعیت عملکردی کلیدی در سلامت و بیماری دارند [95-98]. ].

نشان داده شده است که سولفات هپاران حاوی پروتئوگلیکان غشای پایه اندوتلیال کلیه، L-سلکتین و پروتئین شیمی‌جذب مونوسیتی (MCP) را متصل می‌کند و چسبندگی مونوسیت را در غشای پایه ایجاد می‌کند.کلیهIRI مرتبط [99]. به طور مشابه، اتصال MCP{1} تقویت شده به پروتئوگلیکان های HS مربوط به غشای پایه مویرگ های اطراف لوله کلیه در بیوپسی پیوند کلیه بلافاصله پس از پیوند شناسایی شده است [99]. تحقیقات در حال انجام نشان خواهد داد که آیا بخش های HS گلیکوکالیکس اندوتلیال خواص مشابهی دارند یا خیر. به همین ترتیب، کمبود در پیوند کلیه N deacetylase-N-sulfotransferase (Ndst1)، یک آنزیم اصلاح کننده HS که ترکیب سولفات به کربوهیدرات ها را کاتالیز می کند، با کاهش دفع حاد مرتبط است، احتمالاً از طریق تداخل با تعامل گلیکوزامینوگلیکان ها و کموکاین ها [100]. سولفاتاسیون تقویت شده و ناقص هپارین در گلیکوکالیکسکلیهپیوندها به ترتیب با فیبروز مزمن و تخریب بالقوه التهابی اندوگلیکوزیداز هپاراناز گلیکوکالیکس همراه بوده است [100،101].

هپاراناز آنزیمی است که پیوند گلیکوزیدی را در قسمت‌های HS متصل به پروتئوگلیکان‌های گلیکوکالیکس و همچنین پیوندهای مربوط به پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی می‌شکند [102]. فعالیت هپاراناز به شدت توسط syndecan تنظیم می شود-1 و بالعکس، HS و هپاراناز تنظیم syndecan-1 ریزش [103,104]. هپاراناز نقش مهمی در التهاب و پیش فیبروتیک در فرآیندهای مختلف بیماری از جمله AKI و پروتئینوریک دارد.کلیهبیماری ها، تا حدی در نتیجه انتشار مجموعه ای از فاکتورهای رشد و سیتوکین ها که معمولاً به دنبال تخریب HS متصل می شوند [105-107]. بنابراین، هپاراناز نقش مستقیمی در EMT القا شده با FGF-2 سلول‌های لوله‌ای از طریق سیگنال‌دهی فاکتور رشد فیبروبلاست (FGF) با واسطه سندکان-2 دارد [106]. در گیرندگان پیوند کلیه، افزایش قابل توجه سطح هپاراناز ادراری با پروتئینوری و اختلال عملکرد پیوند مرتبط است [108]. افزایش بیان هپاراناز نه تنها توسط اندوتلیوم عروقی، بلکه با نفوذ به سلول‌های CD4 پلاس و CD8 پلاس T نیز با رد سلولی حاد در آلوگرافت‌های قلبی موش مرتبط است. به همین ترتیب، سطوح بالای هپاران سولفات پلاسما در گیرندگان پیوند کلیه انسان، قبل از ایجاد تشخیص رد پیوند کلیه با بیوپسی، شناسایی شده است، بنابراین از نقش سولفات هپاران به عنوان یک نشانگر اولیه رد سلولی حمایت می‌کند [109].

رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس بافت کلیه از مدل موشی که در آن IRI با بستن دو طرفه شریان‌های کلیوی القا شده بود، شواهدی از تنظیم افزایشی هپاراناز در هر دو ناحیه گلومرولی و توبولو بینابینی را 72 ساعت پس از خونرسانی مجدد نشان داد [110]. علاوه بر این، در موش‌های تراریخته که بیش از حد هپاراناز را بیان می‌کنند، اما در موش‌های نوع وحشی، IRI افزایش قابل توجهی در نشانگرهای EMT مانند اکتین عضله صاف آلفا (-SMA) و ویمنتین ایجاد کرد [110]. درمان با یک مهارکننده هپاراناز از هر دو نوع وحشی (WT) و سلول‌های لوله‌ای کلیوی خاموش شده با هپاراناز که در معرض هیپوکسی و اکسیژن‌رسانی مجدد قرار گرفتند، تغییرات قابل‌توجهی در بیان syndecan ایجاد نکرد. با این وجود، تحقیقات بیشتری مورد نیاز است تا شواهدی قطعی و مستقیم در مورد ارتباط بین افزایش تنظیم هپاراناز در شرایط IRI به دنبال داشته باشد.کلیهپیوند، محصولات برش آن و نتایج بالینی [110].

