داستان در حال تکامل نفروپاتی آپولیپوپروتئین L1: پایان آغاز

چکیده|انواع رمزگذاری ژنتیکی در APOL1، که آپولیپوپروتئین L1 (APOL1) را کد می کند، در سال 2010 شناسایی شد و در میان افراد با اصل و نسب آفریقای جنوب صحرا نسبتا رایج است. تقریباً 13 درصد از آمریکایی های آفریقایی تبار دارای دو آلل خطر APOL1 هستند. این گونه ها که G1 و G2 نامیده می شوند، رایج هستندعلت بیماری کلیه- نفروپاتی APOL1 نامیده می شود - که معمولاً به صورت گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی و بالینی ظاهر می شود.سندرم فشار خون بالاوتصلب شرایین. مطالعات کشت سلولی نشان می دهد که انواع APOL1 از طریق چندین فرآیند، از جمله تغییرات در فعالیت کانال کاتیونی، باعث اختلال عملکرد سلولی می شوند.فعال سازی التهابی,افزایش استرس شبکه آندوپلاسمیفعال سازی پروتئین کیناز R،اختلال عملکرد میتوکندری، واختلال در یوبیکوئیتینیلاسیون APOL1. خطر نفروپاتی APOL1 عمدتاً به افراد دارای دو نوع خطر APOL1 محدود می شود. با این حال، تنها تعداد کمی از افراد با دو آلل خطر APOL1 به بیماری کلیوی مبتلا می‌شوند که نشان‌دهنده نیاز به ضربه دوم است. بهترین عامل شناسایی شده مسئول این "ضربه دوم" یک عفونت ویروسی مزمن، به ویژه HIV{4}} است که منجر به فعال شدن پروموتر APOL1 با واسطه اینترفرون می شود، اگرچه اکثر افراد مبتلا به نفروپاتی APOL1 کوفاکتور واضحی ندارند. درمان های فعلی برای نفروپاتی APOL1 کافی نیستجلوی پیشرفت بیماری مزمن کلیه را بگیرد، ودرمان های مولکولی هدفمند جدیددر آزمایشات بالینی هستند.

فرمولاسیون گیاهی جدید برای بیماری های کلیوی

از زمان کشف آن در سال 1997، تلاش‌های تحقیقاتی ماهیت چند وجهی آپولیپوپروتئین L1 (APOL1) و مهم‌تر از همه، پیامدهای آن برای سازگاری بابیماری های انگلیوپاتوژنز بیماری های کلیوی. کشف انواع در APOL1 در سال 2010 درک ما از شیوع نامتناسب را بهبود بخشید.بیماری های کلیوی غیر دیابتیدر افراد با اجداد صحرای آفریقا 1،2. پس از پیروزی متفقین در العالمین در سال 1942، وینستون چرچیل گفت: "این پایان نیست. حتی آغاز پایان نیست. اما شاید پایان آغاز باشد". اکنون، حدود یک دهه پس از کشف انواع خطر APOL1، ما شاید به پایان کار خود برای درک طیف و مکانیسم‌های نفروپاتی APOL1 رسیده‌ایم. با این حال، ما فقط در حال حاضر جستجو برای درمان های موثر را آغاز کرده ایم.

ژنوتیپ‌های خطر APOL1 که توسط آلل‌های خطر G1 و G2 تعریف شده‌اند، در جمعیت‌های بدون اجداد آفریقایی وجود ندارند و احتمالاً برای محافظت از ناقلین در غرب آفریقا در برابر بیماری خواب آفریقایی تکامل یافته‌اند. پراکندگی مردم از غرب و مرکز آفریقا به قاره آمریکا و جزایر کارائیب در نتیجه تجارت برده در اقیانوس اطلس و مهاجرت اخیر منجر به توزیع جهانی انواع APOL1 شده است. بنابراین، آلل ها در میان آمریکایی های آفریقایی تبار رایج هستند، با فراوانی ترکیبی آلل تقریباً 34٪ 6،7. ارتباط بین انواع APOL1 و عملکرد کلیه به طور کامل درک نشده است. مشاهده اینکه یک ژن کاربردی (غیر شبه‌زایی) APOL1 تنها در چند گونه پستانداران آفریقایی وجود دارد و شناسایی یک فرد APOL{13} با عملکرد طبیعی کلیه نشان می‌دهد که این ژن برای عملکرد طبیعی کلیه مورد نیاز نیست. . از این منظر، به نظر می‌رسد که انواع کدکننده APOL1 مرتبط با بیماری کلیوی، نشان‌دهنده گونه‌های "بهبود اختلال عملکرد" ​​هستند 8،10. بنابراین، انتخاب طبیعی در جمعیت‌های آفریقای جنوب صحرا احتمالاً با متعادل کردن اثرات مفید انواع بر ایمنی تریپانوزومی با اثرات مضر بر عملکرد کلیه، این مکان را شکل داده است. علاوه بر اثرات روی بیماری‌های گلومرولی اولیه، این گونه‌های ژنتیکی ممکن است نتایج را در سایر بیماری‌های کلیوی و خارج کلیوی، مانند آلوگرافت کلیه، بیماری عروق کرونر، کاردیومیوپاتی و پره اکلامپسی 12-15 تغییر دهند.

