RNA M6 A Reader YTHDF2 ضد تومور سلول NK و ایمنی ضد ویروسی را کنترل می کند قسمت 5

سلول‌های NK از دو رویکرد اصلی برای از بین بردن سلول‌های تومور و سلول‌های آلوده به ویروس استفاده می‌کنند: (1) انتشار مولکول‌های سیتوتوکسیک، مانند آسپرفورین و گرانزیم‌ها، که مستقیماً آپوپتوز یا پیروپتوز سلول هدف را القا می‌کنند (Zhou et al., 2020) و (2) ترشح چندین سیتوکین ها (مانند IFN-، TNF- و GM-CSF) و کموکین ها (MIP{7}}، MIP{8}}، IL-8، و RANTES) که عملکرد سایر سیستم های ایمنی ذاتی و سازگار را افزایش می دهند. سلول ها (Fauriatet al., 2010؛ Reiter, 1993).

سلول های تومور سلول های غیرطبیعی در بدن انسان هستند که به طور غیرقابل کنترلی تکثیر و پخش می شوند و آسیب زیادی به بدن ما وارد می کنند. برای درمان تومورها، بسیاری از افراد شیمی درمانی، رادیوتراپی و سایر درمان ها را انتخاب می کنند. این درمان‌ها می‌توانند سلول‌های تومور را تا حدودی از بین ببرند، اما آسیب‌های خاصی به سلامتی ما نیز وارد می‌کنند، مثلاً بر حافظه ما تأثیر می‌گذارند.

شیمی درمانی در حال حاضر یکی از مهم ترین روش های درمان سلول های سرطانی است. از داروهای خاصی برای از بین بردن سلول های سرطانی و جلوگیری از رشد و گسترش سلول های سرطانی استفاده می کند. با این حال، این داروها همچنین می توانند به برخی از سلول های طبیعی، به ویژه در مغز آسیب برسانند، بنابراین برخی از افراد ممکن است در حین دریافت شیمی درمانی، کاهش قابل توجهی در حافظه خود تجربه کنند.

اما به این دلیل نباید درمان را کنار بگذاریم. پیشرفت علم و فناوری بسیاری از درمان های جدید مانند درمان هدفمند، ایمونوتراپی و غیره را در اختیار ما قرار داده است. این درمان ها نه تنها می توانند آسیب های ناشی از شیمی درمانی را به بدن ما کاهش دهند بلکه به طور موثر سلول های تومور را از بین ببرند.

علاوه بر این، ما همچنین می توانیم اقداماتی را برای محافظت از حافظه خود انجام دهیم. به عنوان مثال، ما می توانیم با ورزش مغز، مانند مطالعه دقیق، یادگیری زبان های خارجی، انجام بازی های فکری و ... حافظه را تقویت کنیم، علاوه بر این، خوب غذا خوردن و خوب خوابیدن نیز می تواند به حفظ حافظه خوب کمک کند.

به طور خلاصه، بین سلول های تومور و حافظه رابطه خاصی وجود دارد، اما به این دلیل نباید به راحتی درمان را کنار بگذاریم. ما باید اقدامات پیشگیرانه ای را برای محافظت از سلامت جسمی و حافظه خود انجام دهیم و باور داشته باشیم که پیشرفت های فناوری می تواند درمان های بهتری را برای ما به ارمغان بیاورد. بیایید با سلول های تومور مبارزه کنیم و از سلامت و آینده روشن خود محافظت کنیم! مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا گیاه سیستانچ دسرتیکولا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از مغز محافظت کند. سلامت سیستم عصبی علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند رشد و ترمیم سلول های عصبی را تقویت کند، بنابراین اتصال و عملکرد شبکه های عصبی را افزایش می دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین ممکن است از ایجاد اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای افزایش قدرت حافظه روی Know کلیک کنید

در این مطالعه، ما مکانیسم‌های غیریکسانی را مشاهده کردیم که توسط آن YTHDF2 ایمنی ضد تومور و ضد ویروسی سلول‌های NK را تنظیم می‌کند. در شرایط تومور، YTHDF2 باعث افزایش ترشح پرفورین، گرانزیم B و IFN- توسط سلول های NK برای کنترل متاستاز ملانوم می شود، در حالی که، در طول عفونت MCMV، YTHDF2 فعالیت ضد ویروسی با واسطه سلول های NK را علیه MCMV عمدتاً از طریق تنظیم پرفورین ترویج می کند.

