میکروبیوم روده در بیماری آلزایمر: آنچه ما می دانیم و آنچه که باید بررسی شود

Abstract

بیماری آلزایمر (AD)، شایع ترین علت زوال عقل، منجر به کاهش مداوم در شناخت می شود. در حال حاضر درمان‌های مؤثری برای اصلاح بیماری AD وجود دارد، اما بینش در مورد مکانیسم‌هایی که واسطه شروع و پیشرفت بیماری هستند ممکن است به استراتژی‌های درمانی جدید و مؤثری منجر شود. الیگومرها و پلاک‌های بتا آمیلوئید، دانه‌های تاو و التهاب عصبی نقش مهمی در تخریب عصبی دارند و بر پیشرفت بالینی AD تأثیر می‌گذارند. تعدیل کننده های بالادستی این ویژگی های پاتولوژیک به طور کامل مشخص نشده اند، اما شواهد اخیر نشان می دهد که میکروبیوم روده (GMB) ممکن است بر این ویژگی ها تأثیر داشته باشد و بنابراین ممکن است بر پیشرفت AD در بیماران انسانی تأثیر بگذارد. در این بررسی، ما مطالعاتی را خلاصه می‌کنیم که تغییراتی را در GMB شناسایی کرده‌اند که با پاتوفیزیولوژی در بیماران مبتلا به AD و مدل‌های موش AD مرتبط است. علاوه بر این، یافته‌ها را با دستکاری‌های GMB در مدل‌های AD و درمان‌های بالقوه هدفمند GMB برای AD مورد بحث قرار می‌دهیم. در نهایت، ما رژیم غذایی، خواب و ورزش را به عنوان اصلاح کننده های بالقوه رابطه بین GMB و AD مورد بحث قرار می دهیم و با دستورالعمل ها و توصیه های آینده برای مطالعات بیشتر در مورد این موضوع نتیجه می گیریم.

زندگی بیابانی - ضد بیماری آلزایمر

کلید واژه ها

میکروبیوم روده، آمیلوئید، تاو، التهاب عصبی، ایمنی محیطی، انسان، موش، درمان، رژیم غذایی، خواب، ورزش

زمینه

بیماری آلزایمر (AD) یک اختلال عصبی است که شایع‌ترین علت زوال عقل است و در حال حاضر درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری از نظر بالینی کارآمد کمی دارد [1]. برای توسعه درمان‌های اصلاح‌کننده بیماری، درک بهتر مکانیسم‌های شروع و پیشرفت بیماری ضروری است. علائم پاتولوژیک AD شامل پلاک های پیری متشکل از پپتیدهای آمیلوئید بتا (A)، درهم تنیده های نوروفیبریلاری متشکل از اشکال هیپرفسفریله پروتئین تاو مرتبط با میکروتوبول و التهاب عصبی است که منجر به تخریب عصبی می شود [1]. التهاب عصبی با ایجاد و پیشرفت این آسیب شناسی های بیماری مرتبط است. میکروبیوم روده (GMB) متشکل از تریلیون‌ها باکتری، باستان‌ها، تک یاخته‌ها، ویروس‌ها و قارچ‌ها است و نشان داده شده است که به طور بالقوه التهاب عصبی را در انواع شرایط عصبی، از جمله مولتیپل اسکلروزیس [2]، بیماری پارکینسون [3، 4] تنظیم می‌کند. ، و پس از میلاد [5-8].

تنظیم التهاب عصبی با واسطه GMB ممکن است از طریق مکانیسم های مستقیم یا غیرمستقیم اتفاق بیفتد (شکل 1). تغییرات در GMB می تواند متابولیت های مشتق شده از میکروبی و ایمنی محیطی را تغییر دهد، که پس از آن می تواند به طور بالقوه پاسخ ایمنی CNS را در زمینه بیماری عصبی تغییر دهد (شکل 1) [9]. در حالی که مطالعات اخیر نشان می دهد که بیماران مبتلا به AD GMB تغییر یافته ای در مقایسه با بیماران بدون AD دارند [10، 11]، و دستکاری در GMB در مدل های موش AD می تواند آسیب شناسی و التهاب عصبی را تغییر دهد [5-8، 12-14]، مکانیسم های دقیق توسط که GMB بر AD تأثیر می گذارد باید روشن شود. در این بررسی، ما مطالعات انجام شده در بیماران AD و مدل‌های موش آمیلوئیدوز A را که GMB را در پاتوژنز AD دخیل می‌دانند، خلاصه می‌کنیم (شکل 1). علاوه بر این، ما میانجی‌های بالقوه رابطه بین GMB و AD را که نیاز به مطالعه بیشتر دارند، برجسته می‌کنیم. ما همچنین در مورد استراتژی‌های درمانی با واسطه میکروبیوم برای AD بحث می‌کنیم که ممکن است پیشرفت بیماری را تغییر دهد. در نهایت، ما در مورد آینده تحقیقات GMB در زمینه AD و ابزارهای مهمی که برای پیشرفت به سمت هدف روشن کردن نقش GMB در AD مورد نیاز است بحث می کنیم.

فواید سیستانچ توبولوزاضد بیماری آلزایمر

شواهد انسانی از تغییرات GMB در AD

دو مطالعه اولیه در سال 2017 نشان داد که افراد دارای آمیلوئید مثبت / بیماران AD دارای ترکیب GMB تغییر یافته در مقایسه با افراد بدون آمیلوئید / AD هستند. Cattaneo و همکارانش (N=83 در مجموع، 40 آمیلوئید مثبت با اختلال شناختی، 33 آمیلوئید منفی با اختلال شناختی، 10 آمیلوئید منفی بدون اختلال شناختی) سطوح پلاسمایی RNA ها را اندازه گیری کردند که سیتوکین های منتخب و فراوانی مدفوع (Erich Erich of خاص GMB) را اندازه گیری کردند. /Shigella، Pseudomonas aeruginosa، Eubacterium rectale، Eubacterium hallii، Faecalibacterium prausnitzii، Bacteroides fragilis) با استفاده از رویکردهای qPCR (جدول 1) [10]. این تحقیقات افزایش mRNA کدکننده سیتوکین های پیش التهابی IL6، CXCL2، NLRP3 و IL1 و کاهش mRNA کدکننده سیتوکین ضد التهابی IL{14}} را در بیماران آمیلوئید مثبت در مقایسه با افراد آمیلوئید منفی نشان داد. یک همبستگی مثبت بین سایتوکین های پیش التهابی و اشریشیا/شیگلا (که قبلاً با یک تاکسون پیش التهابی همراه بوده است) و یک همبستگی منفی با Eubacterium rectal (که قبلاً با یک تاکسون ضد التهابی همراه بوده است) مشاهده شد. علاوه بر این، Vogt و همکارانش (N{20}} در مجموع، 25 پس از میلاد، 25 کنترل سالم)، توالی آمپلیکون RNA ریبوزومی 16 ثانیه را روی DNA جدا شده از مدفوع بیماران مبتلا به AD و افراد سالم با سن و جنس سالم انجام دادند. (HC) (جدول 1) [11]. در اینجا، کاهش تنوع باکتری GMB در بیماران مبتلا به AD، و همچنین کاهش Firmicutes و Bifidobacterium و افزایش سطح Bacteroidetes در مقایسه با HC مشاهده شد. از زمان این مطالعات اولیه، دو مطالعه دیگر از گروه‌هایی در چین نیز تغییراتی را در ترکیب GMB بین بیماران مبتلا به AD و HC پیدا کردند [15، 16]. ژوانگ و همکاران (N{29}}، 43 پس از میلاد، 43 کنترل سالم) کاهش باکتری‌ها و افزایش اکتینوباکتری‌ها را در بیماران مبتلا به AD در مقایسه با HCs مشاهده کردند (جدول 1) [15]. لیو و همکاران (N=97 در مجموع، 33 پس از میلاد، 32 MCI، 32 کنترل سالم) کاهش Firmicutes و افزایش پروتئوباکتری ها را در بیماران مبتلا به AD در مقایسه با گروه کنترل نشان دادند (جدول 1) [16]. در مجموع، نتایج این مطالعات نشان می‌دهد که ترکیب GMB در بیماران مبتلا به AD تغییر می‌کند و تغییرات GMB ممکن است بر پیشرفت AD تأثیر بگذارد. با این حال، این مطالعات کاملاً همبستگی هستند و نتایج حاصل از آزمایش‌های بالینی درمانی با واسطه میکروبیوم AD انسانی برای ارزیابی اینکه آیا تغییرات در GMB مستقیماً بر پاتوژنز AD تأثیر می‌گذارد مورد نیاز است. علاوه بر این، به نظر می رسد توافق کمی بین فیلاهای باکتریایی خاص که در بیماران مبتلا به AD در این مطالعات تغییر می کنند، وجود دارد. علاوه بر این، بیماران و افراد کنترل در مطالعات منتشر شده بسیار کوچک هستند (<50 participants/group) and several confounding factors might influence patient GMB composition including geographical location, diet, and environmental exposures. To resolve these confounding issues, we propose that it will be critical to carry out a large, international study that assesses GMB composition between age and sex-matched AD patients (preferably divided by MCI/AD stage) and HCs. It will also be important that stool collection protocols are standardized, and stool consistency is accounted for as this can alter GMB composition results [17].

شواهدی از تغییرات GMB در مدل‌های موش AD و اثرات دست‌کاری GMB بر پاتولوژی

تغییرات در AD موس GMB

مطابق با تغییرات ترکیب GMB مشاهده شده در بیماران مبتلا به AD، تفاوت هایی در GMB در مدل های موش AD نیز مشاهده شده است، از جمله 5XFAD [18,19]، APPSwe/PSEN1dE9 (APP/PS1) [20-23]، و APPSwe/PSEN1L166P (APPPS{10}}) [14] مدل‌ها در مقایسه با موش‌های نوع وحشی (جدول 2). برندشاید و همکاران (2017) افزایش Firmicutes و کاهش Bacteroidetes phyla را در 9 هفته در موش‌های 5XFAD در مقایسه با موش‌های نوع وحشی گزارش کرد (جدول 2) [18]. برعکس، چن و همکاران. (2020) کاهش Firmicutes و افزایش Bacteroidetes phyla را در 3 ماه در موش‌های 5XFAD در مقایسه با موش‌های نوع وحشی گزارش کرد (جدول 2). در 6 ماهگی، افزایش قابل توجهی در باکتری‌ها، پروتئوباکتری‌ها و دفری‌باکترها مشاهده شد [19]. علاوه بر این، کاهش در تنوع آلفا مشاهده شد [19]. شن و همکاران (2017) GMB را در موش‌های APP/PS1 3، 6 و {30}ماهه نمایه می‌کند. تغییرات وابسته به سن در GMB که تقریباً با آسیب شناسی آمیلوئید مرتبط بود مشاهده شد: افزایش در جنس Odoribacter و Helicobacter و کاهش در گونه Prevotella (جدول 2). علاوه بر این، کاهش وابسته به سن در تنوع GMB نیز مشاهده شد [20]. چن و همکاران (2020) نمایه‌های GMB را در موش‌های 1، 2، 3، 6 و 9-ماهه APP/PS1 ارزیابی کرد (جدول 2). تغییرات GMB در موش های APP/PS1 در اوایل 1 ماه مشاهده شد و با گذشت زمان افزایش یافت. در اینجا، افزایش قابل توجهی در Escherichia-Shigella، Desulfovibrio، Akkermansia و Blautia در موش‌های APP/PS1 در طول زمان مشاهده شد [21]. در ژانگ و همکاران. (2017)، وروکومیکروبیا و پروتئوباکتریا در موش‌های APP/PS1 8 تا {53} ماهه افزایش یافتند (جدول 2). با این حال، Ruminococcus و Butyricicoccus در موش‌های APP/PS1 8 ماهه در مقایسه با موش‌های نوع وحشی به طور قابل‌توجهی کاهش یافت. جالب توجه است که چندین اسید چرب با زنجیره کوتاه (SCFAs) در مدفوع و مغز موش‌های APP/PS1 در مقایسه با موش‌های نوع وحشی کاهش یافت [22]. Cuervo-Zanata و همکاران. (2021) تغییرات جنسی خاص را در موش های APP/PS1 در مقایسه با موش های نوع وحشی گزارش کرد. به‌طور شگفت‌انگیزی، موش‌های نر APP/PS1 در مقایسه با ماده‌ها تغییرات بزرگ‌تری در پروفایل‌های GMB خود داشتند [23]. هاراچ و همکاران (2017) افزایش قابل توجهی در Bacteroidetes و Tenericutes و کاهش Firmicutes، Verrucomicrobia و Proteobacteria در 8 ماه در موش‌های APPPS{75}} در مقایسه با موش‌های نوع وحشی گزارش کردند [14]. به طور کلی، این مطالعات نشان می دهد که احتمالاً تغییرات وابسته به سن و جنس در ترکیب و تنوع GMB بین مدل های موش آمیلوئیدوز A و همتایان نوع وحشی آنها وجود دارد. در حالی که جالب توجه است، یک احتیاط ذاتی در تلاش برای تعیین اهمیت گونه‌های باکتریایی خاص و تغییرات در ترکیب وجود دارد، زیرا مدل‌های حیوانی و همتایان نوع وحشی که در مراکز مختلف موش قرار دارند، با توجه به رژیم‌های غذایی مختلف، و دارای پس‌زمینه‌های ژنتیکی متفاوتی هستند. مطمئناً GBM های متفاوتی در کلنی های موش مربوطه دارند.

