نقش میکروبیوتای روده در پیری و اختلالات عصبی مرتبط با پیری: بینش هایی از مدل مگس سرکه قسمت 1

چکیده:

پیری با اختلال وابسته به زمان در عملکرد فیزیولوژیکی و افزایش حساسیت به مرگ مشخص می شود. این عامل خطر اصلی برای تخریب عصبی است.

با افزایش سن، عملکرد اندام ها و سیستم آنها به تدریج کاهش می یابد. این روند پیری اجتناب ناپذیر است و از نظر جسمی و روحی ویژگی های آشکاری را نشان خواهد داد. در این میان حافظه نیز تحت تأثیر قرار می گیرد.

این یک پدیده طبیعی است که حافظه به تدریج با افزایش سن کاهش می یابد. این کاهش حافظه ممکن است تأثیر خاصی بر زندگی روزمره داشته باشد، مانند فراموشی برخی چیزها و ناتوانی در به خاطر سپردن اطلاعات جدید، اما به این معنا نیست که همه افراد مسن زندگی روزمره آنها را به طور جدی تحت تأثیر قرار می دهد. در میان سالمندان، درجه و سرعت کاهش حافظه تا حد زیادی به سبک زندگی و عادات شخصی آنها بستگی دارد. به عنوان مثال، آیا آنها به طور منظم ورزش می کنند و آیا برنامه منظمی برای کار و استراحت دارند. این عوامل تاثیر زیادی بر حافظه خواهند داشت. بنابراین، ما باید نگرش خوش بینانه را حفظ کنیم و سعی کنیم عادات خوب زندگی و برنامه منظم کار و استراحت را هر روز حفظ کنیم.

در عین حال، سالمندان نیز می توانند با روش های مختلف حافظه خود را بهبود بخشند. به عنوان مثال، مرتب پیاده روی کنید، ورزش های سبک و فعالیت های ورزشی و غیره انجام دهید. این فعالیت ها می توانند گردش خون را تحریک کنند، اکسیژن بدن را افزایش دهند و عملکرد مغز و حافظه را بهبود بخشند. علاوه بر این، می توانید با مطالعه بیشتر، گوش دادن به موسیقی، مسافرت و غیره و تقویت تفکر مغزی و انعطاف پذیری، زندگی خود را غنی کنید.

افراد مسن سالم زیادی در اطراف ما هستند. اگرچه حافظه آنها کاهش یافته است، اما هنوز می توانند با زندگی مثبت و خوش بینانه روبرو شوند، فعالانه در فعالیت های مختلف شرکت کنند و از شادی و شادی ناشی از سال های اوج لذت ببرند. از دست دادن حافظه به معنای انحطاط زندگی معنوی و سلامت جسمی افراد نیست. برعکس، می تواند مردم را ترغیب کند که هر لحظه از زندگی را بهتر پاس بدارند. مشاهده می شود که باید حافظه را تقویت کنیم. سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را که برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند، تنظیم کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را بهبود بخشد، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز تغذیه و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای تقویت حافظه روی مکمل‌های شناختی کلیک کنید

اختلالات عصبی از جمله بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD) علل اصلی زوال عقل در جمعیت مسن هستند. میکروبیوتای روده جامعه ای از میکروارگانیسم ها است که در دستگاه گوارش (GI) مستعمره شده اند.

ثابت شده است که تغییر میکروبیوتای روده با پیری و تخریب عصبی مرتبط با پیری مرتبط است. مگس سرکه ابزاری قدرتمند برای مطالعه عملکردهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک با واسطه میکروبی است.

در اینجا، ما پیشرفت‌های اخیر را با استفاده از Drosophila به‌عنوان ارگانیسم‌های مدل خلاصه می‌کنیم تا مکانیسم‌های مولکولی را روشن کنیم و یک روش درمانی برای هدف قرار دادن میکروبیوتا در پیری و اختلالات عصبی مرتبط با پیری ایجاد کنیم.

