داستان در حال تکامل نفروپاتی آپولیپوپروتئین L1: پایان آغاز Ⅱ

توزیع جغرافیایی آلل های APOL1

گونه‌های APOL1 G1 و G2 احتمالاً در غرب آفریقا پس از مهاجرت به خارج از آفریقا در 60،000 سال پیش1،31 پدید آمدند و بنابراین فقط در افراد با اصل و نسب آفریقای جنوب صحرا یافت می‌شوند. از نظر منطقه‌ای، آلل‌های G1 و G2 در غرب آفریقا با شیوع ترکیبی آلل بیش از 40 درصد در میان گروه‌های قومی اصلی در غنا و نیجریه، شیوع بیشتری دارند. با این حال،توزیع فرکانس های آللیپیچیده است و به طور گسترده در میان جمعیت‌های قومی آفریقایی، حتی در همان منطقه یا کشور جغرافیایی، متفاوت است، احتمالاً به دلیل درون‌همسری موضعی در گروه‌های قومی و الگوهای مهاجرت (شکل 2).

Trypanosoma brucei (Tb) gambiense و Tb rhodesiense انگل های داخل سلولی هستند که باعث تریپانوزومیازیس انسان آفریقایی (بیماری خواب آفریقایی) می شوند. T. b. رودزینس در شرق و جنوب آفریقا پراکنده است و باعث شکل حاد بیماری می شود و 2 درصد از کل موارد تریپانوزومیازیس را تشکیل می دهد. شکل مزمن بیماری خواب که توسط T.b ایجاد می شود. gambiense، در غرب و مرکز آفریقا یافت می شود و 98٪ موارد را تشکیل می دهد (شکل 2). Trypanosoma brucei brucei زیرگونه ای است که از نظر فیزیکی از دو زیرگونه دیگر قابل تشخیص نیست. بسیاری از مهره داران، از جمله گاوهای اهلی و اسب ها را آلوده می کند، اما انسان را آلوده نمی کند. این گزینش پذیری میزبان احتمالاً نتیجه تکامل مشترک است، با پستانداران و تریپانوزوم ها که هر کدام اقدامات و اقدامات متقابلی را برای اطمینان از بقا ایجاد می کنند. تقریباً یک قرن است که مشخص شده است که برخی از تریپانوزوم‌ها نمی‌توانند انسان را آلوده کنند، زیرا توسط یک جزء از سرم طبیعی انسانی لیز می‌شوند، که اکنون مشخص شده است که با زیرگروه HDL38 انسانی مرتبط است.

فرمولاسیون گیاهی جدید برای درمان CKD

شکل 2|توزیع جهانی ژنوتیپ های پرخطر APOL1 و مناطق بومی تریپانوزوما بروسی گامبینس و تریپانوزوما بروسی رودزینسس. بیشترین شیوع ژنوتیپ های پرخطر APOL1، که به عنوان حضور دو آلل خطر (یعنی G1/G1، G1/G2 یا G2/G2) تعریف می شود، در غرب آفریقا است، اما حامل ژنوتیپ های پرخطر در سرتاسر زیر آفریقای صحرا و در میان آنهایی که اجداد آفریقایی در قاره آمریکا و جاهای دیگر دارند. داده‌های فراوانی آلل از Nadkarni و همکاران 4 و Limou و همکاران 7 و داده‌های منتشر نشده (CA Winkler، کار منتشر نشده) مشتق شده‌اند.