شکل 1 (به افسانه صفحه قبل مراجعه کنید.)

جدول 1 باکتری های تغییر یافته در بیماران مبتلا به AD انسانی در مقایسه با گروه شاهد

جدول 2 باکتری های تغییر یافته در مدل های موش AD در مقایسه با گروه شاهد

آمیلوئیدوز

علاوه بر ارزیابی ترکیب GMB بین مدل‌های موش AD و موش‌های نوع وحشی، چندین مطالعه GMB را در مدل‌های موش AD تغییر داده‌اند، عمدتاً با استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها (abx) یا نگهداری موش‌ها در محیط‌های عاری از میکروب که در آن موش‌ها فاقد میکروب و میکروب هستند. بنابراین یک GMB ایجاد نکنید. Abx در چندین مدل ماوس AD برای تغییر ترکیب GMB نشان داده شده است، از جمله APP/PS1 [5, 6]، APPPS{4}} [7, 8, 24], 5XFAD [12, 25, 26] و APPNL. -G-F [27] مدل. به عنوان مثال، Minter و همکاران. (2016) [5] موش‌ها را بین P{15}}P21 با دوز بالایی از کوکتل abx با طیف گسترده مواجه کردند و تغییری در ترکیب GBM با افزایش قابل‌توجه در Akkermansia و Lachnospiracea در سن 6 ماهگی در مقایسه با تیمار شده با وسیله نقلیه مشاهده کردند. کنترل ها نکته مهم، تغییر با واسطه Abx در ترکیب GMB به یک کوکتل abx نیاز دارد، زیرا abxهای فردی در تغییر ترکیب GMB یا آمیلوئیدوز موثر نیستند [24]. علاوه بر این، آبکس مورد استفاده در کوکتل از سد خونی مغزی عبور نمی‌کند، بنابراین نشان می‌دهد که تأثیرات روی آمیلوئیدوز A توسط GMB به جای اثرات مستقیم در مغز انجام می‌شود [5-8، 12، 19، 24]. علاوه بر این، سه مطالعه موش‌های APPPS{27}} [13، 14] و 5XFAD [12] را در محیط‌های عاری از میکروب، که در آن موش‌ها فاقد GMB هستند، استخراج کرده‌اند، و آنها را با حیواناتی که به‌طور معمول پرورش یافته‌اند و دارای GMB دست نخورده هستند، مقایسه کرده‌اند. مطالعات اغتشاش GMB در مدل‌های AD نشان داده است که دستکاری GMB با abx منجر به کاهش رسوب A بدون توجه به مدل می‌شود [5-8، 12، 19، 24، 25، 27]. این کاهش در رسوب A (و سطوح A نامحلول) با استفاده از روش های ایمونوهیستوشیمی کمی، وسترن بلات، سنجش ایمونوسوربنت متصل به آنزیم (ELISA) و کشف مقیاس مزو (MSD) تایید شده است. نکته مهم این است که این کاهش رسوب آمیلوئید به جنسیت خاص بستگی دارد و فقط در مدل‌های موش APPPS{42}} و APP/PS1 در مردان مشاهده می‌شود [7، 8]. چندین دلیل بالقوه برای این پیامدهای جنسی وجود دارد که نیاز به بررسی بیشتر دارند. به عنوان مثال، تفاوت در تعاملات هورمون GMB [28، 29] و همچنین تفاوت در پاسخ ایمنی بین جنس [30] ممکن است مسئول باشد. نکته مهم، گزارش شده است که تجویز پیوند ماده مدفوع (FMT) از موش‌های مدل آمیلوئیدی بدون درمان با abx به موش‌های مدل آمیلوئیدی درمان‌شده، آسیب‌شناسی GMB و A آن‌ها را بازیابی می‌کند، و نشان می‌دهد که اختلالات GMB در واقع باعث ایجاد تغییرات در آمیلوئیدوز می‌شوند. اثرات خاص abx بر آمیلوئیدوز [7، 8]. کاهش شش واسطه ای در آمیلوئید با تغییرات مشاهده شده در موش های بدون میکروب مطابقت دارد [12-14]. موش‌های بدون میکروب نیز کاهش شدیدی در آسیب‌شناسی بتا آمیلوئید دارند، اما به‌طور شگفت‌انگیزی، این اثر به جنسیت اختصاصی ندارد [12-14]. مکانیسمی که توسط آن درمان abx باعث کاهش آسیب شناسی A در نرها و نه در ماده ها می شود، برخلاف کاهش برابر آمیلوئید در موش های GF، شناخته شده نیست. با این حال، شواهد اخیر نشان می‌دهد که سیستم ایمنی و میکروگلیا در موش‌های GF در وضعیت بسیار نابالغی قرار دارند و تفاوت‌ها در بیولوژی میکروگلیا در نرها و ماده‌ها که در شرایط SPF در مقابل GF ایجاد می‌شوند، بسیار متفاوت است. در این رابطه، Tion و همکاران. (2018) [31] گزارش کرده اند که میکروبیوتا بر روی میکروگلیاهای دوران بارداری و بالغین به شیوه ای خاص جنس تأثیر می گذارد. گونکایا و همکاران با حمایت از این یافته ها. (2018) [32] گزارش داد که تفاوت های رونویسی و ترجمه ای در میکروگلیا در مغز حیوانات نر و ماده وجود دارد. یکی از جنبه های مهم حیوانات تحت درمان در مقابل حیوانات GF این است که برخلاف حیوانات GF که فاقد GBM هستند، abx لزوما منجر به کاهش GBM نمی شود بلکه منجر به تغییر در ترکیب و تنوع باکتری می شود. نکته مهم، هنگامی که موش‌های GF با میکروبیوتا مجدداً کلونیزه می‌شوند، آسیب‌شناسی آمیلوئید بازسازی می‌شود [13، 14]. به نظر می رسد مکانیسمی که به موجب آن GMB بر آمیلوئیدوز تأثیر می گذارد، مستقل از تغییرات در ماشین های پردازش آمیلوئید بتا است، زیرا به نظر می رسد حداقل تغییرات کل مغز در پروتئین پیش ساز آمیلوئید (APP) یا بتا-سکرتاز 1 (BACE1) بین موش های شش تیمار شده یا GF وجود دارد. موش‌ها و موش‌هایی که به‌طور معمولی تحت درمان قرار نگرفته‌اند [5، 6، 14]. قابل توجه، هاراچ و همکاران. (2017) گزارش داد که سطح آنزیم های تجزیه کننده A، مانند نپری لیزین و آنزیم های تجزیه کننده انسولین در موش های GF APPPS{80}} در مقایسه با موش های APPPS{81}} خانه معمولی [14] افزایش یافته است و از این رو، قابل قبول است که افزایش آنزیم های تخریب کننده A می تواند مسئول کاهش با واسطه GF و abx در آسیب شناسی آمیلوئید باشد.

سیستانچ چینیگیاه دارویی- جلوگیری از محصولات بیماری آلزایمر

برای مشاهده محصولات تقویت کننده حافظه و پیشگیری از بیماری آلزایمر Cistanche اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

التهاب عصبی

به طور مداوم مشاهده شده است که کاهش یا عدم وجود GMB با واسطه abx یا GF، به ترتیب، در مدل های آمیلوئیدوز منجر به تغییراتی در وضعیت التهابی میکروگلیال می شود [5-7، 12-14، 24]. چندین مطالعه نشان داده است که در زمان حذف، میکروگلیا کمتر پیش التهابی و فاگوسیتوزتر می شود، همانطور که توسط RNAseq و تجزیه و تحلیل مورفولوژی میکروگلیال در زمینه تغییرات ترکیبی با واسطه abx در GMB تعیین می شود [6، 7، 24]. به طور خاص، موش‌های APP/PS1 تحت درمان با abx، میکروگلیاهای مرتبط با پلاک را کاهش داده و مورفولوژی میکروگلیال را تغییر داده‌اند که در آن میکروگلیاها طول و تعداد فرآیند را افزایش داده‌اند، مطابق با حالت هموستاتیک‌تر [6، 7، 24]. موش‌های APPPS{16}} تحت درمان با آنتی‌بیوتیک‌ها، فنوتیپ میکروگلیال مشابهی با موش‌های APP/PS1 تحت درمان با abx دارند، و RNAseq انبوه نیز نشان داد که این میکروگلیاها با تجزیه و تحلیل هستی‌شناسی ژن، فعال‌سازی سلول‌های میکروگلیال را کاهش می‌دهند [7، 8]. نکته مهم این است که تغییرات میکروگلیال زمانی که به موش‌های تحت درمان با abx FMT از موش‌های بدون درمان داده می‌شود، بازیابی می‌شوند [7، 8]. روی هم رفته، این نتایج نشان می‌دهد که میکروگلیا در بافت abx ممکن است عملکرد مضر پیش‌التهابی را از دست بدهد، در فاگوسیتوز کارآمدتر شود و ممکن است بخشی از مکانیسمی باشد که در آن abx منجر به کاهش آمیلوئید می‌شود. شواهد دیگری که این فرضیه را تایید می‌کند این است که وقتی آنتاگونیست‌های گیرنده فاکتور 1 محرک کلنی (CSF1R) به موش‌های تحت درمان با abx داده می‌شود تا میکروگلیا را تخلیه کنند، کاهش با واسطه abx در آسیب‌شناسی آمیلوئید رخ نمی‌دهد [8]. این نشان می دهد که میکروگلیا برای کاهش با واسطه abx در آسیب شناسی آمیلوئید مهم است. میکروگلیا همچنین در موش‌های AD بدون میکروب در مقایسه با موش‌های AD که به طور معمول در خانه قرار می‌گیرند به شدت تحت تأثیر قرار می‌گیرند. هاراچ و همکاران [14] نشان دادند که موش‌های GF APPPS{35}} آداپتور یونیزه شده با کلسیم 1 (Iba1) + میکروگلیا در مغز را در 3.5 و 8 ماهگی نسبت به موش‌های معمولی کاهش دادند [14]. در مقابل، Mezo و همکاران [12] افزایش میکروگلیا Iba را در موش‌های GF 5XFAD در هیپوکامپ در سن 4 ماهگی در مقایسه با موش‌های 4-ماهی که در خانه‌های معمولی قرار داشتند، مشاهده کردند. RNAseq حجیم میکروگلیال یک امضای میکروگلیال فعال را در موش‌های GF 5XFAD نشان داد که با تنظیم مثبت Apoe، Trem2، Axl، Cst7، Cd9، Itgax، و Clec7a و کاهش P2ry12 مشخص می‌شود. در نهایت، موش‌های GF 5XFAD در مقایسه با موش‌های پرورش‌یافته مرسوم، فاگوسیتوز میکروگلیال A کارآمدتری داشتند [12]. کلمبو و همکارانش از موش‌های GF APPPS{58}} استفاده کردند تا نشان دهند که SCFA‌های مشتق شده از GMB حالت رونویسی میکروگلیال را کنترل می‌کنند [13]. در حالی که GF APPPS{61}} کاهش SCFA، میکروگلیا مرتبط با پلاک و پلاک A دارد، تجویز SCFAs در موش‌های GF APPPS{63}} منجر به افزایش میکروگلیا و پلاک‌های A مرتبط با پلاک شد. تجزیه و تحلیل رونویسی نانورینگ یک حالت میکروگلیال فعال را نشان داد که با افزایش بیان چندین ژن در مسیر APOE-TREM2 در موش‌های GF APPPS{68}} تحت درمان با SCFA مشخص می‌شود. این نتایج نشان می دهد که SCFA های مشتق شده از روده میانجی حالات میکروگلیال هستند که می توانند پلاک های A را در مغز تعدیل کنند [13]. در حالی که موش‌های بدون میکروب مدل‌های مفیدی برای مطالعه نقش GMB در بیماری هستند، آنها یک اخطار دارند که دارای چندین نقص رشدی هستند که ممکن است بر فنوتیپ بیماری تأثیر بگذارد و ممکن است از نظر ترجمه مرتبط نباشد [33-35]. توسعه سیستم ایمنی محیطی [36] و مرکزی [34]، انتقال عصبی [37] و نوروژنز [38] ممکن است توسط شرایط GF تغییر کند و می تواند مطالعات با استفاده از این مدل ها را مخدوش کند. ترکیب دستکاری GMB مبتنی بر GF با سایر دستکاری های کمتر شدید GMB برای تأیید اهمیت یافته ها برای یک مدل بیماری مفید است. علاوه بر میکروگلیا، آستروسیت ها دیگر انواع سلول های اصلی در مغز هستند که در پاسخ ایمنی ذاتی نقش دارند. اثر دستکاری GMB بر مدولاسیون واکنشی آستروسیت در AD به طور گسترده مورد بررسی قرار نگرفته است. شواهد اخیر از گروه ما نشان می دهد که اختلالات GMB از طریق abx و محیط عاری از میکروب در مدل موش آمیلوئیدوز APPPS{80} باعث کاهش آستروسیتوز واکنشی GFAP، بیان C3 مکمل آستروسیت، جذب آستروسیت به پلاک های آمیلوئید و تغییر مورفولوژی آستروسیت می شود. موش های نر FMT از موش‌های APPPS{83}} درمان‌نشده به موش‌های APPPS1- 21 تحت درمان با abx، تغییرات آستروسیتی را بازیابی می‌کند که نشان می‌دهد GMB واقعاً واکنش GFAP+ آستروسیت را به پلاک‌های آمیلوئید تنظیم می‌کند [39]. در زمینه مولتیپل اسکلروزیس (MS)، نشان داده شده است که متابولیت های مشتق شده از روده، مانند مشتقات تریپتوفان (ایندول، ایندوکسیل{89}}سولفات، ایندول{90}}پروپیونیک اسید، ایندول{92} }}آلدئید) می تواند به طور مستقیم واکنش آستروسیت را تعدیل کند [40]. روتهامر و همکاران (2016) نشان داد که متابولیت های تریپتوفان مشتق شده از روده می توانند سیگنال دهی گیرنده هیدروکربنی آریل (Ahr) را افزایش دهند، که می تواند التهاب آستروسیتی را در مدل EAE MS سرکوب کند [40]. علاوه بر این در MS، متابولیت های مشتق شده از روده می توانند بیان ژن را در سایر سلول های CNS، مانند میکروگلیا [41] یا سلول های کشنده طبیعی مننژ (NK) [42] تعدیل کنند، که به نوبه خود، می توانند واکنش آستروسیت ها را تنظیم کنند. مطالعه دیگری توسط Rothhammer et al. (2018) نشان داد که متابولیت های تریپتوفان مشتق شده از روده می توانند سیگنال دهی TGFɑ و VEGF-B را در میکروگلیا از طریق Ahr تعدیل کنند. سپس این مسیرهای سیگنالینگ حالت التهابی آستروسیتی را کنترل می کنند. سانامارکو و همکاران (2021) دریافتند که GMB بیان IFN- را در سلولهای NK تنظیم می کند. IFN مشتق شده از NK القای آستروسیت‌های LAMP{107} TRAIL+ را تنظیم می‌کند، که آپوپتوز سلول‌های T پیش‌التهابی را القا می‌کند. علاوه بر این، SCFA ها در شرایط آزمایشگاهی می توانند بیان ژن آستروسیتی را به شیوه ای وابسته به جنسیت تعدیل کنند [43]. این مجموعه از مطالعات نشان می دهد که GMB قادر به تأثیرگذاری بر فنوتیپ آستروسیت است.