کلمات کلیدی: پیری تخریب عصبی؛ مگس سرکه; میکروبیوتا; بیماری آلزایمر؛ بیماری پارکینسون

1. مقدمه

مشخصه پیری یک اختلال وابسته به زمان در عملکرد فیزیولوژیکی و افزایش حساسیت به مرگ است [1]. این عامل خطر اصلی برای مجموعه ای از بیماری های انسانی از جمله سرطان، سندرم متابولیک، اختلالات قلبی عروقی و تخریب عصبی است.

اختلالات عصبی، از جمله بیماری آلزایمر (AD) و بیماری پارکینسون (PD)، علل اصلی زوال عقل در افراد مسن هستند [2]. Gutmicrobiota جامعه ای از میکروارگانیسم های مستعمره در دستگاه گوارش (GI) است که شامل باکتری ها، ویروس ها، تک یاخته ها و قارچ ها می شود [3]. میکروبیوتای روده به رشد، هموستاز متابولیک و فیزیولوژی کمک می کند [4].

Dysbiosis به عنوان عدم تعادل جوامع میکروبی در دستگاه گوارش تعریف می شود و با پیری و تخریب عصبی مرتبط با پیری مرتبط است [5]. با طول عمر کوتاه و دستکاری ژنتیکی آسان، مگس سرکه به عنوان یک ابزار قدرتمند برای شفاف سازی مکانیسم های مولکولی توسعه و بیماری ها شناخته می شود. .

بسیاری از پستانداران از جمله قلب و کلیه دارای بخش‌های مشابهی در مگس سرکه هستند، که شامل C. elegans، یکی دیگر از ارگانیسم‌های مدل پرکاربرد در تحقیقات پیری است.

مشخص شده است که دو سوم ژن‌های مرتبط با بیماری انسانی و همه مسیرهای اصلی سیگنالینگ در مگس سرکه حفظ شده‌اند [6]. ثابت شده است که سیگنال دهی مانند انسولین/IGF و هدف مکانیکی راپامایسین (mTOR)، مسیرهای کلیدی که طول عمر مگس سرکه را کنترل می کنند، میانجی فرآیند پیری در پستانداران است [7].

جامعه میکروبی مگس سرکه از 5 تا 20 گونه مختلف میکروبی تشکیل شده است، از جمله لاکتوباسیلوس، استوباکتر، انتروکوکوس و لوکونوستوک که پیچیدگی بسیار کمتری نسبت به پستانداران دارند [8].

علاوه بر این، مگس سرکه بدون میکروب (GF) یا gnotobiotic Drosophila به دست آوردن و کشت در مقادیر زیاد بسیار ساده تر است. یافته‌های حاصل از مطالعات مگس سرکه در مورد تعامل میکروبیوتا-میزبان پتانسیل انتقال به پستانداران را دارد. به عنوان مثال، میکروبیوتای روده به طور محافظه‌کارانه رشد نوجوانان را در مگس سرکه و موش‌ها افزایش می‌دهد [9،10].

مگس ها و موش های GF تک کلونیزه شده با لاکتوباسیلوس پلانتاروم WJL اثرات مفید میکروبیوتا را بر رشد پس از زایمان خلاصه می کنند [10]. این مزایا مگس سرکه را به یک ارگانیسم مدل ایده آل برای مطالعه عملکردهای فیزیولوژیکی با واسطه میکروبیوتا در پیری و آسیب شناسی مولکولی اختلالات نورودژنراتیو تبدیل می کند.

2. میکروبیوتا در پیری مگس سر

2.1. میکروبیوتا در پیری انسان

ارگانیسم های میکروبی پس از تولد در دستگاه گوارش مستعمره می شوند و جنس بیفیدوباکتریوم برای نوزادان غالب است [11]. تنوع پس از سال اول افزایش می یابد. میکروبیوتای بالغ تحت سلطه Firmicutes، Bacteroides، Proteobacteria و Actinobacteria [12] است.

افزایش سن تنوع زیستی میکروبیوتای روده انسان و فراوانی بیفیدوباکتری ها، لاکتوباسیل ها و اسیدهای چرب آزاد با زنجیره کوتاه (SCFAs) را کاهش می دهد، مانند Faecalibacterium prausnitzii، Eubacterium spp.، Roseburia spp. و Ruminococcus spp. [13].

