رابطه بین آسیب حاد کلیه (AKI) و بیماری مزمن کلیه (CKD)

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

بخش Ⅱ: نقش SIK1 در انتقال آسیب حاد کلیه به بیماری مزمن کلیه

Jinxiu Hul، JiaoQiaot، Qun Yul، Bing Liu1 و همکاران.

خلاصه

زمینه:آسیب حاد کلیه(AKI)، با عوارض و مرگ و میر بالا، به عنوان یک عامل خطر شناخته شده استبیماری مزمن کلیوی(CKD). AKI-CKD(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیویانتقال به عنوان یکی از ضروری ترین نیازهای برآورده نشده در بیماری های کلیوی در نظر گرفته شده است. اخیراً مطالعات نشان داده است کهکیناز القایی نمک 1(SIK1) در انتقال اپیتلیال-مزانشیمی (EMT) و التهاب، که مشخصه های AKI-CKD هستند، نقش دارد.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال با این حال، آیا SIK1 در AKI-CKD دخالت دارد یا خیر(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال و با چه مکانیسمی AKI-CKD را تنظیم می کند(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال ناشناخته باقی مانده است.

گیاه سیستانچ

روش‌ها: ابتدا بیان SIK1 در بافت‌های کلیه بیماران AKl و موش‌های AKI توسط ایمونوژن‌ها نسبت به استقامت شیمیایی شناسایی شد و سپس مدل انتقال AK-CK ناشی از اسید Aristolochic (AA) در (57BI/6 موش و سلول‌های HK2) ایجاد شد. متعاقبا، رنگ‌آمیزی ایمونوهیستوشیمی، الایزا، Real-time PCR، وسترن بلات، رنگ‌آمیزی ایمونوفلورسانس و سنجش Transwell را برای بررسی نقش و مکانیسم زمینه‌ای SIK1 در AKI-CKD انجام دادیم.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال

یافته‌ها: بیان SIK1 در بیماران AKI، موش‌های AKI، AKI-CKD ناشی از AA کاهش یافت.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)موش های انتقالی و سلول های HK2 تجزیه و تحلیل عملکردی نشان داد که بیان بیش از حد SIK1 AKI-CKD ناشی از AA را کاهش می دهد.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال و آسیب سلول های HK2 در داخل بدن و در شرایط آزمایشگاهی - سایپرز، باشگاه دانش از نظر مکانیکی، ما نشان دادیم که SIK1(کیناز القایی نمک 1) واسطه AKI-CKD ناشی از AA(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال با تنظیم سیگنالینگ WNT/-catenin، مسیر متعارف درگیر در EMT، التهاب و فیبروز کلیه. علاوه بر این، ما کشف کردیم که مهار مسیر WNI/-catenin و فاکتور رونویسی پایین‌دست آن Iwist1 آسیب سلول‌های HK2 را بهبود می‌بخشد و پیشرفت AKI-CKD را به تاخیر می‌اندازد.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال

نتیجه‌گیری: مطالعه ما برای اولین بار نقش محافظتی SIK1 در AK-CKD را نشان داد.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال با تنظیم مسیر سیگنال دهی WNT/-catenin و فاکتور رونویسی پایین دست آن Twist1، که بینش جدیدی را در مورد پیشگیری و درمان AKI-CKD ارائه خواهد کرد.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال در آینده

کلید واژه ها:AA SIK1.AKI-CKD(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال Wnt/B-catenin، Twist1