یک توضیح بالقوه برای این اختلاف این است که فعال شدن سلول های NK توسط تومورها یا ویروس ها به روش های مختلف تنظیم می شود.

MCMV سلول های NK را با رمزگذاری پروتئین m157، لیگاندی از گیرنده سلولی NK Ly49H (اسمیت و همکاران، 2002) فعال می کند و با دو آداپتور درون سلولی، DAP10 و DAP12 مرتبط می شود (فرنچ و همکاران، 2006؛ Orr و همکاران، 20). با این حال، در زمینه تومور، فعال‌سازی سلول‌های NK با تعامل آن با لیگاندهای مختلف گیرنده سلول‌های NK که توسط سلول‌های تومور و همچنین توسط سیتوکین‌ها، مانند IL{7}} و TGF- در ریزمحیط تومور بیان می‌شوند، به شدت تنظیم می‌شود (Wu et al. al., 2020b).

علاوه بر این، ما دریافتیم که YTHDF2 با تنظیم Eomes بلوغ سلولی NK را تقویت می کند. با این حال، مکان‌های بدون اتصال در mRNA ژن Eomes یافت شد که نشان می‌دهد YTHDF2 به طور غیرمستقیم بیان Eomes را تنظیم می‌کند. مطالعات بیشتر برای بررسی مکانیسمی که توسط آن YTHDF2 بیان Eomes را تنظیم می کند ضروری است.

علاوه بر این، چگونگی دریافت و واسطه سیگنال‌های YTHDF2 که می‌توانند به سرعت پاسخ ایمنی سلولی NK در برابر ویروس یا سلول‌های تومور را به شکل متفاوتی شکل دهند، نیز نیازمند کاوش بیشتر است. انتقال اقتباسی سلول‌های NK آلوژنیک به بیماران لوسمی می‌تواند منجر به بهبودی شود (Ruggeri et al., 2002).

نشان داده شده است که سلول‌های NK مهندسی‌شده مزایای قابل‌توجهی در لنفوم CD{0}} عودکننده یا مقاوم و لوسمی دارند (Liu et al., 2020). با این حال، گسترش و تداوم محدود سلول‌های NK در داخل بدن، و همچنین قاچاق محدود سلول‌های NK و نفوذ به محل‌های تومور، چالش اصلی برای درمان مبتنی بر سلول‌های NK باقی مانده است (Yilmaz et al., 2020).

از آنجایی که بیماران سرطانی، بیماران مبتلا به ویروس یا عفونت ویروسی، مانند بیماران مبتلا به کووید{0}}، معمولاً تحت لنفوپنی گذرا قرار می‌گیرند (Grossman et al., 2015; Zhaoet al., 2020)، گسترش کارآمد سلول‌های NK در طول لنفوپنی برای کنترل رشد تومور حیاتی است. عفونت ویروسی.

یافته‌های ما نشان می‌دهد که YTHDF2 خروج سلول‌های NK را از BMand تحریک می‌کند و تکثیر هموستاتیک سلول‌های NK را در طول لنفوپنی در داخل بدن در موش‌های فاقد سلول‌های T، B و NK ترویج می‌کند. مطالعه ما همچنین نشان می دهد که YTHDF2 به طور مثبت عملکرد سلول های NK را تنظیم می کند.

بنابراین، ادغام بیان YTHDF2 در سلول‌های NK یا CAR-NK ممکن است مزایای چندوجهی برای گسترش سلول‌های NK در طول ساخت in vitro، ماندگاری و افزایش عملکرد مؤثر در داخل بدن داشته باشد. علاوه بر این، تنظیم مثبت YTHDF2 که در محیط تومور و در طول عفونت ویروسی مشاهده کردیم، ممکن است توانایی سلول‌های NK یا CAR-NK را برای نفوذ به ریزمحیط بیماری افزایش دهد.