این بررسی بینش های به دست آمده از تحقیقات دهه گذشته در مورد نقش انواع APOL1 در بیماری کلیوی را خلاصه می کند و زمینه را برای یافته هایی فراهم می کند که انتظار می رود در سال های آینده ظاهر شوند. ما جنبه‌های اصلی پایگاه دانش APOL1 را توصیف می‌کنیم، به ویژه با تمرکز بر یافته‌های مرتبط با نفرولوژی با تأکید بر درک خود از ژنتیک، ساختار پروتئین، و عملکردهای بیولوژیکی انواع APOL1 و ارتباط آن‌ها با بیماری قلبی.

نکات کلیدی

• برخلاف سایر اعضای خانواده APOL که عمدتاً درون سلولی هستند، APOL1 حاوی یک پپتید سیگنال ترشحی منحصر به فرد است که در نتیجه آن را به پلاسما ترشح می کند.

• آلل های خطر کلیوی APOL1 از تریپانوزومیازیس انسانی آفریقایی محافظت می کنند، اما یک عامل خطر برای بیماری پیشرونده کلیه در افرادی که دارای دو آلل خطر هستند هستند.

• فراوانی آلل خطر APOL1 در جمعیت آفریقایی آمریکایی در ایالات متحده 35% است و 13% از افراد دارای دو آلل خطر هستند. بیشترین فراوانی آلل در جمعیت های غرب آفریقا و فرزندان آنها یافت می شود.

• مدل‌های سلولی و موشی اختلال عملکرد اندولیزوزومی و میتوکندری، تغییر فعالیت کانال یونی، تغییر اتوفاژی، و فعال‌سازی پروتئین کیناز R در پاتوژنز بیماری کلیوی مرتبط با APOL{0}} را دخیل می‌دانند. با این حال، ارتباط این مسیرهای آسیب به بیماری انسانی حل نشده است.

• بیماری کلیوی APOL1 پیشرونده است و درمان های استاندارد فعلی عموماً بی اثر هستند. استراتژی های درمانی هدفمند بیشترین نوید را دارند.

پروتئین APOL1

در سال 1997، محققانی که به دنبال شناسایی اجزای پروتئینی ApoA{1}}حاوی لیپوپروتئین‌ها هستند - که در ذرات لیپوپروتئین با چگالی بالا (HDL) وجود دارند - پروتئین جدیدی را جدا کردند که ApoL16 نام داشت. چهار سال بعد، آنها سه عضو دیگر خانواده APOL، ApoL I-IV (که اکنون APOL 1-4 نامیده می شود) را توصیف کردند. خانواده APOL در سال 2001 زمانی که دو گروه خوشه ژنی APOL را روی کروموزوم 22 شبیه‌سازی کردند، گسترش بیشتری یافت. اگرچه برخی از محققان به استفاده از "ApoL"، مطابق با اصطلاحات پروتئین در زمینه لیپوپروتئین ادامه می‌دهند، در این بررسی ما از نام‌گذاری و سبک توصیه‌شده کمیته نام‌گذاری ژن HUGO برای پروتئین‌های انسانی (APOL) و ژن‌ها (APOL) 17 استفاده می‌کنیم.

APOL1 RNA در بسیاری از بافت ها بیان می شود. APOL1 در بین ژن‌های APOL منحصربه‌فرد است که یک پپتید سیگنال ترشحی را کد می‌کند و منجر به ترشح APOL1 در پلاسما می‌شود (شکل 1a). با این حال، APOL1 در انسان و چند پستاندار جهان قدیم وجود دارد، اما در غیر این صورت در پستانداران دیگر وجود ندارد، که نشان می‌دهد که APOL1 احتمالاً در طی تکامل پستانداران در حدود 30 میلیون سال پیش، با تکرار ژن پشت سر هم به وجود آمده است.

در سال 2009، مطالعات بر روی اعضای خانواده APOL نشان داد که APOL1-6 در انسان وجود دارد و تکامل سریع در میان پستانداران میمون در حوزه‌های درگیر در تعاملات میزبان-انگل رخ داده است. به عنوان مثال، در APOL1، توالی هایی با شواهدی از تکامل سریع در حوزه APOL1 یا در مجاورت آن وجود دارند، که با آنتی ژن مقاومت سرمی (SRA) در تریپانوزوم ها برهمکنش می کند، که احتمالاً بازتاب دهنده یک دوره طولانی از تعاملات میزبان-انگل است20.