شواهد تجربی نشان می‌دهد که هپاراناز در فرآیند جذب و فعال‌سازی ماکروفاژها در پاسخ به IRI و در نمایه پلاریزاسیون ماکروفاژ M1 جایگاهی کلیدی دارد [111]. ماکروفاژهای M1 سیتوکین های پیش التهابی مانند IL-1b، IL-6 و TNF- را بیان می کنند و همچنین مکانیسم EMT را در سلول های توبولار کلیوی القا می کنند. علاوه بر این، هپاراناز بیان TLRs را در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای، سلول‌های اندوتلیال عروقی و در لکوسیت‌های نفوذی در طول IRI کلیوی افزایش می‌دهد، بنابراین بازخورد مثبت التهابی ایجاد می‌کند که در نهایت منجر به آپوپتوز سلول‌های لوله‌ای، فعال شدن سیستم ایمنی، رد مزمن پیوند و گرافت می‌شود. نفروپاتی [111]. مهار هپاراناز هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی مسیرهای پاسخ ماکروفاژ M1 را بدون تأثیر بر ماکروفاژهای M2 یا بیان نشانگرهای M2، مانند آرژیناز1 و گیرنده ماکروفاژ مانوز (MR) کاهش می دهد. نشانگرهای M2 با پاسخ های ضد التهابی و تعدیل کننده ایمنی و همچنین ارتقای ترمیم بافت مرتبط هستند. در نتیجه این امر منجر به بهبود الگوهای بافت‌شناسی و عملکرد کلیوی می‌شود که توسط شواهد تجربی از موش‌های تحت IRI نشان داده شده است [111].

به طور مشابه، IRI باعث ایجاد بیش از حد طولانی مدت هپاراناز توسط کلیه ها، به دنبال توهین اولیه می شود، که با ایجاد نفروپاتی آلوگرافت مزمن درکلیهپیوند. تجزیه و تحلیل بیان ژن و رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانسکلیهبافت موش‌هایی با IRI کلیوی القا شده یک‌طرفه بیان تقویت‌شده هپاراناز را در گلومرول‌ها و سلول‌های بینابینی حتی 8 هفته پس از عمل بستن یک طرفه شریان کلیوی نشان داد [112]. این به ترتیب با افزایش تجمع کلاژن، افزایش تنظیم MMP-2 و MMP-9، افزایش بیان ژن‌های TNF-، IL{-1b، و IL{7}} نیز مرتبط بود. به عنوان سطوح اجاره ای و پلاسمایی بالاتر مالون دی آلدئید، محصول پراکسیداسیون لیپیدی [112]. از سوی دیگر، تجویز رونپارستات، یک مهارکننده هپاراناز، تمام اثرات فوق را لغو کرد.

داده های تجربی نشان می دهد که جمهوری اسلامی ایران درکلیه هابا کاهش بیان NOS اندوتلیال (eNOS) و به طور همزمان با افزایش بیان NOS القایی (iNOS) و اندوتلین{0}} توسط اندوتلیوم کلیه و سلول های التهابی همراه است [113-116]. به نظر می رسد رابطه نزدیکی بین واسطه های دینامیک اندوتلیال، مانند اندوتلین-1 و سنتازهای اکسید نیتریک (NOS) با هپاراناز وجود دارد. بر این اساس، به نظر می رسد eNOS از القای هپاراناز در مدلی از پروتئینوریک جلوگیری می کندکلیهبیماری در حالی که مهار هپاراناز تولید NOS القایی (iNOS) و اندوتلین{0}} توسط اندوتلیوم کلیه را در شرایط IRI کاهش می‌دهد [113,114].