IL{0}} تنظیم کننده کلیدی رشد سلول های NK، هموستاز، بقا و عملکرد موثر است (بکنل و کالیگیوری، 2005؛ میشرا و همکاران، 2014؛ یو و همکاران، 2013). گروه ما قبلاً یک مسیر سیگنالینگ جدید IL-15–AKT–XBP1s را گزارش کرده بود که به عملکردهای مؤثر و بقای سلول‌های NK انسانی کمک می‌کند (Wang et al., 2019b). با این حال، مکانیسم(های) دقیقی که IL{7}} بقای سلول های NK را تنظیم می کند، هنوز به طور کامل شناخته نشده است.

در اینجا، مکانیسم جدید دیگری را یافتیم که STAT5-YTHDF2 یک حلقه بازخورد مثبت در پایین دست سلول‌های NK موش IL-15 تشکیل می‌دهد که به نوبه خود تکثیر، بقا و عملکردهای مؤثر سلول‌های NK را کنترل می‌کند. گزارش قبلی ما نشان داد که IL{3}} رونویسی XBP1s را القا نمی‌کند و XBP1s با STAT5 در سلول‌های NK ارتباط برقرار نمی‌کند (وانگ و همکاران، 2019b)، نشان می‌دهد که تنظیم XBP1 توسط IL{9}} مستقل از STAT5 است. .

بنابراین، دو واسطه جدید IL-15 را در سلول‌های NK، XBP1 و YTHDF2 شناسایی کرده‌اند، که XBP1s توسط STAT5 تنظیم نمی‌شوند، در حالی که YTHDF2 وابسته به STAT5 است. این پیچیدگی سیگنال دهی مشخص شده IL{7}} ممکن است با نقش پیچیده و پلیوتروپیک IL مطابقت داشته باشد، که یک جزء کلیدی از محیط التهابی در ریزمحیط تومور و در نتیجه عفونت ویروسی است (Nguyen et al., 2002؛ سانتانا کارروئت آل.، 2019).

این پیچیدگی همچنین در این است که کمبود Ythdf2 بر بقا و تکثیر سلول‌های NK در حالت داخل بدن تأثیر نمی‌گذارد، در حالی که YTHDF2 نقش مهمی در تنظیم تکثیر و/یا بقای سلول‌های NK فعال شده توسط IL{2}} یا عفونت MCMV ایفا می‌کند. .

مطالعه ما همچنین از این مفهوم پشتیبانی می‌کند که تغییرات YTHDF2 یا m6A به طور کلی نقش مرکزی بیشتری در دینامیک سلول‌های NK در حالت فعال و/یا تنظیمات بیماری دارند.

در این مطالعه، ما از یک استراتژی چند omics (RNA-seq، m6A-seq و RIP-seq) برای شناسایی اهداف YTHDF2 در سلول‌های NK استفاده کردیم.

مطابق با یافته‌های ما مبنی بر اینکه سلول‌های NK کمبود Ythdf2-به طور قابل‌توجهی رشد سلولی را به تأخیر می‌اندازند، تعداد زیادی از ژن‌های مربوط به چرخه سلولی و تقسیم سلولی را یافتیم که به‌طور قابل‌توجهی در سلول‌های NK Ythdf2ΔNK کاهش یافتند، که نشان می‌دهد YTHDF2 رشد سلولی را با تنظیم چرخه سلولی کنترل می‌کند. . نکته قابل توجه، اصلاحات m6A به طور گسترده در تنظیم چرخه سلولی نقش داشته است.

METTL3 با افزایش ترجمه ژن ها در مسیر چرخه سلولی، رشد سلولی را در لوسمی میلوئید حاد ترویج می کند (Barbieri et al., 2017; Vu et al., 2017). حذف METTL14 با طولانی کردن انتقال فاز S به M سلول های گلیال شعاعی، نوروژنز قشر مغز را به مراحل پس از تولد گسترش می دهد (Yoonet al., 2017).

مطابق با مطالعه ما، گزارش شد که در سلول‌های HeLa، YTHDF2 مسیرهایی را هدف قرار می‌دهد که نه تنها در عملکرد مولکولی بلکه در تکثیر و بقای سلولی نقش دارند (Wanget al., 2014).