مطالعات انجام شده در چین و ایتالیا به طور جداگانه گزارش می دهند که غنای جامعه میکروبی به طول عمر کمک می کند [14،15].

تغییر مشترک میکروبیوتا با افزایش سن را می توان در Blautia، Clostridiumcluster XIVa، Faecalibacterium، Escherichia_Shigella، Lachnospiraceae، Ruminococcaceae و Erysipelotrichaceae یافت.

یک مطالعه بر روی سه گروه مستقل شامل بیش از 9000 نفر نشان می‌دهد که کاهش جنس‌های اصلی، در درجه اول Bacteroides، برای پیری سالم مفید است [16].

میکروبیوتای روده افراد با عمر طولانی (بالای 90 سال) نیز مورد بررسی قرار گرفته است. با تعیین توالی متاژنومی نمونه های مدفوع، افراد سالم دارای عمر طولانی دارای فراوانی باکتری و چندین مسیر متابولیک عملکردی هستند [17].

در مقابل، گروه ناسالم با عمر طولانی حاوی فراوانی استرپتوکوک و مسیرهای عملکردی تری برای تجزیه زیستی بیگانه‌بیوتیک‌ها است. این گزارش‌های حاصل از مطالعات انسانی به دلیل تفاوت در نژاد، سبک زندگی و رژیم غذایی چندان سازگار نیستند. این نیاز به تحقیقات بیشتر با استفاده از ارگانیسم های مدل مختلف برای روشن شدن نقش میکروبیوتا در پیری دارد.

2.2. تغییر میکروبیوتا در پیری مگس سر

پروتئوباکتری ها (استوباکتر و کومگاتائی باکتر) و فیرمیکوت ها (لاکتوباسیلوس و لوکونوستوک) بخش عمده میکروبیوتای روده را در مگس سرکه تشکیل می دهند [18].

ناحیه سلولی مسی معده مانند (CCR) در قسمت میانی روده، توزیع و ترکیب میکروبیوتا را کنترل می کند [19]. فراوانی و غنای گونه های میکروبی با افزایش سن به طور چشمگیری افزایش می یابد.

Acetobacter persici و Lactobacillus brevis گونه های غالب در مگس های جوان هستند در حالی که Acetobacter malorum و Lactobacillus plantarum در Drosophila پیر غالب هستند [20]. مگس های آکسنیک را می توان با سفید کردن جنین و کشت روی غذای استریل به دست آورد.

نسل دوم و سوم مگس‌های آکسنیک بسیار طولانی‌تر از مگس‌هایی که به‌طور معمولی پرورش داده می‌شوند، زندگی می‌کنند.

آزمایش‌های بیشتر نشان می‌دهد که افزایش فراوانی میکروبی نسبت به ترکیب میکروبی، تعیین‌کننده قوی‌تری برای طول عمر میزبان است [20،21]. هنگامی که مگس سرکه بالغ بدون میکروب (GF) با کوکتلی از گونه‌های باکتریایی، از جمله Acetobacter pomorum، Lactobacillus spoplantacuse, Entertainment، تلقیح شد. و لوکونوستوک پسودومسنتروئیدها، پیری ترکیبات میکروبی روده را تغییر می‌دهد که توسط -Diversity و سنجش PcoA نشان داده شده است [22].

کمیت مطلق تعداد کل سلول های باکتریایی توسط qPCR نشان می دهد که بار باکتری با افزایش سن افزایش می یابد. محدودیت غذایی (DR) در دوران بزرگسالی یک اثر ضد پیری حفظ شده تکاملی دارد [23].

زمانی که به مدت یک ماه تحت رژیم 2-روزه تغذیه و 5-روزه داری یک روزه قرار می گیرد، طول عمر مگس سرکه به طور قابل توجهی افزایش می یابد. بار باکتری ها کاهش می یابد و عملکرد سد روده در روز 40 پس از درمان ناشتا متناوب بهبود می یابد.