همانطور که قبلاً توضیح داده شد، هیالورونان یک گلیکوزامینوگلیکان موجود در همه جا است که نه تنها به ماتریکس خارج سلولی بلکه به گلیکوکالیکس اندوتلیال نیز مربوط می شود، البته کمتر از 20 درصد از محتوای گلیکوزامینوگلیکان آن را تشکیل می دهد. هیالورونان به طور قابل توجهی به ضخامت گلیکوکالیکس اندوتلیال و حفظ ساختار کمک می کند. این انتقال سیگنال مکانیکی به سلول های اندوتلیال را از طریق تولید NO با واسطه و همچنین نفوذپذیری اندوتلیال به گلبول های سفید و پلاکت ها تنظیم می کند [117-119].

مدل های حیوانی IRI کلیوی شدید به یککلیهبنابراین، شرایط پیوند آلوگرافت کلیه را شبیه سازی می کند، نشان دهنده القای دوفازی متوالی هیالورونان سنتازهای 1 و 2 در بافت کلیه است که با افزایش گذرا در رسوب هیالورونان با وزن مولکولی بالا و به دنبال آن تجمع تاخیری محصولات هیالورونانی با سایز کمتر آشکار می شود [120]. ]. به نظر می رسد قطعات هیالورونان با وزن مولکولی کم در آبشار التهابی از طریق فعال شدن گیرنده های شبه تلفات (TLR4) و -2 (TLR2) و همچنین در پیدایش فیبروز کلیوی نقش دارند [32,120]. قطعات هیالورونانی با وزن مولکولی کم به دنبال برهمکنش با گیرنده هیالورونان CD44، باعث افزایش تشکیل فیبر اکتین در سلول‌های اندوتلیال و اختلال در سد اندوتلیال می‌شوند که با بالون شدن مویرگی، مزانژیولیز و از دست دادن فنستراسیون اندوتلیال مشخص می‌شود [117,121،

غیرفعال شدن آنزیم سنتز کننده هیالورونان، هیالورونان سنتاز 2 در سلول های اندوتلیال موش منجر به از دست دادن بیش از 50 درصد ساختار گلیکوکالیکس در مقایسه با موش های کنترل شد، همانطور که توسط پوشش فریتین کاتیونی تخمین زده می شود، اگرچه بقیه اجزای گلیکوکالیکس تحت تأثیر قرار نگرفتند [57] .

برهمکنش هیالورونان با گیرنده CD44 آن در پاتوفیزیولوژی IRI با تحریک جذب ماکروفاژها از طریق القای بیان پروتئین شیمی‌جذب مونوسیتی (MCP{2}}) توسط سلول‌های لوله‌ای کلیوی و همچنین از طریق آن دخیل است. ترویج فیبروز کلیه از طریق فاکتور رشد تبدیل کننده (TGF) - مسیر [122-124]. در مدل‌های IRI موش، افزایش نابجای قابل‌توجهی بیان هیالورونان سنتاز 2 توسط قشر کلیه همراه با تجمع هیالورونان قشری تا ده برابر مقدار طبیعی آن مشاهده شد [125].

اگرچه CD44 در شرایط عادی به سختی در بافت کلیه بیان می شود، اما به طور قابل توجهی و به سرعت در گلبول های سفید نفوذی و همچنین سلول های اندوتلیال مویرگی و اپیتلیوم لوله های کلیوی در پس از ایسکمیک تنظیم می شود.کلیه ها[126-129]. شواهد تجربی موجود نشان می‌دهد که چسبندگی و مهاجرت نوتروفیل‌ها در محیط IRI، با برهم‌کنش بخش‌های هیالورونان متصل به غشاء که توسط نوتروفیل‌ها با CD44 بیان‌شده جدید بر روی سلول‌های اندوتلیال کلیه بیان می‌شود، واسطه می‌شود [126].

لازم به ذکر است که بیان مداوم CD44 توسط سلول های اندوتلیال آلوگرافت کلیه در شرایط عادی و همچنین با رد حاد وجود دارد که در غیر این صورت در بومی مشهود نیست.کلیه ها[130]. کمبود هیالورونیدازها، آنزیم‌های مسئول تخریب هیالورونان، آسیب کلیوی را در پس از ایسکمیک تشدید می‌کند.کلیه[131]. مهار فارماکولوژیک سنتز هیالورونان در تنظیم IRI با کاهش محسوس محتوای هیالورونان و بیان CD44 در بافت کلیه و همچنین ارتشاح التهابی در کلیه پس از ایسکمیک همراه است که به بهبود عملکرد کلیه منجر می شود. [132]. به همین ترتیب، فقدان CD44 یا مهار دارویی آن منجر به کاهش هجوم نوتروفیل‌ها می‌شود که آسیب کلیه را تضعیف می‌کند و عملکرد کلیه را به دنبال IRI حفظ می‌کند [126].