از آنجایی که آستروسیت ها سلول های فاگوسیتی هستند، عملکرد ایمنی دارند و می توانند در تخریب عصبی [44]، آمیلوئید [45-48] و رسوب و انتشار تاو [49، 50] نقش داشته باشند، این احتمال وجود دارد که آستروسیت های کنترل شده با GMB در AD مهم باشند. بنابراین، برای درک کامل اهمیت کنترل آستروسیتوز با واسطه GMB در AD و اینکه آیا محور GMB-آستروسیت می‌تواند از نظر درمانی مورد هدف قرار گیرد، کار بیشتری باید انجام شود.

GMB و سد خونی مغزی / ایمنی محیطی

تجزیه BBB در بیماری های نورودژنراتیو احتمالا برای GMB و دخالت محیطی در پیشرفت بیماری مهم است. پس از تجزیه BBB، سلول‌های ایمنی محیطی، سیتوکین‌ها و متابولیت‌ها می‌توانند راحت‌تر وارد مغز شوند و بر سلول‌های ساکن مغز و پیشرفت آسیب‌شناسی عصبی تأثیر بگذارند [51]. در حالی که ارتباط بین GMB، سد خونی مغزی و AD به خوبی ثابت نشده است، مطالعاتی وجود دارد که نشان می دهد GMB می تواند نفوذپذیری BBB را از طریق متابولیت های مشتق شده از GMB تنظیم کند [52، 53]. یک مطالعه نشان داد که موش‌های بدون میکروب به دلیل کاهش بیان پروتئین‌های اتصال محکم در طول زندگی جنینی که تا بزرگسالی ادامه داشت، نفوذپذیری BBB را افزایش دادند. استعمار مجدد موش‌های بدون میکروب با محل‌های معمولی موش این اثرات را معکوس کرد. علاوه بر این، SCFA ها قادر به تعدیل بیان پروتئین های اتصال محکم نیز بودند، که نشان می دهد تغییرات GMB در تولید SCFA مکانیسمی است که در آن نفوذپذیری BBB تغییر می کند [52]. مطالعه دیگری نشان داد که یک متابولیت متفاوت مشتق شده از GMB، متیلامین تری متیل آمین N-اکسید (TMAO)، توانست با تغییر بیان انکسین A1، یک پروتئین اتصال محکم، یکپارچگی BBB را افزایش دهد. TMAO همچنین توانست با محدود کردن التهاب عصبی ناشی از میکروگلیال و آستروسیت، اختلال حافظه با واسطه LPS را محدود کند [53]. با هم، این مطالعات نشان می دهد که GMB، از طریق متابولیت ها، می تواند یکپارچگی BBB را تحت تاثیر قرار دهد. شکست BBB در AD به خوبی ثبت شده است، بنابراین ممکن است که GMB dysbiosis بتواند این فرآیند را تعدیل کند و منجر به شکست شدیدتر BBB شود. با این حال، مطالعات بیشتری برای درک کاملتر ارتباط بین GMB، BBB و AD مورد نیاز است.

از نظر اینکه چگونه اختلال GMB سیستم ایمنی محیطی را در مدل‌های AD تغییر می‌دهد، Minter و همکاران. افزایش CCL11، IL1، IL2، IL3، و فاکتور سلول های بنیادی (SCF) و کاهش IL6 را در موش های APP/PS1 که با شش موش تحت درمان با 6 گروه در مقایسه با گروه کنترل قرار گرفتند، گزارش کرد. علاوه بر این، افزایش سلول‌های T تنظیمی (T-regs) در خون و مغز در موش‌های شش تیمار شده در مقایسه با گروه کنترل مشاهده شد [6]. با این حال، تفاوت معنی داری در سلول های T CD4 یا CD8 وجود نداشت [6]. T-regs برای کاهش التهاب [54] شناخته شده است، که با کاهش التهاب عصبی که در مدل های AD در زمینه موش abx یا GF مشاهده شده است، مطابقت دارد [5-8، 12-14]. مطالعه دیگری نشان داد که تفاوت‌های سیتوکین در خون موش‌های تحت درمان با APPPS{21}} به جنسیت خاص بستگی دارد [7]. موش‌های نر APPPS{25}} تحت درمان با Abx، سیتوکین‌های ضد التهابی پلاسما، مانند پروتئین 3، IL6 و IL10 متصل‌کننده فاکتور رشد شبه انسولین را افزایش دادند و سیتوکین‌های پیش‌التهابی مانند eotaxin1، IL{33 را کاهش دادند. }}، IL2، IL3، IL17a و CCL5 در مقایسه با گروه شاهد. این تغییرات محیطی با کاهش رسوب پلاک A و فعال شدن میکروگلیال منحصراً در موش های نر در مغز مرتبط بود [7]. با این حال، موش‌های ماده تحت درمان با abx افزایش سیتوکین‌های پیش‌التهابی از جمله IL1، IL5، IL9 و IL17a داشتند. علاوه بر این، مطالعه دیگری کاهش سلول‌های T{45} در مغز را پس از درمان abx در موش‌های 5XFAD مشاهده کرد. این همچنین با کاهش فعال سازی میکروگلیال همراه بود. علاوه بر این، FMT از موش‌های 5XFAD به موش‌های WT با تزریق A در هیپوکامپ، سلول‌های T{48} را در مغز افزایش داد در حالی که سلول‌های T را کاهش داد [55]. مطالعه دیگری کاهش IFN-، IL2، IL1 و IL5 را در خون موش های GF APPPS{55}} در مقایسه با موش های معمولی مشاهده کرد [14]. سایر محققان نشان دادند که FMT کاهش با واسطه abx را در فاکتور رشد پایه فیبروبلاست (bFGF) و فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت-ماکروفاژ (GM-CSF) احیا کرد [8]. به طور کلی، این مطالعات نشان می‌دهد که تغییرات سیتوکین پلاسما و سلول‌های ایمنی محیطی در حالت اختلال GMB در مدل‌های آمیلوئیدوز وجود دارد. با این حال، بین مطالعاتی که سیتوکین های خاص تغییر می کنند، تنوع وجود دارد. رویکردهای حساس‌تر و بی‌طرف‌تر احتمالاً برای حل اختلافات بین مطالعات مورد نیاز است. لازم به ذکر است که بسیاری از مطالعات سیتوکین مورد بحث در بالا بر اساس آرایه های سیتوکین مبتنی بر غشاء هستند که فقط نیمه کمی هستند [5-8]، و رویکردهای بدون برچسب پروتئومی/ طیف سنجی جرمی پلاسمای تکه تکه شده در آینده ضروری خواهند بود. کل مجموعه عوامل محلول را که توسط GMB تعدیل می شود، ارزیابی کنید.

فواید سیستانچ توبولوزا-ضد آلزایمر

ارتباط با واسطه عصب واگ بین روده و مغز

در حالی که محصولات ترشحی، مانند متابولیت های مشتق شده از روده ممکن است واسطه اتصال روده و مغز باشند، یک ارتباط مستقیم از طریق عصب واگ نیز وجود دارد [56]. عصب واگ طولانی ترین عصب جمجمه ای بدن است و از روده بزرگ تا مغز امتداد دارد. در کنترل غیرارادی پاراسمپاتیک هضم، ضربان قلب، تنفس و سایر عملکردهای حیاتی حیاتی است. عصب واگ امکان ارتباط دو طرفه بین روده و مغز را فراهم می کند و دارای 80 درصد فیبرهای آوران و 20 درصد وابران است. بنابراین، مولکول‌های مشتق شده از میکروبیوتا می‌توانند بر شلیک عصب واگ تأثیر بگذارند و برخی از این مولکول‌ها می‌توانند از طریق عصب واگ به مغز بروند [56]. چندین گروه تاکسونومیک باکتری که می توانند APPNL-G-F را سنتز کنند VSL#3 داده شد، هیچ تغییری در A، پروتئین اسیدی فیبریلاری گلیال (GFAP)، Iba1 یا نشانگر پرولیفراتیو Ki-67 وجود نداشت. این نتیجه می تواند به این دلیل باشد که 6 ماه برای شروع درمان پروبیوتیک در مدل APPNL-G-F که در آن آسیب شناسی در آن سن کاملاً شدید است، بسیار دیر است [85، 86]. در مقابل، عبدالحمید و همکاران. (2022) نشان داد که 3-موش‌های یک ماهه APPNL-G-F تحت درمان با Bifidobacterium breve به مدت 4 ماه، سیتوکین‌های A، Iba1 و پیش‌التهابی را کاهش داده و همچنین ADAM10 و پروتئین‌های سیناپسی را افزایش دادند [87]. سن زودتر درمان می تواند تفاوت نتایج را در مقایسه با Kaur و همکاران توضیح دهد. [85، 87]. گزارش قبلی از همین گروه نشان داد که در موش‌های تحت درمان با Bifidobacterium breve که با A تزریق شده بودند، پاسخ‌های ایمنی توسط RNAseq حجیم در مقایسه با کنترل وسیله نقلیه کاهش یافته است [88]. در مطالعه دیگری اصل و همکاران. (2019) موش‌های A-تزریق شده را با پروبیوتیک‌ها (لاکتوباسیلوس اسیدوفیلوس، بیفدوباکتریوم بیفدوم و بیفدوباکتریوم لانگوم) یا وسیله نقلیه درمان کردند [89]. این محققان گزارش کردند که موش‌های تحت درمان با پروبیوتیک در آزمایش ماز آبی موریس در مقایسه با موش‌های تزریق شده با وسیله نقلیه بهتر عمل کردند. علاوه بر این، موش‌های تحت درمان با وسیله نقلیه LTP را سرکوب کردند که با پروبیوتیک‌ها بازسازی شد [89]. یک جفت مقاله از Bonfli و همکاران. اثرات مفید SLAB51 (Streptococcus thermophilus، Bifdobacteria longum، Bifdobacteria breve، Bifdobacteria infantis، Lactobacilli acidophilus، Lactobacilli plantarum، Lactobacilli paracasei، Lactobacilli paracasei، Lactobacilli paracasei، Lactobacilli sub3, Lactobacillicus{3) را نشان داد. 3}}موش‌های هفته‌ای 3xTg برای 4 ماه [90-92]. درمان SLAB51 عملکرد را در تست تشخیص شی جدید بهبود بخشید، آسیب مغزی را کاهش داد، پلاک‌های A را کاهش داد، SCFAs را افزایش داد و سطوح سیتوکین پلاسما را کاهش داد [90]. مطالعه دیگری توسط همین گروه نشان داد که SLAB51 ممکن است با افزایش Sirtuin{42}}، یک پروتئین داستیلاز، که قادر به محافظت از سلول ها در برابر استرس اکسیداتیو است، اثر محافظتی خود را داشته باشد [91]. پروبیوتیک ها همچنین ممکن است در ترکیب با سایر درمان های موثر مانند ورزش موثر باشند. آبراهام و همکاران (2019) نشان داد که یک فرمول پروبیوتیک (بیفیدوباکتریوم لانگوس، لاکتوباسیلوس اسیدوفیلوس، ویتامین A، ویتامین D، اسیدهای چرب امگا 3 در روغن کبد ماهی و ویتامین های B1، B3، B6، B9، B12) همراه با ورزش باعث کاهش A و افزایش قدرت شناختی می شود. عملکرد موش های APP/PS1 در ماز آبی موریس [93]. کائو و همکاران (2021) نشان داد که 4-موش‌های APP/PS1 یک ماهه تحت درمان با Bifidobacterium lactic Probio-M8 به مدت 45 روز، پلاک‌های A کمتری از خود نشان دادند، ترکیب GMB خود را تغییر دادند و عملکرد شناختی را در آزمون ماز Y افزایش دادند. [94]. علاوه بر پروبیوتیک ها، پری بیوتیک ها نیز در مدل های آمیلوئیدی AD موثر هستند. لیو و همکاران (2021) موش‌های 5XFAD را به مدت 8 هفته از بدو تولد با پری‌بیوتیک مانان اولیگوساکارید تحت درمان قرار دادند و دریافتند که نقص‌های شناختی، پلاک‌های A، کاهش استرس اکسیداتیو و فعال‌سازی میکروگلیال را کاهش داده و GMB را تغییر می‌دهد. آنها دریافتند که تغییرات ناشی از GMB در مغز احتمالاً توسط SCFA ها واسطه می شود زیرا مکمل با SCFA ها همان اثرات را ایجاد می کند [95]. چن و همکاران (2020) موش های 5XFAD را با پری بیوتیک R13 که یک آگونیست گیرنده تروپومیوزین کیناز B (TrkB) است تحت درمان قرار دادند و دریافتند که این ترکیب مسیر پیش التهابی C/EBPB/AEP را در روده مسدود می کند و سیگنال های مثبت آمیلوئید را در روده نیز کاهش می دهد. [19].