تکامل انواع APOL1

بار بالای CKD و نارسایی کلیه - به ویژه، فرکانس فوق العاده بالای گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی (FSGS) و نفروپاتی مرتبط با HIV (HIVAN) - در میان آمریکایی های آفریقایی تبار نشان می دهد که گونه های خطر خاصی به احتمال زیاد مسئول هستند و چنین گونه هایی ممکن است غنی شوند. بر روی هاپلوتیپ های موروثی آفریقایی در 2008، دو مطالعه از یک استراتژی نقشه‌برداری ترکیبی برای شناسایی بخش‌های کروموزومی با منشأ آفریقایی غنی‌شده در بیماران مبتلا به FSGS تأیید شده با بیوپسی و نارسایی کلیه غیر دیابتی استفاده کردند. یک گروه منطقه ای را در کروموزوم 22، با مرکزیت MYH9، شناسایی کردند که به شدت با FSGS و HIVAN مرتبط بود. این یافته در بیماران مبتلا به نفرواسکلروز هیپرتانسیو و نارسایی کلیه غیر دیابتی تکرار شد، اما در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه مرتبط با دیابت21 تکرار نشد. گروهی دیگر همان منطقه پیوند اجداد آفریقایی را در کروموزوم 22 با نارسایی کلیه غیر دیابتی شناسایی کردند، اما به طور مشابه، در بیماران مبتلا به نارسایی کلیه مرتبط با دیابت 22 وجود نداشت. این یافته‌ها منجر به کشف انواع مختلف آفریقایی در ژن APOL1 که در مجاورت MYH9 است، 2 سال بعد انجامید. این دو مطالعه سه نوع APOL1 را در نزدیکی دامنه اتصال SRA C ترمینال APOL1 شناسایی کردند (شکل 1a) که مسئول اصلی ارتباط با بیماری کلیوی هستند. دو نوع هاپلو نوع G1 و G2 نامیده شدند، با G1 (rs73885319 و rs60910145) شامل دو نوع کدگذاری غیر مترادف (Ser342Gly، Ile384Met) و G2 (rs71785313) متشکل از یک اسیدآمینه زدایی شش پایه در نتیجه دو پایه است. حذف ها: del Asn388 و del Tyr3891. در غرب آفریقا و نوادگان اخیر آنها، دو آلل (G1 و G2) دو نوع هاپلوتیپ رایج و یک هاپلوتیپ نادر را تشکیل می دهند (شکل 1b). در غیاب G0، انواع خطر ارتباط قوی با FSGS، نارسایی کلیه غیر دیابتی و HIVAN نشان دادند، که منجر به این نتیجه شد که آنها در خطر کلی بالاتر این اختلالات کلیوی در آمریکایی های آفریقایی تبار نقش دارند (شکل 1،2،13). 1c).

از دست دادن عملکرد یا افزایش اختلال عملکرد

به جز یک مطالعه آفریقای جنوبی، که ارتباط غالب G1 با HIVAN23 را نشان داد، شواهد قاطع از مطالعات مورد شاهدی و کوهورت نشان می‌دهد که انواع خطر APOL1 از مدل مغلوب وراثت پیروی می‌کنند. بیشتر آلل های مغلوب با از دست دادن عملکرد ژن مرتبط هستند. با این حال، برخی شواهد نشان می دهد که انواع APOL1 ممکن است با این پارادایم مقابله کنند. اگرچه حداقل یک مطالعه آزمایشگاهی سمیتی را به دنبال بیان انواع خطر APOL1 در سلول‌های کلیه مشاهده نکرد، که از مکانیسم از دست دادن عملکرد پشتیبانی می‌کند24، اکثر مطالعات نشان می‌دهند که آلل‌های خطر APOL1 از مکانیسم افزایش عملکرد پیروی می‌کنند. یک مدل نشان می‌دهد که مولتی‌مریزاسیون APOL1 یک حالت توارث مغلوب با اثرات افزایش عملکرد برای G1 و G2 و سرکوب سمیت توسط G را ممکن می‌سازد (مرجع 25). مطالعه دیگری26 گزارش داد که G{22}} سمیت G1 و G2 را با انتقال th نجات می دهد.پروتئین های مختلف از شبکه آندوپلاسمی تا سیتوپلاسم روی قطرات چربی. این مدل نشان می دهد که G{{0}} ممکن است به عنوان یک سرکوب کننده مسلط سمیت با الیگومریزه شدن با پروتئین های مختلف و خدمت به عنوان یک همراه عمل کند. برخی دیگر دریافته اند که G1 و G2، اما نه G0، مولتیمرهایی را در ماتریکس میتوکندری تشکیل می دهند و با فعال کردن منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری، مرگ سلولی را القا می کنند. اخیراً، محققان مدلی را پیشنهاد کرده‌اند که در آن آلل‌های خطر با افزایش فعالیت کاتیون پرماز در مقایسه با ژنوتیپ مرجع مرتبط هستند.