بخش های هیالورونان در گلیکوکالیکس اندوتلیال نیز به طور خاص از طریق یک چین لکتین مانند به Agiopoetin 1 متصل می شوند، پیوندی که پیش نیاز اتصال آنژیوپویتین 1 به اندوتلیوم گلومرولی از طریق گیرنده Tie2 است [57]. آنژیوپویتین 1 یک عامل رگ زایی است که توسط سلول های زیادی از جمله سلول های اندوتلیال، سلول های ماهیچه صاف عروق و سلول های مزانشیمی ترشح می شود که دارای خواص ضد التهابی و همچنین ضد آپوپتوز هستند. به دنبال IRI، بیان کلیوی Angiopoetin1 بعد از 7 روز شروع به افزایش می‌کند و حداقل 14 روز پس از IRI حفظ می‌شود، که نقش آن را در نئوآنژیوژنز فرآیند ترمیم نشان می‌دهد [133]. مدل‌های تجربی IRI کلیه نشان می‌دهد که آنژیوپویتین{12}} به بسیج و جذب سلول‌های پیش ساز اندوتلیال درکلیه ها، بنابراین اثرات IRI را کاهش می دهد [134]. علاوه بر این، تجویز COMP-Ang1، یک نوع مهندسی شده از آنژیوپویتین-1 در موش‌های مبتلا به IRI کلیه، نفوذ نوتروفیل‌ها و ماکروفاژها را کاهش داد.کلیه هاحفظ پرفیوژن بافت کلیه و نفوذپذیری میکروواسکولار و همچنین کاهش فیبروز بینابینی [135].

5.3. بینش جدید: اسفنگوزین-1- سیگنال دهی فسفات در IRI و گلیکوکالیکس اندوتلیال

اسفنگوزین 1-فسفات (S1P) یک اسفنگولیپید با نقش‌های فیزیولوژیکی فراوانی است که عمدتاً از طریق تعامل با پنج زیرگروه گیرنده‌های جفت شده با پروتئین G (S1PR{4}}S1PR5)، که به طور متفاوت در موارد خاص توزیع می‌شوند، واسطه می‌شود. بافت ها [136]. S1P هم به عنوان یک پیام رسان درون سلولی که فرآیندهایی مانند تکثیر سلولی و آپوپتوز را تنظیم می کند و هم به عنوان یک عامل اتوکرین و پاراکرین عمل می کند. حامل اصلی S1P در پلاسما مولکول HDL است. در شرایط IRI، S1P توسط سلول‌های مختلفی از جمله پلاکت‌ها، سلول‌های اندوتلیال و لکوسیت‌ها آزاد می‌شود که در آن نفوذپذیری اندوتلیال و نفوذ سلول‌های ایمنی را از طریق مسیرهای سیگنالینگ S1PR تعدیل می‌کند [15,136,137]. نشان داده شده است که خود S1P و آگونیست های S1P نقش محافظتی در مدل های مختلف IRI از جمله IRI میوکارد، ریوی و کبد دارند [138-140]. S1P اثرات محافظتی نفروپروتوپیک خود را در آن اعمال می کندکلیهIRI، از طریق تنظیم همودینامیک اندوتلیال، محافظت از سلول های اپیتلیال لوله ای از آپوپتوز، و مهمتر از همه مدولاسیون ایمنی [141-143]. نشان داده شده است که بیان S1PR در سلول های اندوتلیال کلیه، 3 ساعت پس از IRI به اوج خود می رسد [144]

در شرایط AKI ایسکمیک، موش‌های با حذف S1P1R اندوتلیال، بیان افزایش یافته واسطه‌های پیش‌التهابی مانند ICAM{3}}، MCP{4}} و TNF را نشان دادند که نفوذپذیری عروقی مختل شده و همچنین شدیدتر بود. الگوهای نکروز توبولار کلیوی و آپوپتوز در مقایسه با موش با بیان طبیعی S1P [145،146]. پیشنهاد شده است که نقش محافظتی S1P1R اندوتلیال در برابر AKI ایسکمیک حداقل تا حدی با تنظیم بیان پروتئین شوک حرارتی (HSP) 27 انجام می شود که به دلیل عملکردهای محافظ سلولی خود شناخته شده است [145،146].