شکل 2 استراتژی های درمانی مرتبط با میکروبیوم برای AD. شواهد اولیه از مطالعات موش و انسان نشان می‌دهد که پروبیوتیک‌ها/پری‌بیوتیک‌ها، پیوند ماده مدفوع از اهداکنندگان سالم به بیماران مبتلا به AD، داروهای اصلاح‌کننده میکروبیوم، و هدف‌گیری مستقیم مسیرهای التهاب عصبی کنترل‌شده توسط میکروبیوم روده ممکن است به طور بالقوه استراتژی‌های درمانی اصلاح کننده بیماری باشند و ممکن است آمیلوئید را کاهش دهند. تاو و تخریب عصبی

علاوه بر مطالعات روی موش‌های مدل AD که پروبیوتیک‌ها را آزمایش می‌کنند، آزمایش‌های کوچکی نیز برای آزمایش پروبیوتیک‌ها در بیماران مبتلا به AD انسانی انجام شده است. اکبری و همکاران (2016) (N=60) یک کارآزمایی بالینی تصادفی و دوسوکور را انجام داد که نتایج را در بیماران مبتلا به AD که شیر پروبیوتیک دریافت می‌کردند (لاکتوباسیلوس اسیدوفیلوس، لاکتوباسیلوس کازئی، بیفیدوباکتریوم بیفدوم، و لاکتوباسیلوس فرمنتوم) یا شیر کنترل (200 میلی‌لیتر در روز) انجام داد. ) به مدت 12 هفته. آنها دریافتند که بیماران تحت درمان با پروبیوتیک بهبود قابل توجهی در نمره شناختی خود در آزمون وضعیت ذهنی کوچک (MMSE) و کاهش مالون دی آلدئید پلاسما، نشانگر استرس اکسیداتیو، و کاهش پروتئین واکنشی C پلاسما، یک نشانگر کلی داشتند. التهاب [96]. با این حال، کارآزمایی دیگری از همان گروه (N=60) در بیماران مبتلا به AD شدید نشان داد که 12 هفته درمان با پروبیوتیک (لاکتوباسیلوس فرمنتوم، لاکتوباسیلوس پلانتاروم، بیفدوباکتریوم لاکتیس، لاکتوباسیلوس اسیدوفیلوس، بیفدوباکتریوم بیفدوم، و بیفدوباکتری کافی است) برای تغییر نمره شناختی در آزمون تست حافظه خود در مقایسه با گروه کنترل. علاوه بر این، پروبیوتیک ها سطوح سیتوکین های التهابی یا نشانگرهای استرس اکسیداتیو در پلاسما را تغییر ندادند [97]. این نتایج متفاوت ممکن است به دلیل فرمول های متفاوت پروبیوتیک های مورد استفاده یا شدت AD در بیماران شامل باشد. این احتمالاً نشان می‌دهد که پروبیوتیک‌ها ممکن است از نظر بالینی در اوایل دوره بیماری مفیدتر باشند، زمانی که پاتولوژی آنقدر شدید نیست. در راستای این حدس و گمان، شیائو و همکاران. (2020) (N=80) یک کارآزمایی تصادفی دوسوکور را برای آزمایش اینکه آیا پروبیوتیک ها از نظر بالینی در بیماران MCI مفید هستند یا خیر، انجام داد. این محققین گزارش دادند که 16 هفته درمان با Bifidobacterium breve A1 منجر به بهبود باتری تکرار شونده برای ارزیابی وضعیت عصبی روانشناختی (RBANS) و آزمایشات JMCIS در بیماران MCI در مقایسه با دارونما شد [98]. پروبیوتیک ها همچنین ممکن است در ترکیب با سایر درمان ها مفید باشند. تمتاجی و همکاران (2019) (N{19}}) نشان داد که پروبیوتیک ها (لاکتوباسیلوس اسیدوفیلوس، بیفیدوباکتریوم بیفدوم و بیفیدوباکتریوم لانگوم) همراه با مکمل سلنیوم در بیماران مبتلا به AD منجر به بهبود هم افزایی در نمره MMSE، کاهش CRP، کاهش ظرفیت آنتی اکسیدانی کل، سطوح انسولین پایین تر، سطوح LDL پایین تر و تری گلیسیرید سرم پایین تر [99]. یک متاآنالیز برای آزمایش داده های موجود در مورد اینکه آیا پروبیوتیک ها از نظر درمانی برای AD مفید هستند یا خیر توسط دن و همکاران انجام شد. (2020). از طریق 5 مطالعه با 297 بیمار، آنها دریافتند که پروبیوتیک ها به طور کلی منجر به بهبود شناخت، کاهش مالون دی آلدئید پلاسما و کاهش سطح CRP پلاسما در مقایسه با گروه کنترل می شوند [100]. به طور کلی، این نتایج نشان می دهد که پروبیوتیک ها به طور بالقوه می توانند از نظر بالینی برای AD مفید باشند. با این حال، کارآزمایی‌های طولانی‌مدت‌تر و بزرگ‌تر برای تأیید سودمندی آنها برای AD مورد نیاز است، زیرا کارآزمایی‌هایی که در بالا توضیح داده شد، کوتاه‌مدت با حجم نمونه کم هستند. علاوه بر این، با ظهور بیومارکرهای موثر بر پایه خون برای AD [101]، آزمایش پروبیوتیک ها قبل از شروع علائم بالینی ممکن است موثرترین استراتژی برای اصلاح پیشرفت بیماری باشد. علاوه بر این، اگرچه هیچ یک از مطالعات مورد بحث تغییرات GMB را در بیماران پس از درمان با پروبیوتیک ارزیابی نکردند، اثربخشی تجویز پروبیوتیک در تغییر پیشرفت بالینی نشان می‌دهد که تغییر GMB ممکن است برای اصلاح آسیب‌شناسی عصبی مرتبط با AD و پیشرفت بیماری مؤثر باشد.

پیوند مواد مدفوع

یکی دیگر از استراتژی های درمانی شامل دستکاری GMB پیوند ماده مدفوع (FMT) است (شکل 2). FMT در حال حاضر برای عود عفونت کلستریدیوم دیفیسیل [102] استفاده می شود، اما به طور بالقوه می تواند برای انواع شرایطی که GMB با پیشرفت پاتولوژیک مرتبط است، درمانی باشد [103، 104]. در AD، اخیراً یک جفت مطالعه منتشر شد که اثربخشی FMT را در کاهش آسیب شناسی در مدل‌های موش AD نشان می‌داد [105، 106]. سان و همکاران (2019) نشان داد که تجویز FMT از موش‌های WT در موش‌های 6-ماهی APP/PS1 به مدت 4 هفته منجر به کاهش A، هیپرفسفوریلاسیون تاو، افزایش سطح پروتئین‌های سیناپسی و کاهش سیکلواکسیژناز{10}} شد. -2) و CD11b+microglia [105]. کیم و همکاران (2019) این یافته‌ها را در مدل موش ADLPAPT AD با نشان دادن اینکه درمان موش‌های ADLPAPT از 2 ماهگی با WT FMT تا 6 ماهگی منجر به کاهش A، فسفوریلاسیون تاو، میکروگلیا Iba{18} شد، تأیید کرد. آستروسیت های GFAP+، مونوسیت های Ly6Chigh، و عملکرد بهتر در شرطی سازی ترس زمینه ای و ماز Y [106]. در مقابل، Dodiya و همکاران. (2022) دریافتند که FMT از موش‌های WT در موش‌های APPPS{24}} شش تیمار شده از روز 25 تا 9 هفتگی پس از تولد منجر به افزایش فعال‌سازی آمیلوئید و میکروگلیال شد [8]. در حالی که ظاهراً با مطالعات کیم و همکاران متناقض است. و Sun و همکاران، مطالعات FMT توسط Dodiya و همکاران. در حیوانات تحت درمان با abx با GMB آشفته انجام شد که کاهش در آمیلوئیدوز A و فعال‌سازی میکروگلیال را نشان داد و از این رو FMT به سادگی این پارامترها را به موارد مشاهده شده در موش‌های APPPS{29}} بدون هیچ گونه اختلال GBM بازگرداند. با در نظر گرفتن این موضوع، مطالعات بیشتری در چندین مدل آمیلوئید و تاو و نقاط زمانی مورد نیاز است تا مشخص شود آیا FMT می تواند یک استراتژی درمانی مناسب برای AD باشد یا خیر.

انواع دیگر مدولاسیون درمانی شامل GMB

داروهایی که قادر به تغییر GMB هستند می توانند به طور بالقوه برای AD مفید باشند (شکل 2). الیگومانات سدیم (GV{1}}) تولید شده توسط GreenValley Pharmaceuticals توسط Wang و همکاران گزارش شده است. (2019) برای کاهش آسیب شناسی AD در مدل موش 5xFAD از طریق مکانیسمی که شامل اصلاح GMB است [55، 107]. دانشمندان گزارش کردند که GV{6}} از نظر درمانی دیس بیوز GMB را سرکوب می‌کند و التهاب محیطی و التهاب عصبی متعاقب آن را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، در یک کارآزمایی بالینی تصادفی فاز 3 36-هفته‌ای، چند مرکزی و تصادفی در چین (N=818)، GV{10}} به نقطه پایانی اولیه خود رسید [108]. با این حال، این مطالعه نتوانست به نقاط پایانی ثانویه خود برسد، اما این ترکیب همچنان توسط FDA چین تایید شده بود. آزمایش‌های بالینی جهانی با سایت‌هایی در آمریکای شمالی و اروپا آغاز شده است، اما در حال حاضر به دلیل مسائل مالی مربوط به همه‌گیری COVID{12}} متوقف شده است. مطالعات بیشتر بر روی این ترکیب و سایر داروهای اصلاح کننده GMB برای تعیین اینکه آیا اصلاح GMB می تواند مکانیسم درمانی مفیدی برای هدف قرار دادن AD باشد یا خیر بسیار جالب است (شکل 2).

دسته ای از درمان های آینده با پتانسیل هدف قرار دادن GMB پروبیوتیک های مهندسی شده هستند [109-111]. پروبیوتیک های مهندسی شده به طور ژنتیکی گونه های باکتریایی را برای تولید متابولیت ها/ترکیبات مفید در پاسخ به یک محرک خاص دستکاری می کنند [109-111] و تاکنون در مدل های بیماری های گوارشی، مانند بیماری التهابی روده [112] و عفونت کلستریدیوم دفیل [113] آزمایش شده اند. . علاوه بر این، باکتری ها برای آزادسازی درمان های ضد سرطان مهندسی شده اند [114-116]. این دسته از درمان‌ها احتمالاً در بیماری‌های مغزی که GMB در آن دخالت دارد، مانند AD، PD، و MS نیز مفید خواهد بود.

تجربه سیستانچ - بهبود حافظه

استراتژی درمانی مهم دیگری که به GMB مرتبط است، استفاده از RNAseq حجیم و تک سلولی برای شناسایی مسیرهای خاص در سطح مغز و نوع سلولی است که توسط GMB تنظیم می شوند و آن مسیرها/انواع سلول را هدف قرار می دهند (شکل 2). این ممکن است روش موثرتری برای هدایت دستکاری GMB به عنوان یک استراتژی درمانی باشد، زیرا تغییرات قابل توجهی در نحوه تأثیر دستکاری های خاص GMB بر افراد وجود دارد. با این حال، مسیرهای تنظیم شده توسط GMB ممکن است در همه جا بیشتر باشد. به عنوان مثال، Sanmarco و همکاران. (2021) اخیراً یک زیرگروه آستروسیت TRAIL+/LAMP{9}} ضد التهابی تنظیم شده توسط GMB را شناسایی کرده است [42]. القای این زیرگروه آستروسیت می تواند برای چندین بیماری عصبی درمانی باشد. استراتژی‌های درمانی مشابهی را می‌توان برای زیرگروه‌های میکروگلیال، عصبی و الیگودندروسیتی تنظیم‌شده با GMB اعمال کرد. علاوه بر این، دستکاری زیرگروه های التهابی محیطی تنظیم شده توسط GMB می تواند مفید باشد. این نوع استراتژی را می توان با استفاده از درمان ویروس ناقل آدنو مرتبط [117] با یک پروموتر خاص نوع سلولی یا با استفاده از الیگونوکلئوتیدهای آنتی سنس کونژوگه با لیگاند [118] انجام داد. نکته مهم، برای اجرای این استراتژی، احتمالاً نیاز به ابزارهای بهتری برای مدولاسیون درمانی خاص نوع سلول وجود دارد. علاوه بر این، تعدیل مسیرهای شناسایی شده در RNAseq حجیم ممکن است از نظر درمانی نیز مهم باشد. چن و همکاران (2020) شناسایی کردند که مسیر التهابی C/EBP/AEP در مغز توسط GMB تنظیم می‌شود و ممکن است بر پاتولوژی آمیلوئید تأثیر بگذارد [19]. هدف قرار دادن این مسیر به طور بالقوه می تواند برای AD مفید باشد.