اثرات موجودات میکروبی بر پیری مگس سرکه چندان سازگار نیست، که می‌توان آن را با دلایل مختلفی توضیح داد. زمان استعمار مگس سرکه با ارگانیسم های میکروبی به دلیل تأثیر آنها بر طول عمر مهم است.

هنگامی که در هفته اول زندگی بزرگسالی به آکسنیک مگس سرکه تحویل داده شود، یک اثر افزایش طول عمر برای باکتری ها وجود دارد [24]. با این حال، تماس با باکتری ها در زندگی بعدی زمان بقا را به طور قابل توجهی کاهش می دهد [24].

هنگام تجزیه و تحلیل نقش میکروبیوتا در پیری باید محیط تغذیه را نیز در نظر گرفت. طول عمر مگس سرکه می‌تواند توسط میکروب‌ها کاهش یابد، زمانی که آنها تحت رژیم‌های غذایی با سوء تغذیه (کم مخمر) یا رژیم‌های غنی (پر مخمر) کشت شوند [25].

آکسنیک مگس سرکه را می‌توان با سفید کردن تخم‌مرغ با درمان آنتی‌بیوتیکی به دست آورد، که ممکن است اثرات سمی داشته باشد و بر طول عمر تأثیر بگذارد. لی و همکاران گزارش می دهد که طول عمر مگس های آکسنیک به دست آمده با روش سفیدکننده بر پایه هیپوکلریت سدیم بسیار کوتاهتر از مگس های پرورش یافته معمولی است [20].

با این حال، نسل دوم و سوم مگس‌های آکسنیک پس از سفید کردن نسل اول بسیار طولانی‌تر از مگس‌های معمولی زنده می‌مانند.

اثرات مضر را می توان در آگزنیک مگس سرکه تحت درمان با آنتی بیوتیک مشاهده کرد. کوکتل آنتی بیوتیکی رقیق شده بدون اثرات سمی بر روی آگزنیک مگس سرکه طول عمر مگس های پرورش یافته معمولی را افزایش می دهد [20].

2.3. مکانیسم های میکروبیوتا در پیری مگس سر

تجزیه و تحلیل هستی شناسی ژن (GO) دسته های اصلی بیان ژن مرتبط با پیری را در مگس ها شناسایی می کند: ایمنی، بویایی/احساس، پاسخ استرس، رفتار ریتمیک، و متابولیسم.

تغییر 70 درصد از ژن‌های ناشی از پیری، به ویژه برای مقاومت در برابر استرس (Hsp70، Hsp26، و Hsp27) و فعال‌سازی ایمنی ذاتی (CecC، DptB، و AttA)، در آکسنیک مگس سرکه روی محیط‌هایی با آنتی‌بیوتیک‌ها برای چند مورد کشت ناپدید می‌شود. نسل‌ها [21]. بر این اساس، مگس‌های آکسنیک مقاومت بیشتری در برابر استرس اکسیداتیو، گرسنگی، و چالش در برابر پاتوژن مگس سرکه Erwinia carotovora subsp نشان می‌دهند. carotovora (ATCC 15390).

در مقابل، فرآیندهای رفتار ریتمیک، توسعه کوتیکول مبتنی بر کیتین، و درک حسی بویایی هنوز در مگس‌های مسن پرورش یافته با آکسنیک غنی شده است.

علاوه بر مسیر سیگنالینگ Toll، پاسخ ایمنی مگس سرکه توسط مسیر کمبود ایمنی (IMD) تنظیم می شود که بیان چندین پپتید ضد میکروبی (AMPs) را کنترل می کند. افزایش سن بیان چندین AMP مانند دیپتریسین، دروسسین و آتاسین A را در روده مگس سرکه و کل بدن افزایش می دهد. این اثرات را می توان با اضافه کردن A به عقب از بین برد.

استیکات بزرگسالی، نشان می دهد که تغییر میکروبیوم می تواند باعث بیش فعال شدن IMD در طول پیری شود. مسیرهای متابولیک شرکت کننده در فرآیند پیری نیز تحت تأثیر میکروبیوتای روده قرار دارند.