شواهد قابل توجهی وجود دارد که از نقش محافظت S1P گلیکوکالیکس اندوتلیال و متعاقباً حفظ نفوذپذیری اندوتلیال و همچنین تقویت بهبود گلیکوکالیکس پس از آسیب حمایت می کند [147,148]. در یک مدل کشت سلولی سلول‌های اندوتلیال پد چربی موش صحرایی، نه تنها اثر محافظتی پروتئین‌های پلاسما بر پایداری ساختاری گلیکوکالیکس اندوتلیال تایید شد، بلکه نشان داده شد که این اثر در واقع با واسطه برهم‌کنش S1P متصل به پروتئین پلاسما است. با گیرنده S1P1 خود [147]. بر این اساس، فعال‌سازی و فسفوریلاسیون گیرنده S1P1 توسط S1P، احتمالاً از طریق مسیرهای وابسته به Rac، فعالیت MMP{12}} و MMP{13}} را مهار می‌کند. در نتیجه ریزش اکتودومین syndecan{15}} که توسط کندرویتین سولفات و هپارین سولفات از بین می رود سرکوب می شود [147].

لازم به ذکر است که حتی در غیاب پروتئین های حامل S1P، به نظر می رسد تجویز اگزوژن S1P از ریزش گلیکوکالیکس محافظت می کند [147]. علاوه بر این، شواهد حاصل از مطالعات کشت سلولی نشان می‌دهد که S1P سنتز گلیکوکالیکس را از طریق مسیر سیگنالینگ وابسته به فسفاتیدیل{4} کیناز (PI3K) القا می‌کند و در نتیجه بهبود آن را پس از آسیب افزایش می‌دهد. محور سیگنال دهی PI3K-Akt توسط چند واسطه در سلول های اندوتلیال از جمله VEGF و S1P القا می شود و برای تنظیم فعالیت eNOS و همچنین بقا و مهاجرت سلول های اندوتلیال بسیار مهم است [149,150]. آزمایش‌های آزمایشگاهی تخریب گلیکوکالیکس نشان داده است که تجویز اگزوژن سولفات هپارین همراه با S1P ساختار گلیکوکالیکس و همچنین اتصالات شکاف بین سلول‌های اندوتلیال را بازیابی می‌کند [151].

افزودن S1P به یک رگ خونی مهندسی بافت عملکردی ساخته شده توسط سلول‌های اندوتلیال انسان و سلول‌های پیش ساز اندوتلیال مشتق از خون بند ناف انسان بر روی داربست سلول‌زدایی شده ورید ناف انسان منجر به افزایش بیان syndecan 1 بر روی سلول‌های اندوتلیال انسان شد که با پلاکت ضعیف همراه بود. چسبیدن به اندوتلیوم [152]. به طور مشابه، سلول های اندوتلیال ورید ناف انسانی که در معرض شرایط شوک قرار گرفتند، افزایش ریزش سیندکان-1 و اسید هیالورونیک را نشان دادند که به دنبال تجویز پلاسمای غنی شده با S1P کاهش یافت [153].

با این حال، ارتباط بین سیگنال دهی S1P و وضعیت گلیکوکالیکس در طول IRI عمدتاً به داده های تجربی متکی است که در مواقعی بحث برانگیز است. بنابراین، شواهد اخیر از مدل قلب IRI موش نشان داد که اگرچه IRI بدون شک آزادسازی syndecan{1}} را در پساب کرونری افزایش داد، درمان با S1P قبل از ایجاد ایسکمی هیچ اثر قابل مشاهده ای بر syndecan نداشت-1 انتشار [154]. با این حال، نویسندگان این مطالعه پیشنهاد می‌کنند که غلظت و زمان تجویز S1P ممکن است بر نتایج فوق‌الذکر تأثیر بگذارد.