شکل 1|دامنه ها و انواع APOL1. یک|پروتئین APOL1 دارای چهار حوزه عملکردی و یک پپتید سیگنال است که برای ترشح APOL1 تولید شده از کبد در پلاسما لازم است. اشکال APOL1 که فاقد پپتید سیگنال به دلیل پیرایش جایگزین هستند، به عنوان پروتئین های درون سلولی حفظ می شوند. ایزوفرم های نوع G1 و G2 محرک های اولیه بیماری مزمن کلیه (CKD) با واسطه APOL هستند. وجود دو جهش نادرست (Ser342Gly و Ile384Met) در توالی نوکلئوتیدی که دامنه اتصال پروتئین مرتبط با مقاومت سرم APOL1 را کد می کند، نوع G1 را ایجاد می کند، در حالی که حذف 6 جفت پایه منجر به از دست دادن دو اسید آمینه می شود (delAsn388). و delTry389) نوع G2 را تولید می کند. b|سه نوع خطر کلیه تنها چهار هاپلوتیپ مشاهده شده را تشکیل می دهند. به دلیل نزدیکی فیزیکی سه آلل مرتبط با بیماری، رویدادهای نوترکیبی مشاهده نشده است و بنابراین آلل های G1 و G2 متقابلاً منحصر به فرد هستند و با هم در یک کروموزوم رخ نمی دهند. هاپلوتیپ های G1 و G2 منحصر به افراد با اصل و نسب زیر صحرا هستند در حالی که هاپلوتیپ اجدادی G0 در همه جمعیت های جهانی یافت می شود. فراوانی هاپلوتیپ برای یک جمعیت آفریقایی آمریکایی سالم نشان داده شده است. ج|حساسیت و مقاومت (به ترتیب با سایه‌های قرمز و آبی مشخص می‌شود) به تریپانوزومیازیس حاد آفریقایی (HAT) ناشی از Trypanosoma brucei rhodesiense و HAT مزمن ناشی از Tb gambiense، و خطر CKD مرتبط با APOL، به عنوان یک تابع متفاوت است. از هاپلوتیپ APOL1. ناقلین هتروزیگوت یا هموزیگوت آلل G{{30}} در معرض افزایش خطر بیماری کلیوی نیستند. حاملان 1 یا 2 کپی از آلل G1 مستعد ابتلا به عفونت با گامبینس سل هستند اما کمتر احتمال دارد علائم HAT را ایجاد کنند. مکانیسم این ارتباط محافظ ناشناخته است. پروتئین نوع G2 به طور موثر Tb rhodesiense را در شرایط آزمایشگاهی لیز می کند، در نتیجه عفونت در حاملان G2 را محدود می کند. افراد دارای ژنوتیپ های G1/G1، G2/G2 و G1/G2 در معرض خطر ابتلا به CKD هستند. در برخی شرایط غیر معمول (به عنوان مثال، در افراد مبتلا به عفونت HIV درمان نشده)، افراد G1/G0 نیز ممکن است در معرض افزایش خطر CKD باشند.

قابل توجه، مقایسه هاپلوتیپ‌های طبیعی G1 و G2 با هاپلوتیپ‌های مصنوعی مورد استفاده در مدل‌های تجربی، وجود تغییرات اسید آمینه را در سایر حوزه‌های هاپلوتیپ‌های حلقه طبیعی G1 و G2 نشان داد که در مرجع مصنوعی رایج وجود نداشت. هاپلوتیپ 29. این گونه‌های مرتبط طبیعی بر خواص پروتئین بیان‌شده تأثیر می‌گذارند و درجه سمیت ناشی از آلل خطر را تغییر می‌دهند. این یافته‌ها از فرضیه افزایش سمیت حمایت می‌کنند و بیشتر توضیح می‌دهند که چرا برخی از مطالعات سمیت افزایش‌یافته را با انواع خطر مشاهده نمی‌کنند. یک مطالعه 2{15}}20 نشان داد که آلل‌های خطر APOL1 دارای اثرات سمی وابسته به دوز در سلول‌های HEK293 کلیه جنینی انسان هستند که منجر به از دست دادن قابلیت حیات سلولی، تورم سلولی و اختلال در تنظیم متابولیسم انرژی می‌شود. این اثرات با بیان همزمان G0 کاهش نمی‌یابد، و از این ایده حمایت می‌کند که آلل‌های خطر APOL1 به شیوه‌ای افزایش عملکرد سمیت پیدا می‌کنند.