پیوندهای بالقوه بین GMB و AD که نیاز به بررسی بیشتر دارد

تلاش برای درک نقش GMB در بیماری آلزایمر نسبتاً جدید است زیرا اولین مطالعات روی انسان نشان می‌دهد که GMB در بیماران مبتلا به AD در مقایسه با کنترل سالم تغییر می‌کند و مطالعات موش نشان می‌دهد که دستکاری‌های GMB پاتولوژی AD را تغییر می‌دهد که در سال‌های 2016 و 2017 منتشر شد. چندین واسطه بالقوه برای رابطه بین پاتولوژی GMB و AD وجود دارد که هنوز مورد بررسی قرار نگرفته است. در این بخش، ما ارتباطات بالقوه‌ای را که ممکن است بین GMB و رژیم غذایی، خواب و ورزش، و توسعه و پیشرفت AD وجود داشته باشد، شرح می‌دهیم.

رژیم غذایی

ارتباط بین رژیم غذایی و AD به خوبی ثابت شده است. شواهد اپیدمیولوژیک نشان می دهد که رژیم های غذایی پرچرب و چاقی با افزایش خطر ابتلا به AD و زوال عقل مرتبط هستند [119-123]. علاوه بر این، بروز AD در کشورهایی که معمولاً از رژیم‌های غذایی پرچرب استفاده می‌کنند، بیشتر از رژیم‌های کم‌چرب است. چندین مطالعه روی موش نشان داده است که موش‌های مدل AD که رژیم‌های غذایی پرچرب مصرف می‌کنند، آسیب‌شناسی عصبی را تسریع کرده‌اند. افزایش پلاک های A در مغز پس از مصرف رژیم غذایی پرچرب در مدل های آمیلوئیدوز APP/PS1 [124، 125]، 5XFAD [126]، APP23 [127] و APPNL-F [128] مشاهده شده است. علاوه بر این، چندین مطالعه نشان داده‌اند که یک رژیم غذایی پرچرب می‌تواند منجر به افزایش التهاب عصبی [124، 125، 127، 128] و کاهش عملکرد در تست‌های رفتاری مرتبط با AD شود [125، 127-132]. با این حال، مطالعاتی نیز انجام شده است که تأثیر رژیم غذایی پرچرب را بر آسیب شناسی عصبی مرتبط با AD مشاهده نکرده اند [129، 132، 133]. تفاوت در نتایج در مدل‌های موش ممکن است به دلیل تفاوت‌های مدل، جنسیت و درمان باشد. با این حال، داده های انسانی به طور کلی نشان می دهد که رژیم های غذایی پرچرب و چاقی از عوامل خطر ابتلا به AD هستند. برعکس، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد رژیم غذایی مدیترانه‌ای، که مملو از غذاهای گیاهی و چربی‌های سالم است، ممکن است از بیماری AD محافظت کند [134-140]. بالارینی و همکاران (2021) اخیرا مشاهده کردند که رعایت رژیم غذایی مدیترانه ای بیشتر منجر به حجم ماده خاکستری بالاتر، حافظه بهتر، A کمتر و تائو فسفریله کمتر شد [141]. علاوه بر این، رژیم کتوژنیک، که شامل مصرف چربی زیاد و کربوهیدرات کم است، همچنین نشان داده شده است که به طور بالقوه مزایایی در پس از میلاد دارد [142-145]. مطالعات بر روی مدل‌های موش AD نشان داده است که رژیم غذایی کتوژنیک می‌تواند حافظه را بهبود بخشد، پلاک‌های آمیلوئید را کاهش دهد و تخریب عصبی و التهاب عصبی را کاهش دهد [146-148]. علاوه بر این، نشان داده شده است که رژیم کتوژنیک ترکیب GMB و عملکرد عصبی عروقی را تغییر می دهد، که می تواند برای AD مفید باشد [149]. جالب توجه است که ناگپال و همکاران. (2019) دریافتند که یک رژیم غذایی کتوژنیک مدیترانه ای اصلاح شده می تواند تولید GMB و SCFA را در MCI انسان تغییر دهد که با آمیلوئید اندازه گیری شده در مایع مغزی نخاعی (CSF) همبستگی دارد [150]. به طور کلی، شواهد واضح به نظر می رسد که رژیم غذایی می تواند بر خطر و پیشرفت AD تأثیر بگذارد.

رژیم غذایی یکی از مهم ترین عواملی است که بر ترکیب GMB تأثیر می گذارد. به عنوان مثال، رژیم های مدیترانه ای، کتوژنیک، وگان و بدون گلوتن ترکیب GMB را در انسان تغییر می دهد [151-157]. علاوه بر این، GMB نقش زیادی در ایجاد و پیشرفت چاقی و سندرم متابولیک ایفا می کند [158، 159]. ترکیب GMB در افراد چاق و در موش ها تغییر می کند [160، 161]. علاوه بر این، موش‌های GF در مقایسه با موش‌های پرورش‌یافته معمولی، چربی بدنشان را کاهش داده‌اند، حتی اگر برای حفظ وزن مشابه حیوانات معمولی، به انرژی دریافتی بسیار بیشتری نیاز دارند [162]. علاوه بر این، موش‌های GF که رژیم غذایی پرچرب و پر کربوهیدرات مصرف می‌کردند، وزن کمتری نسبت به موش‌های پرورش یافته معمولی داشتند [163]. مطالعه دیگری نشان داد که کلونیزاسیون موش‌های GF با محتوای سکوم از اهداکنندگان لاغر یا چاق منجر به این شد که موش‌های دریافت‌کننده چاق درصد بیشتری از چربی بدن در مقایسه با موش‌های کلونی‌شده با محتوای سکوم از اهداکنندگان لاغر داشتند [164]. روی هم رفته، این مطالعات نشان می دهد که GMB به شدت در توسعه و پیشرفت چاقی و هموستاز انرژی نقش دارد. GMB ممکن است التهاب محیطی را تنظیم کند، که توسعه و پیشرفت چاقی را تعدیل می کند [165-168].

شواهد قانع کننده ای از ارتباط بین رژیم غذایی، GMB و AD وجود دارد [169، 170]. ارتباط بین رژیم غذایی و AD، رژیم غذایی و GMB، و GMB و AD مورد مطالعه قرار گرفته است. با این حال، کمبود آزمایش های منتشر شده وجود دارد که در آن هر 3 عامل با هم مورد مطالعه قرار گیرند. ناگپال و همکاران (2019) مطالعه‌ای را با استفاده از 17 بیمار (11 مبتلا به MCI، 6 مورد از نظر شناختی طبیعی) انجام داد که در آن بیماران به مدت 6 هفته به رژیم مدیترانه‌ای-کتوژنیک اصلاح شده و سپس 6 هفته از رژیم غذایی توصیه شده توسط انجمن قلب آمریکا پیروی کردند. GMB، SCFA های پلاسما، و نشانگرهای AD پلاسما قبل و بعد از رژیم ها اندازه گیری شدند. این تحقیقات نشان داد که هر رژیم غذایی تولید GMB و SCFA را به روش‌های متفاوتی تغییر می‌دهد و برخی از این تغییرات با CSF A -42 [150] همبستگی دارند. برای تعیین اینکه آیا مداخلات رژیم غذایی ممکن است فنوتیپ های AD را از طریق GMB تغییر دهند، باید مطالعات طولی آینده انجام شود. علاوه بر این، آزمایش‌های مدل حیوانی بیشتری برای تعیین اینکه آیا تغییرات GMB برای مداخلات رژیم غذایی برای اصلاح فنوتیپ‌های AD ضروری است یا خیر، مورد نیاز است. ارتباط احتمالی بین این اجزا وجود دارد زیرا رژیم غذایی GMB را تغییر می دهد، که التهاب محیطی و عصبی را تنظیم می کند، که به نوبه خود می تواند بر پیشرفت آسیب شناسی AD تأثیر بگذارد.

خواب

اختلالات خواب و اختلال در ریتم شبانه روزی به شدت در AD دخیل هستند [171]. بیماران مبتلا به AD اغلب چرخه خواب و بیداری را مختل می کنند و اغلب به طور فزاینده ای در شب بیدار و در طول روز خواب آلود هستند [172]. آنها همچنین زمان کمتری را در امواج آهسته [173، 174] و خواب حرکت سریع چشم (REM) می گذرانند [175، 176]، که هر دو برای تثبیت حافظه و شناخت حیاتی هستند [177، 178]. علاوه بر این، خواب ضعیف و تکه تکه شدن خواب ممکن است AD و زوال عقل بعدی را پیش بینی کند [179-181]. علاوه بر این، بزرگسالان از نظر شناختی عادی که مشکلات خواب خود را گزارش می‌کنند، در اسکن‌های PET احتمال آسیب‌شناسی آمیلوئید در مغزشان بیشتر است [182]. نشان داده شده است که سطح A توسط چرخه خواب و بیداری تنظیم می شود. هنگامی که مایع بینابینی مغز (ISF) در موش ها با استفاده از میکرودیالیز نمونه برداری می شود، سطح A زمانی که موش ها بیدار هستند افزایش می یابد و زمانی که موش ها در خواب هستند کاهش می یابد [183]. این یافته در بیماران مبتلا به AD انسانی نیز تایید شد [184]. این نوسانات روزانه در سطوح A در ISF مغز از بین می رود و چرخه خواب-بیداری پس از تشکیل پلاک در مدل آمیلوئیدوز موش APP/PS1 مختل می شود. با این حال، بهبود آسیب شناسی پلاک A با ایمونوتراپی A چرخه خواب و بیداری طبیعی و نوسانات روزانه در سطوح A را در موش بازگرداند [185]. این مطالعه به طور مستقیم آسیب شناسی پلاک را در چرخه خواب-بیداری و نوسانات روزانه A نقش دارد. همچنین تصور می شود که نوسانات روزانه A در نتیجه تفاوت در فعالیت عصبی بین خواب و بیداری باشد. در هنگام خواب فعالیت نورون ها کاهش می یابد و در هنگام بیداری افزایش می یابد. فعالیت عصبی کمتر در طول خواب احتمالاً منجر به تولید کمتر A می شود [186-188]. محرومیت از خواب آسیب شناسی AD را تشدید می کند [183، 189، 190]، که به وضوح کیفیت خواب ضعیف را با پیشرفت AD مرتبط می کند. علاوه بر این، اختلال عملکرد ریتم شبانه روزی در AD دخیل است [191]. مدل های موش AD اختلال عملکرد شبانه روزی را در طول زمان نشان می دهد [191]. ترانا و همکاران (2011) دریافتند که اختلال عملکرد شبانه روزی می تواند توسعه آینده AD را پیش بینی کند [192]. علاوه بر این، پلی مورفیسم های تک نوکلئوتیدی در ژن Clock با AD [193-195] مرتبط است.

