میتوکندری: یک هدف امیدوارکننده برای بیماری کلیوی

خلاصه:اختلال عملکرد میتوکندری در پاتوژنز مهم استبیماری های مختلف کلیهو میتوکندری ها به طور بالقوه به عنوان اهداف درمانی عمل می کنند که نیاز به بررسی بیشتر دارد. تغییرات دربیوژنز میتوکندریعدم تعادل بین فرآیندهای همجوشی و شکافت منجر بهتکه تکه شدن میتوکندری, استرس اکسیداتیو, انتشار سیتوکرومc و DNA میتوکندریایی که منجر به آپوپتوز، میتوفاژی و نقص می شودمتابولیسم انرژیمکانیسم های پاتوفیزیولوژیکی کلیدی نقش دارنداختلال عملکرد میتوکندریکه دربیماری های کلیوی. در حال حاضر، استراتژی‌های مختلف میتوکندری را برای بهبود عملکرد کلیه و درمان کلیه هدف قرار می‌دهند. عوامل مورد استفاده در این استراتژی‌ها را می‌توان به عنوان فعال‌کننده‌های بیوژنز، مهارکننده‌های شکافت، آنتی‌اکسیدان‌ها، مهارکننده‌های mPTP و عواملی که میتوفاژی و داروهای محافظ کاردیولیپین را تقویت می‌کنند طبقه‌بندی کرد. چندین داروی پایین آورنده گلوکز، مانند آگونیست‌های گیرنده پپتید شبه گلوکاگون (GLP{4}}RA) و مهارکننده‌های هم‌رساننده سدیم-گلوکز-2 (SGLT-2) ​​هستند. همچنین شناخته شده است که بر این مکانیسم ها تأثیر می گذارد. در این بررسی، نقش اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری کلیوی، گزینه‌های درمانی کنونی هدف قرار دادن میتوکندری بر کلیه‌ها و نقش آینده میتوکندری در آسیب‌شناسی کلیه را مشخص می‌کنیم.

کلید واژه ها:اختلال عملکرد میتوکندری; آسیب حاد کلیه; بیماری مزمن کلیوی

برای دریافت CISTANCHE با کیفیت بالا برای محافظت از کلیه، اینجا را کلیک کنید

1. معرفی

آسیب حاد کلیه (AKI) استاز دست دادن ناگهانی عملکرد کلیهبا افزایش کراتینین و نیتروژن اوره خون (BUN) که در عرض چند ساعت یا چند روز رخ می دهد [1]. علاوه بر کلیه ها، AKI همچنین می تواند بر سایر سیستم های اندام از جمله مغز، قلب و ریه ها تأثیر منفی بگذارد و باعث عوارض قابل توجهی شود [2]. بیماری مزمن کلیه (CKD) با اختلال در ساختار یا عملکرد کلیه تعریف می شود که برای مدت طولانی (یعنی سه ماه یا بیشتر) طول می کشد [3]. علل CKD عبارتند از دیابت، فشار خون بالا، گلومرولونفریت، نفریت توبولو بینابینی مزمن، بیماری های ارثی یا کیستیک، بیماری های قلبی و سکته مغزی [4،5]. AKI و CKD ارتباط نزدیکی با هم دارند زیرا AKI نقش مهمی در ایجاد CKD دارد و CKD بیماران را مستعد ابتلا به AKI می کند [3]. هر دو شرایط نشان دهنده یک مشکل بهداشت عمومی جهانی هستند و بنابراین درک بهتر مکانیسم های پاتوفیزیولوژیک زیربنای AKI و CKD برای بهبود استراتژی های درمانی ما و توسعه عوامل جدید برای این بیماری ها ضروری است.

کلیه بعد از قلب دومین سطح مصرف میتوکندری و اکسیژن را دارد و بنابراین یکی از انرژی‌زاترین اندام‌های بدن انسان است [3،6]. میتوکندری ها اندامک های درون سلولی هستند که در تولید آدنوزین تری فسفات (ATP)، تنظیم فرآیندهای کاتابولیک و آنابولیک مختلف، حفظ کلسیم درون سلولی، هموستاز ردوکس و تولید گونه های اکسیژن فعال (ROS)، گرمازایی و تنظیم تکثیر و مسیرهای آپوپتوتیک ذاتی [3،7]. بنابراین، نگهداری مناسب از میتوکندری برای عملکرد طبیعی سلول ضروری است.