در سال 2003، محققان مشاهده کردند که APOL1 از طریق عملکرد فاکتورهای لیتیک تریپانوزوم به لیز تریپانوزوم کمک می کند. آنها همچنین یک T. b را شناسایی کردند. ژن rhodesiense که یک SRA لیزوزومی را کد می کند، که با دامنه C ترمینال APOL1 تعامل می کند (شکل 1a) و به T.b مقاومت می دهد. لیز رودزینس توسط APOL1 در شرایط in vitro39. مطالعات بعدی نشان داد که حداکثر فعالیت ضد تریپانوزومی نیاز به مونتاژ APOL1 با سایر اجزای 40 موجود در ذره HDL دارد و این مجموعه برای محافظت از انسان در برابر عفونت Tb brucei و Tb evansi مورد نیاز است 40،41. واریانت‌های نادرست G1 و حذف G2 در حوزه اتصال پروتئین SRA رخ می‌دهند و فعالیت تریپانولیتیک APOL1 را در شرایط آزمایشگاهی با کاهش یا جلوگیری از اتصال SRA، به ترتیب توسط Tb rhode siense1،31 ارتقا می‌دهند. با این حال، هیچ یک از انواع، فعالیت تریپانولیتیک را در برابر Tbgambiense1 بازیابی نمی کند.

سیستانچ گیاهی جدید برای درمان CKD

میزان حفاظت طبیعی در برابر تریپانوزومیازیس آفریقایی (HAT) ارائه شده توسط پروتئین های مختلف به طور کامل درک نشده است. اگرچه فعالیت مال لیتیک تریپانوزوم به پروتئین واریانت APOL1 G2 و به میزان کمتری به پروتئین واریانت G1 نسبت داده شده است، با استفاده از روش‌های آزمایشگاهی 1، و انگل‌های تأخیری در موش‌های تراریخته که نوع APOL1 G131 را بیان می‌کنند، نشان داده شده است، اثرات این انواع عفونت طبیعی و ایجاد HAT حاد و مزمن ناشی از Tb rhodesiense و Tb gambiense، به ترتیب، به طور کامل شناخته نشده است. یافته های مطالعات مورد-شاهدی از مناطق بومی HAT در جنوب صحرای آفریقا نشان می دهد که حفاظت ارائه شده توسط انواع G1 و G2 پیچیده است (شکل 1c). در یک مطالعه مورد شاهدی، واریانت G2 از عفونت با Tb rhodesiense، بومی آفریقای شرقی، مطابق با یافته‌های آزمایشگاهی جلوگیری کرد. با این حال، در حالی که G2 با ایجاد HAT علامت دار در افراد آلوده به Tb gambiense، بومی آفریقای غربی و مرکزی مرتبط بود42، نوع G1 با انگل گامبینس بدون علامت سل همراه بود، اما به طور مشخص بر خطر عفونت توسط Tb Rhode Sense تأثیری نداشت. یا Tb gambiense42. این اثرات متمایز توسط مطالعه دوم تأیید شد، که نشان داد نوع G2 با خطر بالاتر ابتلا به HAT مرتبط با گامبینس Tb مرتبط است، در حالی که نوع G1 با خطر کمتری همراه بود (شکل 1c). در مقابل، مطالعه‌ای در سال 2018 هیچ ارتباط معنی‌داری بین حضور آلل‌های خطر APOL1 و HAT در دو جمعیت اوگاندا مشاهده نکرد که در معرض هر دو گونه تریپانوزومی قرار گرفتند. این مطالعات نشان می دهد که اثرات بر عفونت تریپانوزوم و شدت HAT ممکن است به دلیل سازگاری های موضعی توسط میزبان و پاتوژن متفاوت باشد. عدم تطابق بین توزیع جغرافیایی بسامدهای آللی و حساسیت تریپانوزومی نیز احتمال وجود یک منبع هنوز ناشناخته فشار انتخابی را افزایش می‌دهد که روی APOL1 عمل می‌کند.

بنابراین، یک فعل و انفعال پیچیده بین تکامل APOL1 و عفونت‌های تریپانوزومی وجود دارد، و فشارهای انتخابی مرتبط در سراسر آفریقای جنوب صحرا احتمالاً محرک اصلی ظهور آلل‌های خطر APOL1 و سمیت‌های اندام انتهایی مرتبط است که امروزه در عمل بالینی مشاهده می‌شود.