چندین خط شواهد وجود دارد که نشان می دهد GMB ممکن است بر کیفیت خواب تأثیر بگذارد و کیفیت خواب ممکن است بر ترکیب GMB تأثیر بگذارد. اختلال GMB با واسطه آنتی بیوتیک می تواند منجر به خواب تکه تکه NREM شود [196]. از سوی دیگر، اختلال در خواب می تواند منجر به تغییر در ترکیب GMB شود. وویگت و همکاران (2016) دریافتند که موش‌های ساعت جهش‌یافته که خواب را مختل کرده‌اند، ترکیب GMB و تنوع طبقه‌بندی پایین‌تری نسبت به گروه کنترل داشتند [197]. این اثر با مصرف الکل تشدید شد و نشان می‌دهد که خواب ضعیف همراه با عوامل دیگر ممکن است GMB را در مقایسه با خواب ضعیف به تنهایی تغییر دهد. این ممکن است یک فرضیه دو ضربه ای را مطرح کند که به موجب آن خواب ضعیف می تواند تأثیر زیادی بر GMB داشته باشد و آن را مستعد شرایط پاتولوژیک مختلف کند. پورویکو و همکاران (2016) پس از ایجاد تکه تکه شدن خواب در موش های نوع وحشی، تغییری در ترکیب GMB مشاهده کرد. در نتیجه، این موش ها دارای التهاب بافت چربی و کاهش حساسیت به انسولین بودند. علاوه بر این، استعمار از موش‌های تکه‌تکه‌شده در خواب به حیوانات بدون میکروب باعث همین فنوتیپ‌ها می‌شود، که نشان می‌دهد GMB واسطه این اثرات بود [198]. به طور مشابه، محرومیت مزمن از خواب در 7-موش‌های یک روزه، منجر به تغییرات ترکیب GMB شد [199]. مکانیسمی که به موجب آن GMB ممکن است بر خواب تأثیر بگذارد می‌تواند از طریق متابولیت‌های میکروبی باشد. نشان داده شده است که تجویز بوتیرات باعث بهبود خواب NREM در موش‌ها و موش‌ها می‌شود [200]. علاوه بر این، درصد بالاتری از پروپیونات در رابطه با ترکیب کل SCFA با خواب بدون وقفه طولانی‌تر نوزاد انسان همراه بود [201]. خواب نیز می تواند بر التهاب تأثیر بگذارد. به طور کلی، کم خوابی پاسخ های التهابی را افزایش می دهد. ارتباط بین خواب و التهاب ممکن است توسط GMB [202] واسطه شود. علاوه بر ارتباط خواب فیزیولوژیکی مختل که با تغییرات GMB مرتبط است، شرایط خواب پاتولوژیک نیز با تغییرات GMB مرتبط است. هیپوکسی متناوب همراه با آپنه انسدادی خواب (OSA) با ترکیب GMB و تغییرات تنوع مرتبط است [203، 204]. علاوه بر این، بیماران OSA ترکیب GMB را در مقایسه با HCs تغییر داده اند [205]. به طور مشابه، بیماران بی خوابی و نارکولپتیک هر دو ترکیب GMB را در مقایسه با HCs تغییر داده اند [206، 207]. FMT از اهداکنندگان سالم خواب را در بیماران مبتلا به سندرم روده تحریک پذیر بهبود بخشید [208]. در نهایت، چندین فرمول پروبیوتیک/پری بیوتیک خواب را بهبود می بخشد [209-213]، به این معنی که افزایش باکتری های مفید در GMB می تواند بر نتایج خواب تأثیر بگذارد.

شواهد نشان می دهد که احتمالاً ارتباطی بین GMB، خواب و AD وجود دارد [214]. اگرچه ارتباط بین GMB و خواب و خواب و AD مورد مطالعه قرار گرفته است، ارتباط بین GMB، خواب و AD با هم به طور گسترده مورد مطالعه قرار نگرفته است. این رابطه احتمالاً پیچیده و دو طرفه است. اختلال خواب ممکن است منجر به دیس بیوز روده شود که می تواند آسیب شناسی AD را تعدیل کند. همچنین ممکن است دیس بیوز روده منجر به اختلالات خواب شود که می تواند آسیب شناسی AD را تعدیل کند. احتمالاً یک اثر هم افزایی از این دو سناریو وجود دارد که به پاتوژنز AD کمک می کند. ضروری است که این ارتباط برای درک بهتر مکانیسم‌های پیشرفت AD و برای هدف‌گیری درمانی اتصال خواب-GMB برای AD مورد مطالعه قرار گیرد.

ورزش

مطالعات انسانی نشان داده اند که ورزش در برابر کاهش شناختی ناشی از افزایش سن و خطر زوال عقل مرتبط با AD محافظت می کند [215-219]. این اثر احتمالاً با افزایش نوروژنز هیپوکامپ بزرگسالان، سیگنال‌دهی فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز، و عملکرد سیناپسی و همچنین کاهش التهاب عصبی [220-222] انجام می‌شود. این احتمال وجود دارد که GMB ممکن است تأثیرات مفید ورزش بر شناخت را واسطه کند. ورزش ترکیب و تنوع GMB را در انسان و موش اصلاح می کند [223-226]. ماسوموتو و همکاران (2008) [223] اولین کسی بود که گزارش داد که 5 هفته تمرین ورزشی در موش ها منجر به تغییرات ترکیب GMB و افزایش بوتیرات سکوم شد که از آن زمان توسط گروه های دیگر خلاصه شده است. آلن و همکاران (2017) [226] این یافته را در انسان در یک مطالعه طولی تأیید کرد، که در آن افراد زن لاغر و چاق کم تحرک در 6 هفته تمرین هوازی مبتنی بر استقامت تحت نظارت 3 بار در هفته شرکت کردند و سپس به مدت 6 هفته به سبک زندگی بی تحرک خود بازگشتند. . آلن و همکاران (2017) [226] نشان داد که تغییرات ناشی از ورزش در ترکیب GMB، و این تغییرات به وضعیت چاقی وابسته است. ورزش باعث افزایش غلظت SCFA مدفوع در شرکت کنندگان لاغر اما نه چاق شد. این اثرات پس از 6 هفته توقف تمرینات ورزشی معکوس شد و نشان می دهد که تداوم ورزش برای تغییرات طولانی مدت GMB ناشی از ورزش ضروری است. از آنجایی که ورزش در AD محافظ است و ورزش ترکیب GMB را تغییر می‌دهد، ممکن است اثر محافظتی ورزش بر پیشرفت AD توسط GMB واسطه شود. علاوه بر این، GMB می تواند نوروژنز و التهاب عصبی را که مکانیسم های اصلی مزایای ناشی از ورزش برای شناخت هستند، تنظیم کند [35، 227]. برای روشن کردن ارتباط بین ورزش، GMB و AD، مطالعات آینده باید انجام شود که در آن به موش‌های مدل AD با اختلالات GMB آموزش تمرین داده شود و پاتوفیزیولوژی مرتبط با AD در مقایسه با موش‌های AD ورزش‌شده بدون اختلال GMB ارزیابی شود. اگر مشخص شود که GMB یک واسطه مهم برای مزایای ناشی از ورزش برای AD است، استراتژی‌های درمانی که وضعیت GMB ناشی از ورزش را خلاصه می‌کند ممکن است برای AD مفید باشد.

مکمل سیستانچ نزدیک من-بهبود حافظه

نتیجه

GMB یک تنظیم کننده اصلی التهاب در بدن است و بنابراین برای توسعه و پیشرفت بیماری های مربوط به التهاب محیطی و مرکزی بسیار مهم است [228]. درک مکانیسم هایی که GMB می تواند بر پیشرفت AD تأثیر بگذارد ممکن است یک هدف درمانی مهم را نشان دهد که می تواند چندین مکانیسم بیماری زا را کنترل کند. از آنجایی که مطالعات اولیه تأثیر عمیق تغییر GMB را در آسیب شناسی مرتبط با AD نشان داد [5، 6، 14] و اینکه بیماران مبتلا به AD ترکیب GMB به طور قابل توجهی تغییر یافته در مقایسه با افراد سالم دارند [10، 11]، علاقه زیادی به این بیماری وجود دارد. این زیر شاخه از AD. بر اساس مطالعات تا به امروز، ما اکنون یک فرضیه معقول داریم که GMB التهاب محیطی و التهاب مرکزی را احتمالاً از طریق متابولیت‌های میکروبی تنظیم می‌کند (شکل 1)، که بر پاتولوژی AD در مغز تأثیر دارند (شکل 1). تجویز abx [5-8، 24] یا شرایط بدون میکروب [12-14] در مدل‌های موش آمیلوئیدوز منجر به کاهش آمیلوئیدوز و فعال‌سازی میکروگلیال می‌شود. Abx همچنین مقدار سلول های T تنظیم کننده ضد التهابی را در خون و مغز افزایش می دهد [6]. تغییرات ایمنی محیطی احتمالاً بر پاسخ‌های ایمنی مرکزی در میکروگلیا و سایر سلول‌های مغز تأثیر می‌گذارد که می‌تواند بر آمیلوئیدوز و تخریب عصبی تأثیر بگذارد (شکل 1). علاوه بر این، SCFA های تولید شده توسط باکتری در GMB می توانند آمیلوئیدوز را تعدیل کنند [13]. اگرچه مشارکت چندین مطالعه باعث ایجاد یک فرضیه کلی در مورد اینکه چگونه GMB می تواند آسیب شناسی مربوط به AD را تعدیل کند، مسیرهای قابل هدف خاصی شناسایی شده است. ظهور فناوری‌های ژنومی و ابزارهای بیوانفورماتیک احتمالاً به تلاش برای یافتن مسیرهای خاص در سطح مغز و نوع سلولی که تحت تأثیر GMB هستند و منجر به تعدیل آسیب‌شناسی AD می‌شوند، کمک خواهد کرد. علاوه بر این، مدل‌های بهتری از دستکاری GMB مربوط به انسان برای درک بهتر ارتباط آزمایش‌های مدل موش با بیماری‌های انسانی مورد نیاز است. جمع آوری مواد مدفوع از بیماران AD/MCI و افراد سالم برای مدل سازی موش بسیار ارزشمند است. استعمار موش‌های بدون میکروب با میکروبیوم‌های مدفوع بیماران AD/MCI می‌تواند به محققان در مدل‌سازی بهتر تغییرات GMB انسان در AD کمک کند. علاوه بر این، اطلاعات اضافی، مانند اسکن مغز/داده های نشانگر زیستی مبتنی بر خون در ترکیب با این نیز به مطالعات GMB/AD کمک می کند. ما توصیه می کنیم که تمام کارآزمایی های بالینی AD نمونه های مدفوع شرکت کنندگان در کارآزمایی را برای استفاده در مطالعات GMB جمع آوری و ذخیره کنند. علاوه بر این، درک اینکه چگونه اصلاح‌کننده‌های GMB، مانند رژیم غذایی، جغرافیا، جنسیت، پیری، ورزش و خواب، چگونه ممکن است مانع از تلاش‌ها برای هدف‌گیری درمانی GMB شوند، جالب خواهد بود. سوال مهمی که برای ترجمه باید پاسخ داد این است که آیا درمان‌های مبتنی بر GMB برای AD را می‌توان تعمیم داد یا اینکه آیا باید برای بیمار شخصی‌سازی شود. برای پاسخ مناسب به این سوال، نیاز به آزمایش‌های طولانی‌مدت پیشگیری و درمان انسانی با استفاده از رویکردهای درمانی مبتنی بر GMB وجود دارد. به طور خلاصه، اگرچه تحقیقاتی که ارتباط بین GMB و AD را روشن می کند در مدت زمان کوتاهی انجام شده است، استفاده از ابزارها و رویکردهای جدید مطالعه را سرعت می بخشد تا در نهایت این ارتباط را به طور کامل درک کرده و از نظر درمانی هدف قرار دهد.

منابع

1. Long JM، Holtzman DM. بیماری آلزایمر: به روز رسانی در پاتوبیولوژی و استراتژی های درمانی سلول. 2019؛ 179 (2): 312-39.

2. Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, et al. میکروبیوتای Commensal و اتوآنتی ژن میلین برای ایجاد دمیلیناسیون خود ایمنی با یکدیگر همکاری می کنند. طبیعت. 2011؛ ​​479 (7374): 538-41.

3. Sampson TR، Debelius JW، Thron T، Janssen S، Shastri GG، Ilhan ZE، و همکاران. میکروبیوتای روده نقص حرکتی و التهاب عصبی را در مدلی از بیماری پارکینسون تنظیم می کند. سلول. 2016؛ 167 (6): 1469-80.e12.

4. Aho VTE، Houser MC، Pereira PAB، Chang J، Rudi K، Paulin L، و همکاران. روابط میکروبیوتای روده، اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه، التهاب و سد روده در بیماری پارکینسون. مول نورودژنر. 2021؛ 16 (1): 6.

5. Minter MR، Zhang C، Leone V، Ringus DL، Zhang X، Oyler-Castrillo P، و همکاران. اختلالات ناشی از آنتی بیوتیک در تنوع میکروبی روده بر التهاب عصبی و آمیلوئیدوز در مدل موشی بیماری آلزایمر تأثیر می گذارد. Sci Rep. 2016; 6:30028.

6. Minter MR، Hinterleitner R، Meisel M، Zhang C، Leone V، Zhang X، و همکاران. اختلالات ناشی از آنتی بیوتیک در تنوع میکروبی در طول رشد پس از تولد، آسیب شناسی آمیلوئید را در مدل موش APP (SWE)/PS1 (ΔE9) پیر بیماری آلزایمر تغییر می دهد. Sci Rep. 2017; 7 (1): 10411.

7. Dodiya HB، Kuntz T، Shaik SM، Baufeld C، Leibowitz J، Zhang X، و همکاران. اثرات جنسی خاص اختلالات میکروبیوم بر آمیلوئیدوز مغزی A و فنوتیپ های میکروگلیا. J Exp Med. 2019؛ 216 (7): 1542-60.

8. Dodiya HB، Lutz HL، Weigle IQ، Patel P، Michalkiewicz J، Roman-Santiago CJ، و همکاران. مغز مبتنی بر میکروبیوتای روده آمیلوئیدوز در موش به میکروگلیا نیاز دارد. J Exp Med. 2021؛ 219 (1): e20200895.

9. بایرامیان دی، شا اس، رولهیون ان، سوکول اچ، دوروته جی، لمر کالیفرنیا، و همکاران. میکروبیوتا در التهاب عصبی و اختلال عملکرد سیناپسی: تمرکز بر بیماری آلزایمر مول نورودژنر. 2022؛ 17 (1): 19.

10. Cattaneo A، Cattane N، Galluzzi S، Provasi S، Lopizzo N، Festari C، و همکاران. ارتباط آمیلوئیدوز مغز با گونه های باکتریایی پیش التهابی روده و نشانگرهای التهاب محیطی در سالمندان دارای اختلال شناختی. نوروبیول پیری. 2017؛ 49:60-8.