6. نتیجه گیری

گلیکوکالیکس اندوتلیال یک ریزمحیط منحصر به فرد است و یکپارچگی آن برای عملکرد اندام ها اهمیت اساسی دارد. پیشرفت مداوم در درک تأثیر پیچیده IRI بر گلیکوکالیکس اندوتلیال، عصر جدیدی از تحقیقات در زمینه پیوند اعضا را گشوده است. اگرچه پیشرفت‌های اخیر در فناوری، تجسم گلیکوکالیکس اندوتلیال و تجزیه و تحلیل دقیق اجزای آن را ممکن می‌سازد، شواهد موجود در حال حاضر بیشتر بر داده‌های تجربی تکیه می‌کنند و همیشه نمی‌توان نتیجه‌گیری سرراستی گرفت. مطالعات بالینی برای ارزیابی ارزش تشخیصی و پیش آگهی نشانگرهای آسیب گلیکوکالیکس اندوتلیال در گردش خون محیطی یا درکلیهبیوپسی آلوگرافت در آینده از اهمیت بالایی برخوردار است. علاوه بر این، تحقیقات آینده باید مسیرهای درهم تنیده پاتوفیزیولوژیکی را که زمینه ساز تغییرات گلیکوکالیکس اندوتلیال در محیط است روشن کند.کلیهپیوند، که برای کشف اهداف بالقوه درمانی بسیار مهم است.

مشارکت نویسنده:پس از میلاد، بررسی ادبیات، نگارش - آماده سازی پیش نویس اصلی، بررسی، ویرایش نسخه نهایی. VL، طراحی اثر، بررسی ادبیات، بررسی، ویرایش نسخه نهایی. VK، بررسی ادبیات، نگارش - آماده سازی پیش نویس اصلی. CP، بررسی ادبیات، نوشتن - بررسی، ویرایش نسخه نهایی. MM، مفهوم کار - نظارت، بازبینی، ویرایش نسخه نهایی. ED، مفهوم، و طراحی اثر - نظارت - بررسی، ویرایش دست‌نویس نهایی. تمامی نویسندگان نسخه ارسالی نسخه خطی را تایید کرده اند.

منابع مالی:این بررسی هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد.

تضاد علاقه:نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

Referانس ها

1. Schnuelle، P. لورنز، دی. تجارت، م. Van Der Woude، FJ تأثیر پیوند جسد کلیه بر بقا در نارسایی کلیه مرحله نهایی: شواهدی برای کاهش خطر مرگ و میر در مقایسه با همودیالیز در طول پیگیری طولانی مدت. مربا. Soc. نفرول. 1998، 9، 2135.

2. Meier-Kriesche، HU; Schold، JD; Srinivas، TR; رید، ا. کاپلان، بی.کلیهپیوند پیشرفت بیماری قلبی عروقی را در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی متوقف می کند. صبح. J. پیوند. 2004، 4، 1662-1668.

3. Meier-Kriesche، HU; Schold، JD; Srinivas، TR; کاپلان، ب. عدم بهبود بقای آلوگرافت کلیه علیرغم کاهش قابل توجه میزان رد حاد در دوره اخیر. صبح. J. پیوند. 2004، 4، 378-383.

4. هارت، ا. اسمیت، جی.ام. Skeans، MA; گوستافسون، اسکی. Wilk، AR؛ رابینسون، ا. Wainright، JL; هاینز، CR; اسنایدر، جی جی. Kasiske، BL; و همکاران گزارش داده‌های سالانه OPTN/SRTR 2016:کلیه. صبح. J. پیوند. 2018، 18 (ضمیمه 1)، 18–113.

5. هومار، ا. دیورند، بی. گیلینگهام، ک. پین، WD; ساترلند، DE; ماتاس، ای جی اهداکنندگان غیر مرتبط درکلیهپیوندها: نتایج بلندمدت بهتری نسبت به اهداکنندگان زنده مرتبط با HLA مشابه دارند؟ پیوند 2000، 69، 1942-1945.

6. ردفیلد، RR; Scalea، JR; Zens، TJ; ماندلبروت، دی. لورسون، جی. کافمن، دی.بی. Djamali, A. نحوه حساسیت و تأثیر آن بر نتایج آلوگرافت در بیماران بسیار حساسکلیهگیرندگان پیوند نفرول. شماره گیری کنید. پیوند. 2016، 31، 1746-1753.

7. تولیوس، اس جی; Volk، HD; Neuhaus، P. پیوند اعضا از اهداکنندگان حاشیه ای. پیوند 2001، 72، 1341-1349.