اختلال عملکرد میتوکندری نقش مهمی در پاتوژنز بیماری های کلیوی مختلف دارد و میتوکندری ها به طور بالقوه به عنوان اهداف درمانی ایفای نقش می کنند که نیاز به بررسی بیشتر دارد. تغییرات در بیوژنز میتوکندری، عدم تعادل بین فرآیندهای همجوشی و شکافت منجر به تکه تکه شدن میتوکندری، استرس اکسیداتیو، آزادسازی سیتوکروم c و DNA میتوکندری که منجر به آپوپتوز، میتوفاژی و نقص در متابولیسم انرژی می‌شود، زمینه‌های اولیه تحقیقات در مورد نقش دیس‌های میتوکندریایی است. بیماری های کلیوی [3،7]. چندین عامل که فرآیندهای مختلف میتوکندری را هدف قرار می دهند اخیراً به عنوان رویکردهای درمانی بالقوه در آسیب شناسی کلیه ظاهر شده اند. با توجه به مکانیسم آنها، این ترکیبات را می توان به عنوان فعال کننده های بیوژنز، بازدارنده های شکافت، آنتی اکسیدان ها، مهار کننده های منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری (mPTP) و همچنین عواملی که میتوفاژی را تقویت می کنند و داروهایی که از کاردیولیپین محافظت می کنند طبقه بندی کرد [3،7]. علاوه بر این، چندین داروی پایین آورنده گلوکز مانند مهارکننده‌های هم‌رساننده سدیم-گلوکز-2 (SGLT-2) ​​و آگونیست‌های گیرنده پپتید شبه گلوکاگون (GLP{11}}RA) ) نشان داده شده است که روی این فرآیندهای میتوکندریایی عمل می کنند [8].

در این بررسی، نقش میتوکندری در بیماری کلیوی را مشخص می کنیم. ما در ابتدا مکانیسم های پاتوفیزیولوژیک زیربنایی اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری کلیوی را توضیح می دهیم. سپس رویکردهای درمانی بالقوه‌ای را که فرآیندهای مختلف میتوکندری را برای حفظ و بازیابی عملکرد میتوکندری و همچنین بهبود درمان بیماران مبتلا به بیماری‌های کلیوی هدف قرار می‌دهند، مورد بحث قرار می‌دهیم و در عین حال کارآزمایی‌های بالینی فعلی را که این درمان‌های هدفمند میتوکندری را بررسی می‌کنند، برجسته می‌کنیم. علاوه بر این، پیشرفت‌های جدید در پزشکی میتوکندری را توضیح می‌دهیم.

2. میتوکندری به عنوان یک تنظیم کننده کلیدی بیماری کلیه: پایه پاتوفیزیولوژیک

اختلال عملکرد میتوکندری اخیراً با پاتوفیزیولوژی اشکال مختلف بیماری های کلیوی مرتبط شده است و به طور بالقوه یک رویکرد جایگزین برای درمان آسیب شناسی کلیه ارائه می دهد. تغییرات در بیوژنز میتوکندری، عدم تعادل بین فرآیندهای همجوشی و شکافت منجر به تکه تکه شدن میتوکندری، استرس اکسیداتیو، آزادسازی سیتوکروم c و DNA میتوکندری که منجر به آپوپتوز، میتوفاژی، و نقص در متابولیسم انرژی می‌شود، تمرکز اصلی تحقیقات در مورد نقش دیسک‌های میتوکندریایی است. بیماری های کلیوی مهمتر از همه، اختلال ساختاری و عملکردی میتوکندری به طور قابل توجهی زودتر از هر اختلال عملکرد کلیوی قابل تشخیص رخ می دهد، همانطور که با تشخیص نقص فراساختار میتوکندری 3 ساعت پس از تزریق گلیسرول که تا 144 ساعت در مدل های موش القا شده با گلیسرول باقی می ماند، مشهود است [910] . علاوه بر این، محافظت از میتوکندری از طریق مکانیسم های مختلف نشان داده است که اگر قبل از شروع آسیب کلیوی تجویز شود، در برابر AKI محافظت می کند یا اگر به دنبال آسیب کلیوی اجرا شود، در برابر انتقال CKD محافظت می کند [11-13]. بنابراین، درک دینامیک میتوکندری برای درک بهتر، پیشگیری و درمان بیماری های کلیوی از اهمیت بالایی برخوردار است (شکل 1).