فی و همکاران (2020) اخیرا گزارش داد که YTHDF2 احتمالاً با تسهیل تخریب mRNA در طول چرخه سلولی در سلول‌های HeLa، تکثیر سلولی را تقویت می‌کند، که نشان‌دهنده مکانیسم(های) جهانی YTHDF2 یا تغییرات m6A مرتبط با آن در حفظ بقا و عملکرد سلول است. از آنجا که میلیون‌ها سلول برای تجزیه و تحلیل استراتژی چند omics مورد نیاز است، ما مجبور شدیم به سلول‌های NK‌های توسعه‌یافته و بسیار تکثیر شونده تکیه کنیم.

این می تواند مشاهدات را توضیح دهد که اهداف غربال شده YTHDF2 عمدتاً ژن های چرخه سلولی هستند، در حالی که اهداف بالقوه که بقای سلولی، عملکرد مؤثر و بلوغ سلول های NK را کنترل می کنند نشان داده نشد. صرف نظر از این، ما معتقدیم که داده های ما اولین شواهدی را ارائه می دهد که اهداف YTHDF2 به فرآیندهای چرخه سلولی و تقسیم سلولی در سلول های ایمنی، به ویژه در سلول های NK کمک می کنند.

در نتیجه، ما نقش ناشناخته قبلی متیلاسیون YTHDF2 یا m6A را به عنوان یک تنظیم کننده مثبت تومور سلولی NK و فعالیت ضد ویروسی و همچنین هموستاز و بلوغ سلول NK کشف کردیم. این یافته‌ها بینشی را در مورد چگونگی بررسی مؤثر سلول‌های NK در برابر متاستازهای تومور و عفونت ویروسی از طریق متیلاسیون mRNA m6A ارائه می‌کند.

به طور خلاصه، ساختار اهداکننده برای ایجاد یک جهش شرطی از یک ژن هدف خاص بر روی الکتروپوریشن (نوترکیبی همولوگ) در سلول‌های بنیادی جنینی موش طراحی شد. کاست هدف گیری (En2SA-IRES-LacZ-pA-hBactP-Neo-pA) در کنار آنزیم نوترکیبی فلیپاز (Flp) قرار گرفته است - سایت های ترکیبی هدف را شناسایی می کند، که امکان حذف کاست هدف با Flp recombinase را فراهم می کند.

یک جفت loxP نیز در اطراف اگزون چهارم Ythdf2 معرفی شده است که برای حذف شرطی اگزون چهارم Ythdf2 توسط Cre recombinase استفاده می شود. موش‌های دارای آلل لخته شده (Ythdf2fl/fl) با تلاقی موش‌های فرزندان F1 با موش‌های ROSA{4}}FlpE (آزمایشگاه TheJackson شماره سهام 003946) تولید شدند. موش‌های Ythdf2fl/fl برای حداقل 10 نسل قبل از استفاده برای هر آزمایشی به C57BL/6 منتقل شدند.

موش‌های Ncr1-iCre هدیه‌ای از اریک ویویر بود (Centre d'Immunologie de Marseille-Luminy، مارسی، فرانسه؛ NarniMancinelli و همکاران، 2011). موش Rag2-/-Il2rg-/- توسط مرکز حیوانات در شهر امید ارائه شد. موش های NCI B6-Ly5.1/Cr (موش CD45.1) از آزمایشگاه های چارلز ریور خریداری شدند. IL{10}}Tgmice توسط گروه ما تولید شد و به پس‌زمینه C57BL/6 منتقل شد (Fehniger et al., 2001). موش‌های Stat5fl/fl در اصل از جان جی. اوشی (موسسه ملی آرتریت و بیماری‌های اسکلتی و عضلانی و پوستی، Bethesda، MD؛ Cui و همکاران، 2004) بودند.

Stat5fl/fl Ncr1-iCre mice were generated in the laboratory of J.C. Sun (Wiedemann et al., 2020). All mice were on a C57BL/6 background for >10 نسل. برای آزمایش‌ها از موش‌های نر و ماده 6-12- هفته‌ای استفاده شد. لاشه های Cre-negative به عنوان کنترل WT استفاده شد. تمام آزمایش‌های حیوانی توسط کمیته مراقبت و استفاده از حیوانات سازمانی City ofHope تأیید شد.

For more information:1950477648nn@gmail.com