APOL1 و بیماری کلیوی

پس از کشف انواع APOL1، چندین مطالعه ارتباط قوی بین انواع خطر APOL1 وبیماری کلیویبه ویژه FSGS و HIVAN (نسبت شانس 17 و 29، به ترتیب، در ایالات متحده (و 89 برای HIVAN در آفریقای جنوبی))، اما همچنین با نفروپاتی سلول داسی شکل و خاصبیماری های کلیه با واسطه ایمنیاز جمله نفریت لوپوس 13،23،45-48. در بیماران مبتلا به اشکال خاصی از CKD، وجود دو آلل خطر APOL1 با پیشرفت سریع تر بیماری و افزایش همراه بود.خطر نارسایی کلیه 49. مطالعات دیگر نشان داد که اگرچه تعداد کمی از بزرگسالان جوان تا میانسال سالم و دارای دو آلل خطر APOL1، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده طبیعی (eGFR) و بدون پروتئینوری یا پروتئینوری با درجه پایین هستند.ابتلا به بیماری کلیویبرخی از این افراد در طول زندگی خود به بیماری کلیوی حادثه ای مبتلا می شوند 9،50،51. این یافته‌ها نشان می‌دهد که برای شروع آسیب کلیوی در افراد دارای ژنوتیپ‌های خطر APOL1، یک ضربه دوم لازم است. عواملی که به عنوان ضربه دوم در نظر گرفته شدند شامل انواع ژنتیکی فراتر از APOL1، عوامل سیستمیک و عوامل محیطی 45،53،54 بود. ثابت‌ترین عوامل سیستمیک عفونت‌های ویروسی (به عنوان مثال HIV) و به طور کلی، افزایش سطح اینترفرون سیستمیک هستند. اکنون آشکار است که APOL1 به روشی وابسته به اینترفرون بیان می شود55.

در چند سال گذشته، وضعیت آلل خطر APOL1 برای اصلاح آن مشاهده شده استخطر آسیب کلیهمرتبط با عفونت SARS-CoV-2. مواردی از فروپاشی گلومرولوپاتی در افراد مبتلا به انواع خطر APOL1 با کووید-19 و ویژگی های بیش التهابی گزارش شده است که به طور بالقوه منعکس کننده وضعیت اینترفرون بالا است56،57. نکته قابل توجه، با این حال، یک گزارش موردی، بیمار مبتلا به گلومرولوپاتی فروپاشی مرتبط با کووید را در زمینه یکی از آلل‌های خطر APOL158 توصیف کرد، که نشان‌دهنده یک اثر غالب بالقوه یا وجود ضربه دوم ناشناخته دیگری است.