11. Vogt NM، Kerby RL، Dill-McFarland KA، Harding SJ، Merluzzi AP، Johnson SC، و همکاران. تغییرات میکروبیوم روده در بیماری آلزایمر Sci Rep. 2017;7(1):13537.

12. Mezö C، Dokalis N، Mossad O، Staszewski O، Neuber J، Yilmaz B، و همکاران. اثرات مختلف تعدیل میکروبیوتای سازنده و القا شده بر میکروگلیا در مدل موشی بیماری آلزایمر Acta Neuropathol Commun. 2020؛ 8 (1): 119.

13. Colombo AV، Sadler RK، Llovera G، Singh V، Roth S، Heindl S، و همکاران. اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه مشتق شده از میکروبیوتا میکروگلیا را تعدیل می کنند و رسوب پلاک A را ترویج می کنند. eLife. 2021؛ 10:e59826:e59826.

14. Harach T، Marungruang N، Duthilleul N، Cheatham V، Mc Coy KD، Frisoni G، و همکاران. کاهش آسیب شناسی آمیلوئید Abeta در موش های تراریخته APPPS1 در غیاب میکروبیوتای روده. Sci Rep. 2017; 7:41802.

15. Zhuang ZQ، Shen LL، Li WW، Fu X، Zeng F، Gui L، و همکاران. میکروبیوتای روده در بیماران مبتلا به آلزایمر تغییر می کند. J Alzheimers Dis. 2018؛ 63 (4): 1337-46.

16. Liu P، Wu L، Peng G، Han Y، Tang R، Ge J، و همکاران. میکروبیوم های تغییر یافته بیماری آلزایمر را از اختلالات شناختی و سلامت خفیف فراموشی در یک گروه چینی متمایز می کند. Brain Behav Immun. 2019؛ 80:633-43.

17. Vandeputte D، Falony G، Vieira-Silva S، Tito RY، Joossens M، Raes J. قوام مدفوع به شدت با غنای میکروبیوتای روده و ترکیب، انتروتیپ ها و نرخ رشد باکتری مرتبط است. روده 2016؛ 65 (1): 57-62.

18. Brandscheid C، Schuck F، Reinhardt S، Schäfer KH، Pietrzik CU، Grimm M، و همکاران. تغییر ترکیب میکروبیوم روده و فعالیت تریپتیک مدل موش آلزایمر 5xFAD. J Alzheimers Dis. 2017؛ 56 (2): 775-88.

19. Chen C، Ahn EH، Kang SS، Liu X، Alam A، Ye K. دیسبیوز روده به آسیب شناسی آمیلوئید، مرتبط با فعال سازی سیگنالینگ C/EBP/AEP در مدل موش بیماری آلزایمر کمک می کند. Sci Adv. 2020; 6 (31): eaba0466.

20. Shen L، Liu L، Ji HF. تظاهرات بافت‌شناسی و رفتاری بیماری آلزایمر در موش‌های تراریخته با حالت‌های میکروبیوم روده خاص مرتبط است. J Alzheimers Dis. 2017؛ 56:385–90.

21. Chen Y، Fang L، Chen S، Zhou H، Fan Y، Lin L، و همکاران. تغییرات میکروبیوم روده مقدم بر آمیلوئیدوز مغزی و آسیب شناسی میکروگلیال در مدل موش بیماری آلزایمر است. Biomed Res Int. 2020؛ 2020: 8456596.

22. Zhang L، Wang Y، Xiayu X، Shi C، Chen W، Song N، و همکاران. تغییر میکروبیوتای روده در مدل موش مبتلا به آلزایمر J Alzheimers Dis. 2017؛ 60: 1241-57.

23. Cuervo-Zanatta D، Garcia-Mena J، Perez-Cruz C. تغییرات میکروبیوتای روده و اختلالات شناختی در مدل موش های تراریخته بیماری آلزایمر از نظر جنسی جدا می شوند. J Alzheimers Dis. 2021; 82 (s1): S195-s214.

24. Dodiya HB، Frith M، Sidebottom A، Cao Y، Koval J، Chang E، و همکاران. کاهش هم افزایی کنسرسیوم های میکروبی روده، اما نه آنتی بیوتیک های منفرد، آمیلوئیدوز را در موش های تراریخته APPPS{1}} آلزایمر کاهش می دهد. Sci Rep. 2020؛ 10 (1): 8183.

25. Guilherme MDS، Nguyen VTT، Reinhardt C، Endres K. تاثیر دستکاری میکروبیوم روده در موش های 5xFAD بر پاتولوژی بیماری مانند آلزایمر. میکروارگانیسم ها 2021؛ 9 (4): 815.

26. Valeri F, Dos Santos Guilherme M, He F, Stoye NM, Schwartz A, Endres K. تأثیر سن اهداکنندگان مواد سکوم بر پاتولوژی بیماری آلزایمر در موش‌های 5xFAD. میکروارگانیسم ها 2021؛ 9 (12): 2548.

27. Kaur H، Nookala S، Singh S، Mukundan S، Nagamoto-Combs K، Combs CK. اثرات وابسته به جنسی دستکاری میکروبیوم روده در مدل موشی بیماری آلزایمر سلول ها. 2021؛ 10 (9): 2370.

28. Sun LJ، Li JN، Nie YZ. هورمون های روده در گفتگوی متقابل میکروبیوتا روده و مغز چین مد جی (انگلیسی). 2020؛ 133 (7): 826-33.

29. He S، Li H، Yu Z، Zhang F، Liang S، Liu H، و همکاران. میکروبیوم روده و بیماری های مرتبط با هورمون های جنسی. میکروبیول جلو. 2021؛ 12: 711137.

30. Klein SL، Flanagan KL. تفاوت های جنسی در پاسخ های ایمنی Nat Rev Immunol. 2016؛ 16 (10): 626-38.

31. Thion MS، Low D، Silvin A، Chen J، Grisel P، Schulte-Schrepping J، و همکاران. میکروبیوم بر روی میکروگلیاهای دوران بارداری و بزرگسالان به روشی خاص جنسیت تأثیر می گذارد. سلول. 2018؛ 172 (3): 500-16.e16.

32. Guneykaya D, Ivanov A, Hernandez DP, Haage V, Wojtas B, Meyer N, et al. تفاوت های رونویسی و ترجمه ای میکروگلیا از مغز مرد و زن Cell Rep. 2018;24(10):2773-83.e6.

33. دور جی ال، مزمانیان اس.کی. میکروبیوتای روده پاسخ های ایمنی روده را در طول سلامتی و بیماری شکل می دهد. Nat Rev Immunol. 2009؛ 9 (5): 313-23.

34. عبدالحق ر، شلاچتزکی جی سی ام، گلس سی کی، مزمانیان اس.کی. اتصالات میکروبیوم-میکروگلیا از طریق محور روده-مغز. J Exp Med. 2018؛ 216 (1): 41-59.

35. Erny D، Hrabě de Angelis AL، Jaitin D، Wieghofer P، Staszewski O، David E، و همکاران. میکروبیوتای میزبان به طور مداوم بلوغ و عملکرد میکروگلیا را در CNS کنترل می کند. Nat Neurosci. 2015؛ 18 (7): 965-77.

36. Gensollen T، Iyer SS، Kasper DL، Blumberg RS. چگونه استعمار توسط میکروبیوتا در اوایل زندگی سیستم ایمنی را شکل می دهد. علوم (نیویورک، نیویورک). 2016؛ 352 (6285): 539-44.

37. Luczynski P، McVey Neufeld KA، Oriach CS، Clarke G، Dinan TG، Cryan JF. رشد در حباب: استفاده از حیوانات بدون میکروب برای ارزیابی تأثیر میکروبیوتای روده بر مغز و رفتار. Int J Neuropsychopharmacol. 2016; 19 (8): pyw020.

38. Sarubbo F، Cavallucci V، Pani G. تأثیر میکروبیوتای روده بر نوروژنز: شواهد و امیدها. سلول ها. 2022؛ 11 (3): 382.

39. 147 امین نشست سالانه انجمن عصبی آمریکا. سالنامه عصب شناسی. 2022؛ 92 (S29): S1–S243.

40. Rothhammer V, Mascanfroni ID, Bunse L, Takenaka MC, Kenison JE, Mayo L, et al. اینترفرون های نوع I و متابولیت های میکروبی تریپتوفان فعالیت آستروسیت ها و التهاب سیستم عصبی مرکزی را از طریق گیرنده هیدروکربنی آریل تعدیل می کنند. نات مد. 2016؛ 22 (6): 586-97.

41. Rothhammer V، Borucki DM، Tjon EC، Takenaka MC، Chao CC، ArduraFabregat A، و همکاران. کنترل میکروگلیال آستروسیت ها در پاسخ به متابولیت های میکروبی طبیعت. 2018؛ 557 (7707): 724–8.

42. Sanmarco LM، Wheeler MA، Gutiérrez-Vázquez C، Polonio CM، Linnerbauer M، Pinho-Ribeiro FA، و همکاران. سلول های NK IFN (+) دارای مجوز روده، آستروسیت های ضد التهابی LAMP1(+)TRAIL(+) را هدایت می کنند. طبیعت. 2021؛ 590 (7846): 473-9.

43. Spichak S، Donoso F، Moloney GM، Gunnigle E، Brown JM، Codagnone M، و همکاران. اسیدهای چرب با زنجیره کوتاه مشتق شده از میکروبی بر بیان ژن آستروسیت به شیوه ای خاص جنسی تأثیر می گذارد. Brain Behav Immun Health. 2021؛ 16:100318.

44. Liddelow SA, Guttenplan KA, Clarke LE, Bennett FC, Bohlen CJ, Schirmer L, et al. آستروسیت های واکنشی نوروتوکسیک توسط میکروگلیاهای فعال القا می شوند. طبیعت. 2017؛ 541 (7638): 481-7.

45. وانگ اچ، کولاس جی، وانگ سی، هولتزمن دی‌ام، فریس HA، هانسن اس بی. تنظیم تولید بتا آمیلوئید در نورون ها توسط کلسترول مشتق شده از آستروسیت. Proc Natl Acad Sci USA. 2021؛ 118 (33).

46. ​​Ceyzériat K, Ben Haim L, Denizot A, Pommier D, Matos M, Guillemaud O, et al. تعدیل واکنش‌پذیری آستروسیت، نقایص عملکردی را در مدل‌های موش مبتلا به بیماری آلزایمر بهبود می‌بخشد. Acta Neuropathol Commun. 2018؛ 6 (1): 104.

47. ماهان تی، وانگ سی، بائو ایکس، چودوری آ، اولریش جی دی، هولتزمن دی‌ام. کاهش انتخابی astrocyte apoE3 و apoE4 به شدت باعث کاهش تجمع A و آسیب شناسی مرتبط با پلاک در مدل موش آمیلوئیدوز می شود. مول نورودژنر. 2022؛ 17 (1): 13.

48. فراست GR، Li YM. نقش آستروسیت ها در تولید آمیلوئید و بیماری آلزایمر. Biol را باز کنید. 2017؛ 7 (12): 170228.

49. Wang C، Xiong M، Gratuze M، Bao X، Shi Y، Andhey PS، و همکاران. حذف انتخابی APOE4 آستروسیتی به شدت در برابر تخریب عصبی با واسطه تاو محافظت می کند و فاگوسیتوز سیناپسی توسط میکروگلیا را کاهش می دهد. نورون. 2021؛ 109 (10): 1657-74.e7.

50. Leyns CEG، Holtzman DM. نقش گلیال در تخریب عصبی در تائوپاتی ها مول نورودژنر. 2017؛ 12 (1): 50.

51. Sweeney MD, Sagare AP, Zlokovic BV. شکست سد خونی مغز در بیماری آلزایمر و سایر اختلالات عصبی. Nat Rev Neurol. 2018؛ 14 (3): 133-50.

52. برانیسته وی، الاسماخ م، کوال سی، انوار ف، عباسپور ع، توث م، و همکاران. میکروبیوتای روده بر نفوذپذیری سد خونی مغزی در موش ها تأثیر می گذارد. Sci Transl Med. 2014؛ 6 (263): 263ra158.

53. Hoyles L، Pontifex MG، Rodriguez-Ramiro I، Anis-Alavi MA، Jelane KS، Snelling T، و همکاران. تنظیم یکپارچگی سد خونی مغزی توسط متیل آمین های مرتبط با میکروبیوم و شناخت توسط تری متیل آمین N-اکسید. میکروبیوم. 2021؛ 9 (1): 235.

54. Vignali DAA، Collison LW، Workman CJ. نحوه عملکرد سلول های T تنظیمی Nat Rev Immunol. 2008؛ 8 (7): 523-32.

55. وانگ ایکس، سان جی، فنگ تی، ژانگ جی، هوانگ ایکس، وانگ تی، و همکاران. الیگومانات سدیم به طور درمانی میکروبیوتای روده را بازسازی می کند و التهاب عصبی شکل اسیدهای آمینه باکتریایی روده را سرکوب می کند تا از پیشرفت بیماری آلزایمر جلوگیری کند. Cell Res. 2019؛ 29 (10): 787-803. 56. Bonaz B, Bazin T, Pellissier S. عصب واگ در حد فاصل محور میکروبیوتا روده و مغز. نوروسک جلو. 2018؛ 12:49.

57. Bravo JA, Forsythe P, Chew MV, Escaravage E, Savignac HM, Dinan TG, et al. مصرف سویه لاکتوباسیلوس رفتار عاطفی و بیان گیرنده مرکزی GABA را در موش از طریق عصب واگ تنظیم می کند. Proc Natl Acad Sci USA. 2011؛ ​​108 (38): 16050-5.