عصاره cistanche tubolosa: درمان بیماری های مزمن کلیوی

برای قسمت Ⅰ اینجا را کلیک کنید

بحث

AKI(آسیب حاد کلیه) یک مشکل جدی بهداشت عمومی با عوارض و مرگ و میر بالا است. در گذشته، AKI(آسیب حاد کلیه)برگشت پذیر و کاهش موقت در عملکرد کلیه در نظر گرفته شد. با این حال، مطالعات اخیر به تدریج متوجه شده اند که بهبود عملکرد کلیه در بیمارانی که از AKI جان سالم به در می برند(آسیب حاد کلیه)اغلب ناقص است [23-25]. یک متاآنالیز گزارش کرده است که بیماران مبتلا به AKI(آسیب حاد کلیه)خطرات بالاتری برای ابتلا به CKD داشت (بیماری مزمن کلیوی) و ESDR، در مقایسه با بیماران بدون AKI(آسیب حاد کلیه)[26]. اخیراً مکانیسم AKI-CKD(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال توجه بیشتر و بیشتر نفرولوژیست ها را به خود جلب کرده است. بسیاری از عوامل مانند از دست دادن نفرون، نارسایی عروقی، آسیب اندوتلیال، اختلال در چرخه سلولی، التهاب و فیبروز بینابینی، و مکانیسم‌های ترمیم ناسازگار ممکن است منجر به تکامل AKI شود.(آسیب حاد کلیه)به CKD [27]. مکانیسم های پاتوفیزیولوژیک به شرح زیر است: (1) پس از AKI(آسیب حاد کلیه)سلول‌های التهابی فاکتورهای التهابی و کموکاین‌ها را آزاد می‌کنند و التهاب مداوم می‌تواند منجر به از دست دادن عملکرد کلیوی شود [28]؛ (2) از دست دادن نفرون، آسیب اندوتلیال، اختلال در عملکرد عروقی، منجر به ایسکمی و هیپوکسی ریزمحیط لوله‌ای کلیوی و فیبروز بینابینی لوله‌ای می‌شود. [27]؛ (3) پس از AKI(آسیب حاد کلیه)سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای تحت EMT قرار می‌گیرند تا میوفیبروبلاست‌ها را از اپیتلیوم تولید کنند تا بافت‌های آسیب‌دیده را التیام دهند. اگر آسیب خفیف و حاد باشد، روند بهبودی به عنوان فیبروز ترمیمی در نظر گرفته می شود. با این حال، تحت التهاب مزمن مداوم، تشکیل غیرطبیعی میوفیبروبلاست ها می تواند منجر به فیبروز پیشرونده شود، پس از آن تجمع ECM و سپس تخریب پارانشیم اندام رخ خواهد داد [29]؛ (4) چرخه سلولی G2/M در اپیتلیال توبولار کلیه متوقف شد. سلول های بعد از AKI(آسیب حاد کلیه)که می تواند مسیر سیگنالینگ پروفیبروتیک را برای القای تولید سیتوکین پروفیبروتیک فعال کند [30]. در این مطالعه، ما از AA برای تقلید از پیشرفت AKI-CKD استفاده کردیم(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال in vivo و in vitro، و ما مشاهده کردیم که تحریک AA می تواند التهاب، EMT و فیبروز را القا کند، که نشان دهنده ایجاد موفقیت آمیز AKI-CKD است.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)مدل انتقال