2.1. تغییرات بیوژنز میتوکندری

گیرنده فعال شده توسط پراکسی زوم فعال کننده گاما 1-آلفا (PGC-1)، یک واسطه مهم متابولیسم میتوکندری و بیوژنز، در پاتوفیزیولوژی AKI و CKD نقش دارد. PGC{3}} عمدتاً در قشر کلیه و در محل اتصال کورتیکومدولاری، مناطقی از کلیه با بالاترین نیاز متابولیک و تنفس سلولی بیان می‌شود [14]. PGC{5}} مستقیماً در تنظیم فاکتورهای رونویسی متعددی که در بیوژنز و متابولیسم میتوکندری نقش دارند، از جمله گیرنده فعال شده با تکثیرکننده پراکسی زوم (PPAR)، گیرنده هورمون استروئیدی ERR1، پروتئین سرکوب کننده رونویسی YY1، اریتروئید فاکتور هسته ای درگیر است. {10}}مربوط به فاکتور 2 (NRF2) و فاکتور تنفسی هسته ای 1 (NRF1) [15]. PGC{16}} در پاتوفیزیولوژی AKI، انتقال AKI به CKD و CKD از طریق اثرات آن بر فسفوریلاسیون اکسیداتیو، بتا اکسیداسیون اسیدهای چرب و بیوژنز میتوکندری نقش دارد [16].

شکل 1. راه های مسیر پاتوفیزیولوژیک در اختلال عملکرد میتوکندری در بیماری های کلیوی از جمله بیوژنز غیرطبیعی میتوکندری، عدم تعادل فیوژن-شکافت، DNA میتوکندری (mtDNA) که به عنوان الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) عمل می کند، پاسخ پروتئین آشکار، استرس اکسیداتیو mitophagy، و abno. PTEN، کیناز 1 القایی؛ mtDNA، DNA میتوکندری؛ سوپراکسید دیسموتاز SOD; GSH، گلوتاتیون؛ SRT1، sirtuin 1; PGC-la، گیرنده گاما فعال شده با تکثیر پراکسی زوم فعال کننده 1 آلفا. PPAR-a، گیرنده آلفاERRl فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم، گیرنده 1 مربوط به استروژن. NRE، فاکتور تنفسی هسته ای؛ MFN، میتوفوسین؛ OPAl، آتروفی نوری پروتئین 1; DRP1، پروتئین مرتبط با دینامین 1. UPR، پاسخ پروتئین تاشو. DAMP، الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب. cGAS، سینتاز GMP-AMP حلقوی. ROS، گونه های فعال اکسیژن؛ سیتوک، سیتوکروم c; و TRAP1، پروتئین مرتبط با گیرنده فاکتور نکروز تومور 1. فلش های رو به بالا نشان دهنده "افزایش" است. فلش های رو به پایین نشان دهنده "کاهش" هستند.