58. Bercik P, Park AJ, Sinclair D, Khoshdel A, Lu J, Huang X, et al. اثر ضد اضطراب Bifidobacterium longum NCC3001 شامل مسیرهای واگ برای ارتباط روده و مغز می شود. نوروگاستروانترول موتیل. 2011؛ ​​23 (12): 1132-9.

59. Näslund E, Hellström PM. سیگنالینگ اشتها: از پپتیدهای روده و اعصاب روده به مغز. فیزیول رفتار. 2007؛ 92 (1-2): 256-62.

60. Lal S، Kirkup AJ، Brunsden AM، تامپسون DG، Grundy D. پاسخ آوران واگ به اسیدهای چرب با طول زنجیره های مختلف در موش صحرایی. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2001؛ 281 (4): G907-15.

61. Meneses G، Bautista M، Florentino A، Díaz G، Acero G، Besedovsky H، و همکاران. تحریک الکتریکی عصب واگ باعث کاهش التهاب عصبی موش ناشی از لیپوپلی ساکارید شد. جی اینفام (لند). 2016؛ 13:33.

62. Kaczmarczyk R، Tejera D، Simon BJ، Heneka MT. مدولاسیون میکروگلیا از طریق تحریک عصب واگ خارجی در مدل موشی بیماری آلزایمر جی نوروشیم. 2017.

63. Wang H، Yu M، Ochani M، Amella CA، Tanovic M، Susarla S، و همکاران. زیرواحد آلفا7 گیرنده نیکوتین استیل کولین یک تنظیم کننده ضروری التهاب است. طبیعت. 2003؛ 421 (6921): 384-8.

64. Bishop GM, Robinson SR. فرضیه آمیلوئید: اجازه می دهیم جزمات خواب دروغ بگویند؟ نوروبیول پیری. 2002؛ 23 (6): 1101-5. 65. رابینسون اس آر، اسقف جنرال موتورز. آبتا به عنوان یک بیوفوکولانت: مفاهیمی برای فرضیه آمیلوئید بیماری آلزایمر نوروبیول پیری. 2002؛ 23 (6): 1051-72.

66. Kunicki S, Richardson J, Mehta PD, Kim KS, Zorychta E. اثرات سن، فنوتیپ آپولیپوپروتئین E و جنسیت بر غلظت آمیلوئید- (A) 40، A 42، آپولیپوپروتئین E و ترانس تیرتین در مغزی نخاعی انسان مایع. کلین بیوشیم. 1998؛ 31 (5): 409-15.

67. Tamaoka A، Fukushima T، Sawamura N، Ishikawa KY، Oguni E، Komatsuzaki Y، و همکاران. پروتئین آمیلوئید در پلاسما از بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر پراکنده. J Neurol Sci. 1996؛ 141 (1): 65-8.

68. دیویس DG، اشمیت FA، Wekstein DR، Markesbery WR. تغییرات نوروپاتولوژیک آلزایمر در افراد مسن از نظر شناختی سالم J Neuropathol Exp Neurol. 1999؛ 58 (4): 376-88.

69. Piacentini R، Civitelli L، Ripoli C، Marcocci ME، De Chiara G، Garaci E، و همکاران. HSV{1}} فسفوریلاسیون APP با واسطه Ca2+- و تجمع A در نورون های قشر موش را ترویج می کند. نوروبیول پیری. 2011؛ ​​32 (12): 2323. e13-26.

70. Santana S, Recuero M, Bullido MJ, Valdivieso F, Aldudo J. ویروس هرپس سیمپلکس نوع I باعث تجمع آمیلوئید درون سلولی در بخش های اتوفاژیک و مهار مسیر غیر آمیلوئیدوژن در سلول های نوروبلاستوما انسانی می شود. نوروبیول پیری. 2012؛ 33 (2): 430.e19-33.

71. Kristen H، Santana S، Sastre I، Recuero M، Bullido MJ، Aldudo J. عفونت ویروس هرپس سیمپلکس نوع 2 نشانگرهای تخریب عصبی مانند AD را در سلول های نوروبلاستوم انسانی القا می کند. نوروبیول پیری. 2015؛ 36 (10): 2737-47.

72. Boelen E، Stassen FR، van der Ven AJ، Lemmens MA، Steinbusch HP، Bruggeman CA، و همکاران. شناسایی توده های آمیلوئید بتا در مغز موش BALB/c پس از عفونت کلامیدیا پنومونیه. اکتا نوروپاتول. 2007؛ 114 (3): 255-61.

73. Miklossy J, Kis A, Radenovic A, Miller L, Forro L, Martins R, et al. رسوب بتا آمیلوئید و تغییرات نوع آلزایمر ناشی از اسپیروکت بورلیا. نوروبیول پیری. 2006؛ 27 (2): 228-36.

74. Ishida N، Ishihara Y، Ishida K، Tada H، Funaki-Kato Y، Hagiwara M، و همکاران. پریودنتیت ناشی از عفونت باکتریایی ویژگی های بیماری آلزایمر را در موش های تراریخته تشدید می کند. NPJ Aging Mech Dis. 2017؛ 3:15.

75. Wozniak MA، Mee AP، Itzhaki RF. DNA ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 در پلاک های آمیلوئید بیماری آلزایمر قرار دارد. جی پاتول. 2009؛ 217 (1): 131-8.

76. Pastore A, Raimondi F, Rajendran L, Temussi PA. چرا پپتید A آلزایمر شباهت ساختاری با پپتیدهای ضد میکروبی دارد؟ Commun Biol. 2020؛ 3 (1): 135.

77. Kumar DKV، Choi SH، Washicosky KJ، Eimer WA، Tucker S، Ghofrani J، و همکاران. آمیلوئید پپتید از عفونت میکروبی در مدل‌های موش و کرم بیماری آلزایمر محافظت می‌کند. Sci Transl Med. 2016; 8 (340): 340ra72-ra72.

78. لینک سی دی. آیا میکروبیوم مغز وجود دارد؟ بینش نوروسکی 2021؛ 16:26331055211018708.

79. برانتون WG، Ellestad KK، Maingat F، Wheatley BM، Rud E، Warren RL، و همکاران. جمعیت های میکروبی مغز در HIV/AIDS: پروتئوباکتری ها مستقل از وضعیت ایمنی میزبان غالب هستند. PLoS ONE. 2013؛ 8 (1): e54673.

80. Alonso R, Pisa D, Fernández-Fernández AM, Carrasco L. عفونت قارچها و باکتریها در بافت مغز از افراد مسن و بیماران مبتلا به بیماری آلزایمر. اعصاب پیری جلو. 2018؛ 10:159.

81. Zhan X، Stamova B، Jin LW، DeCarli C، Phinney B، Sharp FR. مولکول های باکتری گرم منفی مرتبط با آسیب شناسی بیماری آلزایمر. عصب شناسی. 2016؛ 87 (22): 2324-32.

82. Dominy SS, Lynch C, Ermini F, Benedyk M, Marczyk A, Konradi A, et al. پورفیروموناس ژنژیوالیس در مغزهای بیماری آلزایمر: شواهدی برای ایجاد بیماری و درمان با مهارکننده‌های مولکول کوچک. Sci Adv. 2019؛ 5 (1): eaau3333.

83. Sanders ME، Merenstein DJ، Reid G، Gibson GR، Rastall RA. پروبیوتیک ها و پری بیوتیک ها در سلامت و بیماری روده: از زیست شناسی تا کلینیک Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019؛ 16 (10): 605–16.

84. Naomi R، Embong H، Othman F، Ghazi HF، Maruthey N، Bahari H. پروبیوتیک ها برای بیماری آلزایمر: یک بررسی سیستماتیک. مواد مغذی. 2021؛ 14 (1): 20.

85. Kaur H، Golovko S، Golovko MY، Singh S، Darland DC، Combs CK. اثرات مکمل پروبیوتیک بر اسیدهای چرب زنجیره کوتاه در مدل موش AppNL-GF بیماری آلزایمر. J Alzheimers Dis. 2020؛ 76 (3): 1083-102.

86. Saito T، Matsuba Y، Mihira N، Takano J، Nilsson P، Itohara S، و همکاران. مدل‌های تک‌برگ موش بیماری آلزایمر. Nat Neurosci. 2014؛ 17 (5): 661-3.

87. عبدالحمید ام، ژو سی، اوهنو ک، کوهارا تی، تسلیما اف، عبدالله م، و همکاران. پروبیوتیک Bifidobacterium breve از طریق کاهش تولید آمیلوئید و فعال سازی میکروگلیا در موش های APP از اختلال حافظه جلوگیری می کند. J Alzheimers Dis. 2022؛ 85 (4): 1555-71.

88. Kobayashi Y، Sugahara H، Shimada K، Mitsuyama E، Kuhara T، Yasuoka A، و همکاران. پتانسیل درمانی بیفیدوباکتریوم بریو سویه های A1 برای جلوگیری از اختلال شناختی در بیماری آلزایمر. Sci Rep. 2017; 7 (1): 13510.

89. رضایی اصل زهرا، سپهری گل، سلامی م. درمان پروبیوتیکی عملکرد شناختی فضایی مختل را بهبود می بخشد و شکل پذیری سیناپسی را در مدل حیوانی بیماری آلزایمر بازیابی می کند. Behav Brain Res. 2019; 376: 112183.

90. Bonfli L، Cecarini V، Berardi S، Scarpona S، Suchodolski JS، Nasuti C، و همکاران. مدولاسیون میکروبیوتا با پیشرفت بیماری آلزایمر مقابله می کند و بر پروتئولیز عصبی و سطح هورمون های روده در پلاسما تأثیر می گذارد. Sci Rep. 2017; 7 (1): 2426.

91. Bonfli L، Cecarini V، Cuccioloni M، Angeletti M، Berardi S، Scarpona S، و همکاران. فرمول پروبیوتیک SLAB51 مسیر SIRT1 را فعال می کند و اثرات آنتی اکسیدانی و محافظت کننده عصبی را در یک مدل موش AD ترویج می کند. مول نوروبیول. 2018؛ 55 (10): 7987-8000.

92. Oddo S، Caccamo A، Shepherd JD، Murphy MP، Golde TE، Kayed R، و همکاران. مدل تراریخته سه گانه بیماری آلزایمر با پلاک ها و درهم ریختگی ها: Abeta داخل سلولی و اختلال عملکرد سیناپسی. نورون. 2003؛ 39 (3): 409-21.

93. آبراهام دی، فهر جی، اسکودری جی ال، سابو دی، دوبولی ای، سیروناک ام، و همکاران. ورزش و پروبیوتیک ها پیشرفت بیماری آلزایمر را در موش های تراریخته کاهش می دهند: نقش میکروبیوم اکسپرس Gerontol. 2019؛ 115:122-31.

94. Cao J, Amakye WK, Qi C, Liu X, Ma J, Ren J. Bifidobacterium Lactis Probio-M8 میکروبیوتای روده را تنظیم می کند تا بیماری آلزایمر را در مدل موش APP/PS1 کاهش دهد. Eur J Nutr. 2021؛ 60 (7): 3757-69.

95. Liu Q، Xi Y، Wang Q، Liu J، Li P، Meng X، و همکاران. الیگوساکارید مانان اختلالات شناختی و رفتاری را در مدل موش بیماری آلزایمر 5xFAD از طریق تنظیم محور میکروبیوتا-مغز روده کاهش می دهد. Brain Behav Immun. 2021؛ 95:330-43.

96. اکبری ه، عاصمی ز، دانشور کاخکی ر، بهمنی ف، کوچکی ه.، تمتجی اور، و همکاران. تأثیر مکمل های پروبیوتیک بر عملکرد شناختی و وضعیت متابولیک در بیماری آلزایمر: یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده. اعصاب پیری جلو. 2016؛ 8:256.

97. آگاهی ع، حمیدی ج.، دانشور ر، حمدیه م، سهیلی م، علینقی پور ع، و همکاران. آیا شدت بیماری آلزایمر به پاسخگویی آن به اصلاح میکروبیوتای روده کمک می کند؟ یک کارآزمایی بالینی دوسوکور نورول جلو. 2018؛ 9:662.

98. Xiao J، Katsumata N، Bernier F، Ohno K، Yamauchi Y، Odamaki T، و همکاران. پروبیوتیک بیفیدوباکتریوم بریو در بهبود عملکردهای شناختی افراد مسن مشکوک به اختلالات شناختی خفیف: یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور و کنترل شده با دارونما. J Alzheimers Dis. 2020؛ 77 (1): 139-47.

99. تمتجی ع، حیدری سورشجانی ر، میرحسینی ن، کوچکی، بهمنی ف، آقاداود ه، و همکاران. مکمل پروبیوتیک و سلنیوم، و اثرات بر وضعیت بالینی، متابولیک و ژنتیکی در بیماری آلزایمر: یک کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل شده. کلین نوتر. 2019؛ 38 (6): 2569-75.

100. Den H، Dong X، Chen M، Zou Z. اثربخشی پروبیوتیک ها بر شناخت، و نشانگرهای زیستی التهاب و استرس اکسیداتیو در بزرگسالان مبتلا به بیماری آلزایمر یا اختلال شناختی خفیف - یک متاآنالیز از کارآزمایی های تصادفی کنترل شده. پیری (آلبانی نیویورک). 2020؛ 12 (4): 4010-39.