8. ژیرال، م. فوچر، ی. کرم، جی. لابرون، ی. کسلر، ام. Hurault de Ligny، B. بوچلر، ام. بیل، اف. مایر، سی. ترهت، ن.کلیهو ناسازگاری وزن گیرنده بقای طولانی مدت پیوند را کاهش می دهد. مربا. Soc. نفرول. 2010، 21، 1022-1029.

9. باتلر، ج.ا. رودریک، پی. مولی، م. میسون، جی سی. Peveler، RC فرکانس و تأثیر عدم پایبندی به سرکوبگرهای ایمنی پس از پیوند کلیه: یک بررسی سیستماتیک. پیوند 2004، 77، 769-776.

10. Mange, KC; سیزمن، بی. جوفه، م. فلدمن، HI فشار خون شریانی و بقای آلوگرافت کلیه. جاما. 2000، 283، 633-638.

11. Lu, CY; Penfield, JG; کیلار، ML؛ وازکز، MA; Jeyarajah، DR فرضیه: آیا رد آلوگرافت کلیه با پاسخ به آسیب وارد شده در طول فرآیند پیوند آغاز می شود؟کلیهبین المللی 1999، 55، 2157-2168.

12. Saat, TC; ون دن آکر، EK; IJzermans، JNM; دور، FJMF; د بروین، RWF بهبود نتیجهکلیهپیوند با بهبود آسیب ایسکمی-خونرسانی مجدد کلیه: در ترجمه از دست رفته است؟ J. Transl. پزشکی 2016، 14، 20.

13. پونتیچلی، سی. آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد: یک قهرمان اصلی درکلیهپیوند. نفرول. شماره گیری کنید. پیوند. 2014، 29، 1134-1140.

14. سالوادوری، م. روسو، جی. برتونی، ای. به روز رسانی در مورد آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد درکلیهپیوند: پاتوژنز و درمان پیوند جهانی جی. 2015، 5، 52-67.

15. اسمیت، اس.اف. Hosgood، SA; نیکلسون، ML آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد در پیوند کلیه: 3 مسیر سیگنالینگ کلیدی در سلول های اپیتلیال لوله ای.کلیهبین المللی 2019، 95، 50–56.

16. Dane, MJC; ون دن برگ، BM; لی، دی اچ. Boels، MGS؛ Tiemeier، GS; Avramut، MC; Van Zonneveld، AJ; ون در ولاگ، جی. وینک، اچ. Rabelink، TJ یک نمای میکروسکوپی در گلیکوکالیکس اندوتلیال کلیه. صبح. J. Physiol کلیه فیزیول. 2015، 308، F956–F966.

17. کاکو، ک. کاتو، م. ماتسوکا، تی. Mustapha، A. کاهش فعالیت سدیم متصل به غشاء به اضافه -K به علاوه -ATPase ناشی از رادیکال های آزاد و ایسکمیکلیه. صبح. جی. فیزیول. 1988، 254، C330–C337.

18. کاجیوارا، آی. کاوامورا، ک. هیراتسوکا، ی. تاکبایاشی، اس. تأثیر جاذب‌های رادیکال آزاد اکسیژن بر کاهش فعالیت Na(+)-K(+)-ATPase متصل به غشاء ناشی از آسیب ایسکمی/ریپرفیوژن مجدد در سگکلیه. نفرون، 72، 637-643.

19. یاماشیتا، ج. کیتا، اس. ایواموتو، تی. اوگاتا، م. تاکائوکا، م. تازه، ن. نیشیکاوا، ام. واکیموتو، ک. شیگکاوا، م. کومورو، آی. و همکاران تضعیف آسیب کلیوی ناشی از ایسکمی/پرفیوژن مجدد در موش هایی که کمبود مبدل Na + /Ca2 به علاوه دارند. Pharmacol Exp. آنجا 2003، 304، 284-293.

20. Maenpaa، CJ; شرمسار، BD; Van Why, SK; جانسون، CP; Nilakantan، V. آپوپتوز با واسطه اکسیدان در سلول های اپیتلیال لوله پروگزیمال به دنبال کاهش و بهبود ATP. رادیک آزاد. Biol. پزشکی 2008، 44، 518-526.