2.1.1. PGC-1 و AKI

اختلال عملکرد میتوکندری تقریباً به طور کلی در شرایط AKI تشخیص داده می شود، در حالی که به نظر نمی رسد اکسیژن رسانی بافتی در چنین مواردی تغییر کند [14]. تورم میتوکندری یک ویژگی شایع و اولیه ایسکمی کلیوی است در حالی که اکثر اشکال AKI، از جمله انواع سمی، التهابی و ایسکمیک با تجمع تری گلیسیرید قشر مغز مرتبط هستند که در نهایت ممکن است تبدیل به پراکسیداسیون شوند [17-19]. شایع ترین ویژگی ها عبارتند از کاهش همجوشی و افزایش تکه تکه شدن میتوکندری، افزایش آزادسازی سیتوکروم C و ROS و تشدید آپوپتوز، اختلال در تولید پروتئین های زنجیره انتقال الکترون، اختلال در دپلاریزاسیون غشای داخلی میتوکندری، و کاهش نیکوتین آمیدین آمید آدن میتوکندری. سطوح (NAD+) [20-23]. چنین تغییراتی در دینامیک میتوکندری ممکن است با فعال شدن سیرتوئین 1 (SIRT1) یا سرکوب پروتئین 1 مرتبط با دینامین (DRP1) واسطه شکافت جلوگیری یا کاهش یابد، همانطور که توسط مطالعه انجام شده بر روی مدل های موش AKI ناشی از سیس پلاتین، که در آن آدنوزین نشان داده شده است. آگونیست پروتئین کیناز فعال شده با مونوفسفات (AMPK) 5-آمینو ایمیدازول4-کربوکسامید-1- -D-ribofuranoside (AICAR)، یا عامل آنتی اکسیدانی ALCAR، بیان SIRT3 و عملکرد کلیه را بازیابی کرده است [21, 24]. به‌علاوه، مدل‌های موش حذفی SIRT هنگام دریافت سیس پلاتین، اشکال شدیدتری از AKI را تجربه کردند [21].

نشان داده شده است که بیان PGC-1 در تنظیم AKI همراه با مولکول‌های پایین‌دست آن کاهش می‌یابد، همانطور که مطالعات انجام‌شده بر روی مدل‌های موش‌های سپتیک نشان می‌دهد که ارتباط مستقیمی بین سطوح بیان و میزان توهین را نشان می‌دهد که معکوس می‌شود. با قطعنامه توهین [14]. علاوه بر این، مطالعات نشان داده‌اند که مدل‌های موش حذفی PGC-1 به دلایل مختلف نسبت به AKI حساس‌تر هستند، در حالی که بیان بیش از حد PGC مربوط به لوله‌های کلیوی{4}} با مقاومت AKI مرتبط است، به‌ویژه در موارد ناشی از سیس پلاتین. AKI و آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد [25-27]. به طور مشابه، فعال کننده های بالادستی PGC-1 از جمله AICAR، که یک مولکول فعال کننده کوچک AMPK است، و رسوراترول، که فعال کننده سیرتوئین است، شدت AKI را کاهش داده اند [28-30]. سطوح چنین فعال‌کننده‌های PGC{12}} نیز همانطور که انتظار می‌رود در AKI کاهش می‌یابد [31،32].

2.1.2. PGC-1 و بیماری های گلومرولی

تنظیم PGC{0}} به طور گسترده در بیماران و مدل های حیوانی بیماری های گلومرولی، به ویژه بیماری کلیوی دیابتی، بررسی شده است. نمونه‌های قشر کلیوی از بیماران مبتلا به بیماری کلیوی دیابتی کاهش بیان PGC{1}} را نشان می‌دهند که ممکن است به کاهش تنظیم‌کننده‌های PGC-1، مانند sirtuins و FOXO1 نسبت داده شود [33-35]. مطالعات توالی یابی RNA نشان داد که از طریق بیان یک RNA طولانی غیر کدکننده، به نام ژن 1 تنظیم‌شده با تورین (Tug1)، یک فعال کننده بالادستی PGC{10}} در گلومرول‌ها و پودوسیت‌های دیابتی کاهش می‌یابد، در حالی که مخصوص پودوسیت است. بیان بیش از حد Tug1 منجر به بهبود تغییرات بافتی در پاسخ به هیپرگلیسمی شد [36]. یکی دیگر از واسطه‌های PGC-1 در بیماری کلیوی دیابتی، PKM2 است، آنزیمی که آخرین مرحله گلیکولیز را کاتالیز می‌کند، که در چنین بیمارانی کاهش می‌یابد در حالی که مدل‌های حیوانی PKM{18}}اختصاصی پودوسیت ویژگی‌های هیستوپاتولوژیک بدتری را نشان می‌دهند. 37].