مطالعات چند سال گذشته این را نشان داده استدریافت کنندگان پیوند کلیهکلیه های دهنده با ژنوتیپ پرخطر APOL1 دارای eGFR پایین تری در پیگیری و بقای آلوگرافت ضعیف تر هستند15،59-61. با این حال، اینکه آیا وجود دو آلل خطر APOL1 در گیرنده پیوند بر نتیجه کلیه پیوندی تأثیر می‌گذارد یا خیر، مشخص نیست، با مطالعاتی که نتایج متناقضی را نشان می‌دهد (62،63). علاوه بر این، اهداکنندگان کلیه با دو آلل خطر APOL1 با افزایش خطر کاهش عملکرد کلیه به دنبال اهدای کلیه، که پتانسیل پیشرفت به نارسایی کلیه را دارد، نشان می‌دهد که باید مشاوره برای اطلاع رسانی به اهداکنندگان بالقوه کلیه دارای انواع خطر APOL1 در مورد خطرات مرتبط در نظر گرفته شود. . قانع‌کننده‌ترین مورد برای آزمایش ژنتیکی APOL1 در محیط بالینی در حال حاضر، پیوند کلیه است، به‌ویژه برای اهداکنندگان زنده بالقوه64،65. یک مطالعه در حال انجام با بودجه NIH - مطالعه نتایج بلند مدت پیوند کلیه APOL1 (APOLLO) - با هدف تعیین آینده نگر نتایج در اهداکنندگان زنده کلیه با اصل و نسب آفریقایی و در گیرندگان کلیه های اهدایی زنده و متوفی از افراد با اصل و نسب آفریقایی انجام شده است. تأثیر آلل‌های خطر APOL1 بر نتایج پیوند را تعریف می‌کند و داده‌هایی را ارائه می‌کند تا بیماران و پزشکان را در قضاوت درباره خطر پیوند برای اهداکنندگان و گیرندگان زنده راهنمایی کند. وضعیت خطر APOL1 نیز با بیماری کلیوی در کودکان مرتبط است، که به شدت در مجموعه عفونت HIV 68،69 است. گزارش‌های دو گروه بزرگ کودکان - بیماری مزمن کلیه در کودکان (CKiD) و مطالعه شبکه مطالعاتی سندرم نفروتیک (NEPTUNE) - نشان می‌دهد که کودکان دارای ژنوتیپ پرخطر نسبت به کودکان دارای ژنوتیپ کم خطر شیوع بیشتری از FSGS دارند. و این که بیماری اغلب یک سیر تهاجمی را دنبال می کند70. تا به امروز، هیچ ارتباط معنی‌داری بین سطوح پلاسمایی APOL1 و عملکرد کلیه شناسایی نشده است، به استثنای پیوند کلیه، همانطور که در زیر 71 مورد بحث قرار گرفته است. بیان انواع خطر APOL1 در پودوسیت‌ها با تغییرات عملکردی (آلبومینوری و آزوتمی)، هیستومورفولوژیکی (از بین رفتن فرآیند پادوسیت و گلومرولواسکلروز) و تغییرات مولکولی مشخصه (بیان ژن) همراه است. همراه با تجربه پیوند کلیه، این یافته‌ها نشان می‌دهند که APOL1 بیان شده توسط کلیه، محرک اصلی آسیب کلیه به جای گردش APOL1 در پلاسما است.

محلی سازی APOL1 در کلیه ها.

در سال 2011، مطالعات ایمونوهیستوشیمی محلی سازی APOL1 را در سلول های پادوسیت، اندوتلیوم شریانی و اپیتلیوم لوله پروگزیمال در بافت کلیه افراد سالم و بیماران مبتلا به FSGS یا HIVAN73 نشان داد. جالب توجه است، و با وجود حفظ نشانگرهای پودوسیت، پادوسیت‌های کمتری در گلومرول‌های بیماران مبتلا به FSGS و HIVAN در مقایسه با پودوسیت‌ها در کلیه‌های طبیعی، APOL1 را بیان کردند. از سوی دیگر، افزایش رنگ‌آمیزی APOL1 در عروق کلیه‌های بیمار مشاهده شد، که بیان آن در زیر مجموعه‌ای از سلول‌های مثبت اکتین عضله صاف، محیط شریان‌های با اندازه متوسط ​​و شریان‌ها قرار دارد. الگوهای بیان در هر دو مورد HIVAN و FSGS مشابه بود، و باعث شد محققان پیشنهاد کنند که بیان قوی APOL1 در سلول‌های کلیه خاص نشانگر سنتز de novo APOL1 در بافت کلیه است و نتیجه رسوب کلیوی APOL1 پلاسما نیست.