آلانتوئین، محصول نهایی متابولیسم پورین، در طول پیری افزایش می یابد. Acetobacter persici در روده مگس سرکه می‌تواند مسیر IMD را در لوله‌های کلیوی فعال کرده و تولید آلانتوئین را تقویت کند [26].

انجمن گسترده متاژنوم (MGWA) متابولیسم سیستئین و متیونین را شناسایی می کند که به طول عمر در مگس سرکه کمک می کند [27]. مگس‌های تلقیح شده با استوباکتر لاباروم که سیستاتیونین بتا سنتاز (CBS) را بیان می‌کنند، که شار را از طریق ترانس سولفوراسیون هدایت می‌کند و محتوای متیونین را محدود می‌کند، طول عمر بهتری را نشان می‌دهد.

در مقایسه با طول عمر، طول سلامتی مدت زمانی است که یک فرد بدون تخریب عصبی و سایر اختلالات مرتبط با پیری سالم می‌ماند. ایندول های مشتق شده از میکروبیوتا طول عمر موجودات مختلف را افزایش می دهند [28].

مگس سرکه بدون میکروب رشد شده با K12 E. coli طول عمر، توانایی بالا رفتن و مقاومت در برابر استرس گرمایی را بهبود بخشیده است، که پس از جهش ژن تریپتوفاناز (tnaA) ژن ضروری سنتز ایندول از بین می رود.

گیرنده هیدروکربنی آریل (AHR) گیرنده مستقیم ایندول است. K12 E. coli نتوانست طول سلامتی مگس های جهش یافته AHR را بهبود بخشد، که نشان دهنده نقش حیاتی AHR در مکانیسم مولکولی ایندول در پیری سالم است.

این یافته‌های مگس سرکه در C. elegans و موش‌ها حفظ می‌شوند و بیشتر ثابت می‌کنند که مگس سرکه ابزاری قدرتمند در تحقیق میکروبیوتا در پیری است. روده اولین مانع برای میکروبیوتا است و تعامل دو طرفه آنها به روند پیری کمک می کند. تغییر در میکروبیوتا باعث فعال شدن ژن های ایمنی و اختلال عملکرد سد پیش روده ای در مگس سرکه مسن می شود [29].

به دنبال اختلال در سد روده ای، ترکیب میکروبیوتا به طور چشمگیری تغییر می کند و باعث فعال شدن سیستم ایمنی می شود. NADPH اکسیداز Nox از NADH برای تولید ROS و ترویج تکثیر سلول های بنیادی روده (ISCs) استفاده می کند.

هیپرپلازی روده بعدی طول عمر مگس های مسن را کوتاه می کند. اختلال عملکرد سیستم ایمنی میزبان نیز می تواند منجر به dysbiosis شود که به نوبه خود باعث افزایش پیری می شود. فعال سازی سازنده سیستم ایمنی روده با جهش Pdm1/nubbin (nub)، یک تنظیم کننده رونویسی POU، فراوانی باکتری ها و غنای ترکیب میکروبیوتا را افزایش داد [30].

اثرات کوتاه‌کردن طول عمر نوب‌موتاسیون پس از درمان آنتی‌بیوتیکی از بین رفت. پروتئین های شناسایی پپتیدوگلیکان (PGRPs) مولکول های ایمنی ذاتی هستند که از حشرات به پستانداران حفظ می شوند.

جهش PGRP در مگس سرکه منجر به رشد بیش از حد لاکتوباسیلوس پلانتاروم و تولید اسید لاکتیک می شود که باعث تولید ROS با واسطه Nox، آسیب روده، تکثیر سلول های بنیادی روده و دیسپلازی می شود [29].

فعال سازی سیگنال دهی JAK/Stat در متاپلازی مرتبط با روده، دیس بیوز کامنسال و کاهش عملکرد روده که در نهایت باعث کاهش طول عمر مگس سرکه می شود [19].

For more information:1950477648nn@gmail.com