از آنجایی که فعال شدن مسیرهای پایین دستی PGC{0}} منجر به کاهش پروتئینوری از طریق افزایش بیان نفرین و سیناپتوپودین می‌شود، نقش بالقوه PGC- 1 در مدل‌های موش مبتلا به سندرم نفروتیک بررسی شده است [38،39]. علاوه بر این، PGC{4}} از طریق مسیرهای مختلف در پاتوفیزیولوژی فیبروز کلیه نقش دارد [40-42]. با این حال، نیاز واضحی به مطالعات آینده برای درک بهتر پاتوفیزیولوژی زیربنایی وجود دارد

2.2. عدم تعادل فیوژن-شکافت میتوکندری

تکه تکه شدن میتوکندری از طریق عدم تعادل بین فرآیندهای همجوشی و شکافت یک رویداد کلیدی در پاتوفیزیولوژی AKI، انتقال AKI به CKD و CKD است. شکافت میتوکندری در طول تقسیم سلولی و آپوپتوز نقش دارد در حالی که همجوشی میتوکندری در بهینه سازی عملکرد میتوکندری و کاهش تنش اندامک نقش دارد [43]. شکافت میتوکندری با جذب DPP{3}} به غشای خارجی میتوکندری از طریق گیرنده‌های آن، فاکتور شکافت میتوکندری (MFF)، پروتئین دینامیک میتوکندری MID49 و/یا MID51 در محل اتصال میتوکندری-آندوپلاسمی به غشای میتوکندریایی آندوپلاسمی، و به دنبال آن محل اتصال شبکه آندوپلاسمی آغاز می‌شود. از DPP-1 برای تشکیل ساختاری حلقه مانند برای منقبض و تسهیل شکافت همراه با دینامین-2 [44-46]. از سوی دیگر، همجوشی میتوکندری شامل ادغام غشای خارجی است که توسط mitofusin-1 و 2 (MFN-1/2) تسهیل می‌شود و همجوشی غشاهای داخلی با واسطه OPA1 [47].

پروتئین DPP-1، که در شکافت میتوکندری نقش دارد، تنظیم مثبت می شود در حالی که دو پروتئین، یعنی MFN و OPA1 که در همجوشی میتوکندری نقش دارند، در بیماری های کلیوی کاهش می یابند [11،48]. علاوه بر این، الیگومریزاسیون Bax و Bak به دنبال برهمکنش با غشای خارجی میتوکندری منجر به افزایش نفوذپذیری غشای خارجی میتوکندری و آزاد شدن عوامل پیش آپوپتوز مانند سیتوکروم c [49-51] می شود. اصلاحات فارماکولوژیک یا ژنتیکی که از تکه تکه شدن میتوکندری جلوگیری می کند نشان داده است که در مدل های حیوانی AKI در پاسخ به ایسکمی-پرفیوژن مجدد یا عوامل نفروتوکسیک محافظت کننده مجدد است [12،52-54]. به طور مشابه، قطعه قطعه شدن میتوکندری به عنوان یک نشانگر بالقوه برای ارزیابی پیشرفت بیماری در بیماری کلیه پلی کیستیک اتوزومال غالب در مدل های حیوانی گزارش شده است [55].

2.3. DNA میتوکندری به عنوان DAMP

DNA میتوکندری (mtDNA) آزاد شده در نتیجه قطعه قطعه شدن میتوکندری به عنوان یک مولکول الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) عمل می کند و منجر به فعال شدن پاسخ های ایمنی ذاتی و سازگار و نفوذ بافت از طریق سلول های التهابی می شود [56]. mtDNA منجر به فعال‌سازی چرخه‌ای گوانوزین مونوفسفات- آدنوزین مونوفسفات (GMP-AMP) سنتاز (cGAS) - محرک مسیر ژن‌های اینترفرون (STING) می‌شود که باعث پاسخ پروتئینی بازشده می‌شود [33،57،58]. این پاسخ منجر به فعال شدن mPTP می شود که منجر به آپوپتوز و آزاد شدن اینترفرون گاما می شود که منجر به نفوذ بافت ها از طریق ماکروفاژهای پیش التهابی می شود [56].

علاوه بر این، mtDNA در برابر استرس اکسیداتیو بسیار آسیب پذیر است، که عمدتاً به دلیل عدم محافظت از هیستون و موقعیت نزدیک به تولید ROS است. میتوفاژی و اتوفاژی مسیرهای غالب تخریب mtDNA هستند، اگرچه آنها تنها مسیرها نیستند [59]. نشان داده شده است که mtDNA اکسید شده در مدل های حیوانی با آسیب های ایسکمی-پرفیوژن مجدد در مدت کوتاهی پس از خونرسانی مجدد، AKI ناشی از سپسیس و AKI ناشی از سیس پلاتین آسیب دیده است، که از سطوح بالا 8-هیدروکسی{{5} مشهود است. دئوکسی گوانوزین به عنوان یک نشانگر برای آسیب اکسیداتیو DNA [60-63].