ارزیابی بعدی این فرضیه توسط سایر محققین به این نتیجه رسید که APOL1 در سلول های کلیه هم از سنتز سلولی و هم از جذب از پلاسما یا فیلتر گلومرولی مشتق می شود. این محققان با استفاده از میکروسکوپ ایمونوفلورسانس غیرمستقیم بافت کلیه افراد سالم، پروتئین APOL1 بیشتری را در پودوسیت ها و پروتئین کمتری را در سلول های اپیتلیال لوله ای مشاهده کردند. مطالعات هیبریداسیون درجا فلورسانس بیان mRNA ژن APOL1 را در سلول‌های پادوسیت، سلول‌های اندوتلیال و توبول‌های پروگزیمال نشان داد که تولید درون‌زای APOL1 را در مجموعه محدودی از سلول‌های کلیه تأیید می‌کند. این نتایج با مطالعات رده‌های سلولی مشتق شده از کلیه، که در آن هر دو mRNA و پروتئین APOL1 در سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای پروگزیمال و سلول‌های اندوتلیال گلومرولی، با بیان کمتر در سلول‌های پادوسیت شناسایی شدند، مطابقت دارد. علاوه بر این، این مطالعات جذب پروتئین APOL1 توسط پودوسیت‌های کشت‌شده را نشان دادند، اما نه توسط سلول‌های اندوتلیال گلومرولی و سلول‌های لوله‌ای پروگزیمال. مطالعات مدل‌های گورخرماهی تراریخته همچنین محل‌یابی APOL1 را با نشانگرهای پودوسیت و به میزان کمتری با سلول‌های اندوتلیال نشان داد. در پودوسیت ها، بیان APOL1 در بدن پودوسیت بیشتر از فرآیندهای پا مشخص بود. این داده‌ها با هم نشان می‌دهند که تولید APOL1 در کلیه رخ می‌دهد و ممکن است باعث آسیب موضعی شود

سطح APOL1 در پلاسما

علیرغم اهمیت APOL1 بیان شده توسط کلیه برای آسیب کلیه، اکثریت APOL1 در کبد تولید می شود و در پلاسما گردش می کند. چندین گروه پیامدهای APOL1 در گردش را ارزیابی کرده‌اند و نشان داده‌اند که سطوح با خطر بیماری کلیوی ارتباطی ندارد، که بر نقش اساسی APOL1 بیان شده توسط کلیه در بیماری کلیوی تاکید می‌کند. یک مطالعه جدیدتر پیشنهاد کرد که انواع APOL1 در گردش نقش تعدیل کننده ایمنی دارند که با رد سلول های T و از دست دادن آلوگرافت سانسور شده با مرگ مرتبط است. مطالعات بیشتری برای تعیین نقش سطوح APOL1 گردش خون مورد نیاز است. مطالعات پیوند کلیه یک محیط منحصر به فرد برای تمایز بین اثرات بیان سیستمیک APOL1 و بیان APOL1 محدود در کلیه فراهم می کند.

مدل‌های بیماری کلیوی مرتبط با APOL1-.

ژن APOL1 در تمام حیوانات آزمایشی که برای مدل‌سازی اختلالات انسانی استفاده می‌شوند وجود ندارد و بنابراین توسعه مدل‌های حیوانی اختلالات مرتبط{1}}APOL نیازمند رویکردهای تراریخته است. چندین گروه مدل های تراریخته موش نفروپاتی APOL1 را توسعه داده اند. موش‌های دارای بیان اختصاصی پودوسیت از واریانت‌های APOL1 G2 تحت یک پروموتر نفرین، نشان ندادند.تظاهرات آشکار بیماری کلیویاما در حدود 6 ماهگی تراکم پودوسیت کمتری نسبت به موش‌های تراریخته APOL1 G{1}} داشتند. با این حال، موش‌های تراریخته APOL1 G2، و به میزان کمتر، موش‌های تراریخته APOL1 G0، یک فنوتیپ مشابه پره‌اکلامپسی مرتبط با بارداری را نشان دادند. مدل‌های موش تراریخته با بیان اختصاصی پودوسیت و توبول ایزوفرم‌های APOL1 G0، G1، یا G2 نیز با استفاده از یک بردار پلاسمید بیان‌کننده پروتئین فلورسنت سبز تقویت‌شده القایی با تتراسایکلین تولید شده‌اند. موش‌هایی با بیان گلومرولی هر یک از آلل‌های خطر APOL1، اما نه نوع رایج، پروتئینوری و گلومرولواسکلروز داشتند، با وسعت گلومرولواسکلروز با سطح بیان APOL1 در ارتباط است. در مقابل، موش‌هایی با بیان اختصاصی توبول APOL1، ناهنجاری‌های کلیوی را نشان ندادند، که بر اهمیت بیان گلومرولی و به‌ویژه پودوسیت‌ها، APOL1 تاکید می‌کند. موش‌های تراریخته با بیان APOL1 ناشی از داکسی‌سایکلین در پودوسیت‌ها نیز پروتئینوری و ضایعات FSGS را نشان دادند.