شواهد فراوان نقش SIK1 را بر روی EMT [8-10] و التهاب [1، 31] نشان داده است که مشخصه های AKI-CKD هستند.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال به عنوان مثال، گزارش شده است که مسیر سیگنالینگ LKB1-SIK1 با تنظیم بیان برخی از عوامل کلیدی رونویسی، از جمله Snail2، Twist و ZEB1، EMT را مهار می‌کند [32]. اخیراً، نقش SIK1 در آسیب کلیه توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده است. Ferrandi و همکاران گزارش کرده اند که نفرین و SIK1 همزمان در پودوسیت های گلومرولی و ارتباط مثبتی بین بیان نفرین و پروتئین SIK1 در نمونه های کلیوی موش و انسان وجود دارد[12]. علاوه بر این، SIK1 در تکثیر سلول های مزانژیال ناشی از گلوکز بالا و تجمع ماتریکس خارج سلولی با واسطه مسیر سیگنالینگ ALK5 نقش دارد [6]. همه موارد فوق نشان می دهد که SIK1 نقش حیاتی در آسیب کلیه دارد. SIK1 دارای یک سرین بسیار حفاظت شده (Thrl82) در حوزه کیناز است. پس از فعال شدن توسط AMPK-activator LKB1 که SIK1 را در Thrl82 فسفریله می کند، SIK1 فعال شده Ser186 خود را فسفریله می کند و سپس فعالیت پایدار SIK1 را از طریق فسفوریلاسیون متوالی در Serl86-Thr127}}} [33]. در این مطالعه، ما کشف کردیم که بیان SIK1 در AKI کاهش یافته است(آسیب حاد کلیه)بیماران و AKI(آسیب حاد کلیه)موش ها، علاقه ما را برانگیخت تا بیشتر بررسی کنیم که آیا SIK1 در AKI-CKD دخیل است یا خیر(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال با ارزیابی سطح SIK1 در سلول‌های HK2 و موش‌های C57BL/6 تحت درمان با AA، مشاهده کردیم که SIK1 و p-SIK1 (Thr182) با تحریک AA کاهش یافتند. همبستگی کاهش فعالیت SIK1 با سطح پروتئین آن تحت تیمار AA با یافته‌های سلول‌های HBZY مطابقت دارد که در آن سطح فسفوریلاسیون Thr182 با سطح پروتئین SIK1 تحت تحریک با گلوکز بالا همبستگی دارد [6]. علاوه بر این، در مطالعه فعلی، ما توزیع مجدد هسته ای SIK1 را به دنبال تحریک AA در سلول های HK2 نشان دادیم که ممکن است ناشی از کاهش فعالیت کیناز SIK1 باشد [6،34،35]. برای مشخص کردن مکانیسمی که توسط آن AA SIK1 را در هسته قرار می دهد، کار بیشتری لازم است. علاوه بر این، ما تشخیص دادیم که بیان بیش از حد SIK1 پیشرفت التهاب، EMT و فیبروز ناشی از AA را هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی به تاخیر می اندازد. بنابراین، ما به این نتیجه رسیدیم که AA باعث AKI-CKD می شود(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال با مهار SIK1 و سطح فسفوریلاسیون آن.

ریشه های cistanche tubulosa

مسیرهای انتقال سیگنال درون سلولی متعددی در بیان و فعال سازی EMT و فیبروز کلیوی، از جمله مسیر سیگنالینگ TGF، مسیر PI3K/AKT، مسیر Src، مسیر MAPK، و مسیر سیگنالینگ WNT دخیل هستند. مسیر سیگنالینگ WNT/ -catenin، کلاسیک ترین مسیر WNT، به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفت. داده‌های فراوان نشان داده‌اند که سیگنال‌دهی WNT/-catenin نقش حیاتی در EMT [42،43]، التهاب [44،45] و فیبروز کلیه [46-48] دارد. -catenin، یک پروتئین چند منظوره، هسته مولکولی در مسیر سیگنالینگ WNT است. هنگامی که هیچ تحریک سیگنال WNT وجود ندارد، -catenin عمدتا به دامنه C ترمینال پروگزیمال E-cadherin در غشای سلولی متصل می شود. هنگامی که توسط سیگنال WNT تحریک می شود، -catenin به هسته منتقل می شود و به فاکتورهای رونویسی TCF/LEF متصل می شود تا رونویسی ژن های هدف WNT را تحریک کند [49،50]. فسفوریلاسیون -catenin (Y654) منجر به آزاد شدن آن از پروتئین E-cadherin می شود و فعالیت رونویسی با واسطه TCF را افزایش می دهد و نقش آن را بین چسبندگی سلولی و سیگنال دهی WNT متعادل می کند [51]. علاوه بر این، افزایش سطح فسفوریلاسیون -catenin (Y654) می تواند مهاجرت سلولی را افزایش داده و باعث تهاجم سلول های تومور شود [52]. در این مطالعه، ما دریافتیم که تحریک AA مسیر سیگنالینگ WNT/-catenin را فعال کرده و فعالیت رونویسی TCF و LEF را افزایش می‌دهد. علاوه بر این، ما مشاهده کردیم که کاهش -کاتنین پاسخ التهابی، EMT و فیبروز ناشی از AA را کاهش می دهد، که نشان می دهد مسیر سیگنالینگ WNT/ -catenin در AKI-CKD نقش دارد.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال، که با مطالعه قبلی مطابقت داشت [17]. علاوه بر این، ما مسیر سیگنالینگ WNT/-catenin تنظیم‌شده با SIK1 را هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی کشف کردیم، که بیشتر از نقش SIK1 در AKI-CKD ناشی از AA حمایت می‌کند.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال

EMT و فیبروز کلیه به یک مکانیسم رونویسی قدرتمند برای تنظیم نیاز دارند. فاکتورهای رونویسی که EMT و فیبروز را فعال می کنند به طور عمده به سه گروه عمده تقسیم می شوند: فاکتورهای رونویسی حلزون، فاکتورهای رونویسی ZEB و فاکتورهای رونویسی bHLH. حلزون یک پروتئین انگشت روی است که با شناسایی جعبه E در پروموتر ژن هدف به عنوان یک سرکوب کننده رونویسی عمل می کند و افزایش بیان حلزون در EMT نقش دارد [53]. مشابه اثر Snail، Twist1 بیان ژن‌های مرتبط با فنوتیپ اپیتلیال را کاهش داد و بیان ژن‌های مرتبط با فنوتیپ مزانشیمی را القا کرد [54]. نقش حلزون و Twist1 در فرآیند AKI-CKD ناشی از AA(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال هنوز به طور کامل درک نشده است. در این مطالعه، ما دریافتیم که AA بیان پروتئین و mRNA حلزون و تویست را تقویت می کند در حالی که ناک داون -کاتنین بیان حلزون و Twist1 ناشی از AA را مهار می کند. علاوه بر این، مشاهده کردیم که Twistl خاموش شده توسط siRNA، وقوع EMT و پیشرفت فیبروز کلیه ناشی از AA را کاهش می دهد، که نشان می دهد Twistl نقش مهمی در AKI-CKD ناشی از AA ایفا می کند.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال مطالعات بیشتری برای تعیین اینکه آیا SIK1 می تواند بیان Twistl را در طول AKI-CKD تنظیم کند مورد نیاز است.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال

عصاره cistanche tubolosa: درمان بیماری های مزمن کلیه و جلوگیری از نارسایی کلیوی

نتیجه

در این مطالعه، ما نشان دادیم که SIK1 در AKI-CKD ناشی از AA نقش دارد(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال، و ما نشان دادیم که SIK1 در AKI-CKD شرکت کرد(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال از طریق مسیر سیگنالینگ WNT/ -catenin (شکل 9). افزایش تنظیم SIK1 یا مهار مسیر سیگنالینگ WNT/-catenin التهاب، EMT و فیبروز ناشی از AA را کاهش می دهد و پیشرفت AKI-CKD را به تاخیر می اندازد.(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال این مشاهدات یک هدف درمانی جدید برای پیشگیری و درمان بالینی فیبروز کلیه پس از AKI فراهم می کند.(آسیب حاد کلیه).

سیستانچ توبولوزا

منابع

1. Maciel AT، Delphino Salles L، Vitorio D. Imed گروه تحقیقاتی I پارامترهای ساده خون و ادرار اندازه‌گیری شده در بستری در ICU ممکن است نشانه‌ای برای ایجاد AK در اوایل دوره بعد از عمل باشد: یک مطالعه گذشته‌نگر و اکتشافی. رن فایل. 2016؛ 38 (10): 1607-15.

2. Venkatachalam MA، Weinberg JM، Kriz W، Bidani AK. بازیابی توبول ناموفق، AKI-CKD(آسیب حاد کلیه بهبیماری مزمن کلیوی)انتقال، و پیشرفت بیماری کلیوی. J Am Soc Nephrol.2015;26(8):1765-76.

3. جونز جی، هولمن جی، دی گراو جی، جووانوویچ آ، تورنتون اس، چونچول ام. انجمن بهبودی کامل ازآسیب حاد کلیهبا حادثه CKD(بیماری مزمن کلیوی)مرحله 3 و مرگ و میر همه علل.Am J Kidney Dis.2012;60(3):402-8. 4. ChawlaLS، Kimmel PL. آسیب حاد کلیه و بیماری مزمن کلیه: یک سندرم بالینی یکپارچه. کلیه بین المللی 2012; 82 (5):{10}}.

توجه: موارد فوق یک لیست مرجع کامل نیست