2.4. میتوفاژی

میتوفاژی یک فرآیند اتوفاژی انتخابی است که در آن میتوکندری های ناکارآمد تجمع یافته حذف می شوند. اولین سیگنال از دست دادن پتانسیل غشای داخلی میتوکندری است [64]. به دنبال آسیب میتوکندری، سرین/ترئونین-پروتئین کیناز PINK1، که اساساً به ماتریکس میتوکندری وارد می‌شود، در غشای خارجی میتوکندری جذب می‌شود. PINK1 انباشته شده، مولکول‌های پارکین را در غشای خارجی میتوکندری جذب می‌کند و فعالیت لیگاز E3 آن را از طریق فسفوریلاسیون ارتقا می‌دهد، که در نتیجه باعث ایجاد زنجیره‌های پلی یوبی‌کوئیتین بر روی غشای خارجی می‌شود که به عنوان یک محل اتصال بالقوه برای پروتئین‌های درگیر در فرآیند اتوفاژی/میتوفاژی عمل می‌کند [65. 66].

اثرات آسیب‌های ایسکمی-پرفیوژن مجدد بر روی مدل‌های موش، که در آن 30 دقیقه ایسکمی دوطرفه کلیه و 24 ساعت خون‌رسانی مجدد دنبال می‌شود، بحث‌برانگیز بوده است. حتی اگر یک مطالعه نشان داد که چنین آسیبی منجر به افزایش فرآیند اتوفاژی می شود که مشخصه آن تعداد میتوکندری های غرق شده در اتوفاگوزوم ها و میزان پروتئین های میتوکندری تخریب شده در سلول های لوله پروگزیمال کلیه است، مطالعه دیگری نتایج متناقضی را نشان داد که ادعا می کند کاهش اتوفاژی و کاهش اتوفاژی و میتوفاژی [67-69]. تنظیم مثبت میتوفاژی در مدل های حیوانی AKI ناشی از عامل نفروتوکسیک یا ناشی از سپسیس نشان داده شده است [70،71]. مدل‌های موش‌های با ناک اوت پارکین نتایج هیستوپاتولوژیک و بالینی بدتری را به دنبال قرار گرفتن در معرض سیس پلاتین یا ماده حاجب یا سپسیس نشان می‌دهند [72].

نقش میتوفاژی در CKD نیز در مطالعات متعدد مورد ارزیابی قرار گرفته است. کاهش در تشکیل وزیکول اتوفاژیک همراه با کاهش بیان PINK1 و پارکین در مدل‌های بیماری کلیوی دیابتی در موش‌ها نشان داده شده است [73،74]. بیان یک مولکول دیگر، یعنی optineurin، که باعث میتوفاژی می شود و بنابراین منجر به کاهش در تشکیل ROS و پاسخ های پیش التهابی می شود، در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی دیابتی همانطور که در نمونه های بیوپسی نشان داده شده است، کاهش می یابد [75]. به طور مشابه، اختلال در میتوفاژی در سلول‌های پادوسیت زمانی که در معرض یک محیط با گلوکز بالا قرار می‌گیرند یا در نمونه‌هایی از مدل‌های موش مبتلا به بیماری کلیوی دیابتی ناشی از استرپتوزوتوسین نشان داده شده است [76،77]. علاوه بر این، میتوفاژی معیوب نیز در پاتوفیزیولوژی بیماری مزمن کلیه غیر دیابتی نقش دارد [78،79].

حتی اگر میتوفاژی به عنوان یک مکانیسم محافظتی با حذف میتوکندری های معیوب بدون انتشار مولکول های پیش آپوپتوز یا پیش التهابی از جمله سیتوکروم c یا mtDNA تلقی شده است، ممکن است با پیشرفت بیماری کلیوی ناکارآمد شود.