رویکردهای دیگر برای مطالعه بیماری کلیوی APOL1 شامل تحویل هیدرودینامیک mRNA APOL1 انسانی به موش است. با استفاده از این تکنیک، موش‌هایی که انواع خطر APOL1 دریافت می‌کردند، آسیب کبدی و کلیوی بیشتری را نسبت به موش‌هایی که دارای APOL1 G0 نوع 31،41،80 بودند، نشان دادند.

ارگانیسم های مدل دیگری نیز استفاده شده است. ژن zAPOL1 در گورخرماهی با ژن APOL1 انسان 75،81،82 همولوگ است. این ژن برای عملکرد طبیعی گلومرولی در گورخرماهی ضروری است، زیرا از دست دادن عملکرد با اختلال در ساختار گلومرولی همراه است. در گورخرماهی با حذف zAPOL1، بیان نوع APOL1 G{7}} انسانی منجر به بهبود عملکرد گلومرولی می‌شود، در حالی که بیان گونه‌های G1 و G2 باعث بهبود عملکرد گلومرولی می‌شود. علاوه بر این، بیان تراریخته انواع G1 و G2 منجر به تغییرات ظریف در ساختار کلیه می شود که تنها در میکروسکوپ الکترونی آشکار است. این تغییرات در گورخرماهی تراریخته APOL1-G0 وجود ندارد. یافته‌های مشابهی در مطالعات بر روی نفروسیت‌های مگس سرکه شباهت‌های عملکردی و ساختاری با پودوسیت‌ها را نشان می‌دهد، گزارش شده است. در این سلول ها، بیان دو گونه APOL1 G1 و G2 باعث ایجاد نقص در اسیدی شدن درون اندامک می شود که منجر به هیپرتروفی سلولی و متعاقب آن مرگ 84،85 می شود.

ارتباط بیماری APOL1 فراتر از کلیه

انواع خطر APOL1 ممکن است با بیماری‌هایی به غیر از بیماری‌های کلیوی مرتبط باشد86، با برخی شواهد از ارتباط با بیماری‌های قلبی عروقی87، از جمله تصلب شرایین88،89، فشار خون بالا90،91، سندرم حاد کرونری، و انفارکتوس میوکارد88، سکته مغزی92 و نارسایی قلبی93 94. با این حال، داده های مربوط به این انجمن ها متناقض است. اگرچه برخی از مطالعات مرگ و میر قلبی عروقی بالاتری را در میان بیماران مبتلا به انواع خطر APOL1 گزارش کرده‌اند، مطالعات دیگر، از جمله متاآنالیز 21305 سیاه‌پوست از هشت گروه، از ارتباط قوی بین انواع خطر APOL1 و بیماری‌های قلبی عروقی پشتیبانی نمی‌کنند. .

همچنین ممکن است ارتباطی بین انواع خطر APOL1 و پره اکلامپسی وجود داشته باشد - یک عارضه بارداری که در جمعیت‌های آفریقایی تبار جنوب صحرا بیشتر از سایر جمعیت‌ها شایع است. یک مطالعه 2{17}}18 گزارش کرد که اگرچه ژنوتیپ خطر APOL1 مادر با پره اکلامپسی مرتبط نیست، اما مادران جنین با دو آلل خطر APOL1 نسبت به مادران جنین با آلل های کم خطر خطر ابتلا به پره اکلامپسی با نسبت شانس بیشتری داشتند. از 1.8. این یافته در مطالعه دوم تأیید و گسترش یافت، که همچنین نشان داد عدم تطابق آللی APOL1 بین جنین و مادر با افزایش تقریباً سه برابری احتمال پره اکلامپسی 100 مرتبط است. با این حال، همانطور که قبلا توضیح داده شد، یک مطالعه روی موش‌های تراریخته APOL1 نشان داد که یک فنوتیپ شبیه اکلامپسی با آلل خطر G2 و همچنین به طور غیرمنتظره با ژنوتیپ G0 مرتبط است. اثر آلل خطر G1 مورد مطالعه قرار نگرفت. بروز یک فنوتیپ پره اکلامپسی در سدهایی که فاقد ژن APOL1 ارتولوگ هستند ممکن است به دلیل بیان ژن APOL1 جنینی در جفت باشد که منجر به ناسازگاری جنین و مادر یا سمیت عمومی سطوح بالای پروتئین APOL1، صرف نظر از ژنوتیپ مطالعات دیگر همچنین ارتباط ژنوتیپ APOL1 با سپسیس را در بزرگسالان سیاه پوست نشان داده اند 101102. مکانیسم این اثر مبهم باقی می ماند و توجه بیشتر را ایجاب می کند.

مکانیسم آسیب سلولی

مکانیسم های مختلفی برای سمیت سلولی با واسطه APOL{0}} پیشنهاد شده است که ممکن است زمینه ساز ارتباط بین انواع خطر APOL1 و بیماری کلیوی باشد. تعدادی از این موارد در زیر مشخص شده است (شکل 3؛ جدول 1).

APOL1 و اختلال عملکرد لیزوزومی.

در سال 2007، محققان نشان دادند که APOL1 تریپانوزوم‌ها را با ایجاد منافذ در غشای لیزوزوم تریپانوزوم، که APOL1 پس از جذب به داخل انگل به آن منتقل می‌شود، می‌کشد. با استفاده از اندوسیتوز، انگل APOL1 را به صورت کمپلکس با HDL جذب می کند، که از آن انگل لیپیدها و آهن 20 را به دست می آورد. ساختار دامنه آدرس دهی غشایی حساس به pH APOL1 شامل یک ناحیه سنجاق سر است که دو مارپیچ را به هم متصل می کند. این عنصر ساختاری تحت یک تغییر ساختاری در محیط اسیدی لیزوزوم قرار می‌گیرد که اجازه می‌دهد APOL1 به غشای لیزوزوم وارد شود و دامنه تشکیل منافذ APOL1 فعال شود. ایجاد منافذ با واسطه APOL، غشای لیزوزومی را مختل می کند و باعث هجوم کنترل نشده یون ها از سیتوپلاسم به لیزوزوم می شود. این فرآیند منجر به تورم اسمزی لیزوزوم و مرگ نهایی تریپانوزومی می شود25,104,105.

در سال 2003، یک دامنه کربوکسی-ترمینال-مارپیچ در APOL1 شناسایی شد که با آمینو پایانه SRA در T.b تعامل دارد. rhodesiense (شکل 1a). همانطور که قبلاً توضیح داده شد، این دامنه SRA به APOL1 مقاومت می‌کند، از دفاع میزبان فرار می‌کند و تریپانوزوم را قادر می‌سازد تا باعث بیماری انسانی شود. مطالعه بعدی نشان داد که تعامل با SRA، قاچاق درون سلولی APOL1 را تغییر می‌دهد و در نتیجه به جای لیزوزوم‌ها، در وزیکول‌های سیتوپلاسمی حاوی SRA قرار می‌گیرد و در نتیجه سمیت غشایی در انگل را مهار می‌کند. مطالعات اضافی روی مارپیچ C ترمینال APOL1 تأیید کرد که برهمکنش دامنه SRA با این ناحیه از APOL1 با جلوگیری از فعالیت تشکیل منافذ، سمیت APOL1 را مهار می‌کند و در نتیجه از تریپانوزوم 107 محافظت می‌کند.

شایان ذکر است، APOL1 باعث اختلال عملکرد لیزوزومی در سلول‌های کشت‌شده کلیه انسان و همچنین در انگل‌ها می‌شود. گونه های APOL1 G1 و G2 تعداد لیزوزوم ها را در پودوسیت ها کاهش می دهند که منجر به نشت آنزیم های لیزوزومی به داخل سیتوپلاسم می شود. بیان بیش از حد انواع خطر APOL1 در پودوسیت های کشت شده با تورم لیزوزومی پودوسیت همراه است. همچنین اختلال عملکرد جسمی ممکن است از طریق کاهش عملکردی هدف مکانیکی راپامایسین (mTOR)109 رخ دهد.

جدول 1|مکانیسم های احتمالی آسیب گلومرولی مرتبط با APOL1-

عبور کلسین، یک مولکول با بار منفی 623Da در pH خنثی. مشخص شد که فعالیت کانال APOL1 دارای سه نیاز است که به APOL1 اجازه می‌دهد با وزیکول‌های منفذساز مرتبط شود: pH پایین، وجود فسفولیپیدهای با بار منفی در غشاهای وزیکول، و قدرت یونی پایین108.

در توافق با این یافته‌ها، مطالعه‌ای در سال 2005 گزارش داد که APOL1 منافذ انتخابی آنیونی متمایز را در غشاهای وزیکولی تک لایه تشکیل می‌دهد و در نتیجه هجوم کلرید را افزایش می‌دهد. محققان حدس زدند که ورود غیرفعال کلرید از طریق کانال‌های انتخابی آنیون با هجوم اولیه سدیم خارج سلولی به پایین گرادیان غلظت آن تسهیل می‌شود. عدم تعادل اسمزی حاصل منجر به ورود غیرفعال آب به سلول می شود که باعث تورم سلولی و لیز تریپانوزوم می شود.

با این حال، یک مطالعه در سال 2015 نتایج کاملا متفاوتی را گزارش کرد که نشان داد لیز تریپانوزوم با واسطه APOL{1}} برای اولین مراحل نیاز به pH اسیدی دارد، که در آن APOL1 با دولایه لیپیدی واکوئلی تعامل می‌کند و وارد آن می‌شود. محققان گزارش کردند که APOL1 متعاقباً به غشای پلاسمایی منتقل می‌شود، جایی که در معرض pH غیر اسیدی قرار می‌گیرد و به APOL1 اجازه می‌دهد کانال‌های کاتیونی غیرانتخابی حساس به pH را باز کند، اندازه غشای تریپانوزوم را دوقطبی کند و آنوزوم 112 را از بین ببرد. انتشار بعدی ماهیت انتخابی کاتیونی این کانال‌های یونی را با نشان دادن اینکه سلول‌های پستاندارانی که انواع خطر APOL1 را بیان می‌کنند، نفوذپذیری غیرانتخابی کاتیون‌ها را افزایش داده و جریان خالص پتاسیم درون سلولی را از طریق غشای پلاسمایی ترویج می‌کنند، حمایت کرد. اخیراً، جمعیتی از کانال‌های کاتیونی غشای پلاسما برای سدیم و کلسیم به‌طور انتخابی در سلول‌های HEK293 بیان می‌شوند که انواع خطر APOL1 را بیان می‌کنند.

این یافته های متناقض ممکن است با این پیشنهاد توضیح داده شود که انتخاب کانال یونی APOL1 قابل تغییر pH است. در pH 5، APOL1 ممکن است نفوذپذیری کلرید را از طریق کانال های آنیونی افزایش دهد. در pH خنثی، نفوذپذیری کاتیونی (پتاسیم) را تسهیل می کند، در حالی که تقریباً هیچ فعالیت کانالی در یک محیط پایه ندارد. نفوذپذیری به هر دو یون به فسفولیپیدهایی با بار منفی برای حداکثر فعالیت نیاز دارد. علاوه بر این، کانال های پتاسیم برای عملکرد مناسب به یون های کلسیم نیاز دارند. این نفوذپذیری انتخابی یونی قابل تعویض با pH ممکن است هر دو فعالیت کانال آنیونی و کاتیونی را که قبلاً برای APOL1 در محیط‌های درون سلولی و غشای پلاسما گزارش شده بود، توضیح دهد، زیرا این تفاوت‌ها می‌تواند به دلیل تفاوت‌های pH در محفظه‌های مختلف درون سلولی در شرایط آزمایشی خاص باشد115.