2.5. استرس اکسیداتیو و دفاع آنتی اکسیدانی

آنزیم های آنتی اکسیدانی عمده عبارتند از سوپراکسید دیسموتاز (SOD)، کاتالاز، پراکسیردوکسین و گلوتاتیون پراکسیداز [80]. آنزیم های آنتی اکسیدانی در پاسخ به آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد، تنظیم و مهار می شوند، همانطور که توسط مدل موشی فیبروز کلیه نشان داده شده است، در حالی که مکمل با عوامل تقلیدی SOD از روز 2 تا 14 منجر به کاهش فیبروز کلیه می شود [81]. یافته های مشابهی از کاهش فیبروز کلیه در مدل های حیوانی AKI ناشی از سیس پلاتین از طریق عوامل تقلیدی SOD نشان داده شده است [82]. علاوه بر این، تشکیل بیش از حد ROS و مکانیسم های آنتی اکسیدانی معیوب نیز منجر به آسیب ساختاری به پروتئین ها و غشاهای میتوکندری می شود که باعث آزاد شدن محتوای میتوکندری در سیتوزول یا زوال بیشتر آنزیم های آنتی اکسیدانی می شود. یک آنزیم آنتی اکسیدانی دیگر که به نام کاتالاز نامیده می شود و در پراکسی زوم ها قرار دارد، نشان داده شده است که در مدل های AKI از طریق کاهش تعداد و عملکرد پراکسی زوم ها کاهش می یابد و ممکن است از طریق تجویز بیش از حد بیان اختصاصی توبول پروگزیمال NAD قابل برگشت باشد. وابسته به پروتئین داستیلاز SIRT1 [83،84]. علاوه بر این، کاردیولیپین در غشای میتوکندری داخلی قرار دارد و از آزاد شدن سیتوکروم c به داخل سیتوزول که پراکسید شده و در پاسخ به استرس اکسیداتیو دچار اختلال می شود، جلوگیری می کند [85]. مولکولی که به طور انتخابی به کاردیولیپین متصل می شود و از پراکسیداسیون آن جلوگیری می کند، یعنی Szeto-schiller peptide 31 (SS{15}})، نشان داده شده است که در برابر انواع مختلف انتقال AKI و AKI به CKD محافظت می کند [{18}} ، 87].

علاوه بر نقش مخرب خود، ROS تشکیل شده در میتوکندری، پتانسیل تنظیم مسیرهای سیگنال دهی متعدد، از جمله فعال شدن مسیر التهابی NLRP3- را دارد. این منجر به یک پاسخ التهابی، از جمله آزادسازی سیتوکین‌ها و جذب سلول‌های ایمنی پیش‌التهابی به بافت، فاکتور 1 القایی هیپوکسی (HIF1) که منجر به رگ‌زایی می‌شود، و مسیر فاکتور رشد تبدیل‌کننده (TGF) منجر به بافت می‌شود. فیبروز [88-90].

2.6. پاسخ پروتئین باز شده

پروتئین های میتوکندری توسط DNA هسته ای و میتوکندریایی کدگذاری می شوند و چنین پروتئین هایی عمدتاً به دلیل استرس اکسیداتیو مستعد انحطاط هستند. مشابه سیستم تنظیم پروتئین سیتوزولی، سیستم کنترل پروتئین میتوکندری وابسته به پروتئین های چپرون درگیر در تاخوردگی پروتئین و پروتئازهایی است که پروتئین های نامطلوب را حذف می کنند [91]. جهش در ژن TRAP1 کد کننده پروتئین چپرون میتوکندری، که در لوله های پروگزیمال و اندام صعودی ضخیم هنله بیان می شود، در پاتوفیزیولوژی ناهنجاری های مختلف مادرزادی کلیه ها و مجاری ادراری، مانند انجمن VACTERL نقش دارد [92] . علاوه بر این، تغییرات در بیان TRAP1 در مدل های حیوانی AKI گزارش شده است [93،94]. با این حال، مطالعاتی که به بررسی نقش پاسخ‌های پروتئینی بازشده میتوکندری در پاتوفیزیولوژی اختلالات کلیوی می‌پردازند، زودرس هستند و نیاز به مطالعات آینده روشن است.

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop