نقش PPAR آلفا در تعدیل ایمنی ذاتی قسمت 1

خلاصه:

گیرنده فعال شده با تکثیر پراکسی زوم یک تنظیم کننده قوی متابولیسم سیستمیک و سلولی و هموستاز انرژی است، اما واکنش های التهابی مختلف را نیز سرکوب می کند. در این بررسی، ما بر نقش آن در تنظیم ایمنی ذاتی تمرکز می کنیم. به طور خاص، ما در مورد تعامل PPAR با سیگنال‌دهی فاکتور رونویسی التهابی، سیگنال‌دهی گیرنده تشخیص الگو، و سیستم اندوکانابینوئید بحث می‌کنیم. ما همچنین نمونه‌هایی از عملکردهای تعدیل‌کننده ایمنی خاص PPAR را در طول عفونت‌های انگلی، باکتریایی و ویروسی ارائه می‌کنیم، و همچنین به چندین موضوع مرتبط با فرآیندهای ایمنی ذاتی، مانند تولید گونه‌های فعال نیتروژن و اکسیژن، فاگوسیتوز، و عملکردهای مؤثر می‌پردازیم. ماکروفاژها، سلول های لنفوئیدی ذاتی و ماست سل ها. پدیده‌های توصیف‌شده، کاربرد آگونیست‌های PPAR درون‌زا و دارویی را برای کاهش اختلالات پس‌زمینه ایمونولوژیک و توسعه راه‌حل‌های جدیدی که فعال یا سرکوب PPAR را درگیر می‌کنند، تشویق می‌کند.

گیرنده فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPAR) یک فاکتور رونویسی مهم است که نقش کلیدی در متابولیسم سلولی، تنظیم ایمنی، تکثیر سلولی و تمایز دارد. رابطه بین PPAR و ایمنی به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است، از جمله نکات زیر: 1. تنظیم PPAR بر روی سلول های ایمنی: PPAR با تأثیر بر تمایز، تکثیر و عملکرد سلول های ایمنی بر شدت و جهت پاسخ ایمنی تأثیر می گذارد. به عنوان مثال، PPAR می تواند عملکرد ماکروفاژهای M1 را مهار کند و تعداد و فعالیت ماکروفاژهای M2 را افزایش دهد و در نتیجه پاسخ التهابی را مهار کند. 2. تنظیم PPAR پاسخ التهابی: PPAR در تنظیم پاسخ التهابی و مهاجرت و نفوذ سلول های ایمنی نقش دارد زیرا پاسخ التهابی پاسخ ایمنی بدن به عفونت و آسیب است. فعال سازی PPAR می تواند از توسعه پاسخ های التهابی جلوگیری کرده و آسیب و درد ناشی از التهاب را کاهش دهد. ایمنی نه تنها از این جنبه‌ها مهم است، بلکه برای جلوگیری از تهاجم ویروس، باید ایمنی را در زندگی روزمره خود نیز بهبود دهیم. ما دریافتیم که سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد. سیستانچ حاوی انواع مختلفی از اجزای فعال بیولوژیکی مانند پلی ساکاریدها و دو قارچ است.

روی مکمل cistanche deserticola کلیک کنید

کلید واژه ها:

گیرنده های تشخیص الگو؛ فاگوسیتوز؛ نیتریک اکسید سنتاز؛ فنوفیبرات؛ اولئول اتانول آمید؛ پالمیتویل تانول آمید

1. معرفی

مصونیت ذاتی شامل مجموعه پیچیده ای از فرآیندهای دفاعی است که از نظر تکاملی بسیار قدیمی هستند و همزمان با رشد موجودات چند سلولی منشأ می گیرند. دفاع در برابر پاتوژن های مهاجم یک مکانیسم فیزیولوژیکی حیاتی است که بقا را تضمین می کند. توسعه این مکانیسم ها تجلی یک مسابقه ثابت بین پاتوژن ها (از جمله مهاجمان تک سلولی پرو و ​​یوکاریوتی) و میزبان است. فرآیندهای بیولوژیکی درگیر در پاسخ ایمنی ذاتی بسیار پیچیده هستند و در سطوح مختلف به شدت تنظیم می شوند، زیرا ممکن است زمانی که بدون نظارت رها شوند بسیار مضر باشند. پیشرفت‌های اخیر در تبیین چنین مقرراتی، شبکه‌ای متراکم از اتصالات بین عملکرد سلول‌های ایمنی، مسیرهای سیگنالینگ و متابولیسم سلولی را نشان داد. گیرنده فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPAR) به عنوان یک بازیگر مهم در این شبکه ظاهر شده است، و این بررسی با هدف ارائه چندین جنبه از دخالت آن در تنظیم ایمنی ذاتی است.

2. دیدگاه جدید در مورد ایمنی ذاتی

ایمنی ذاتی برای واکنش بسیار سریع به آسیب یا تهاجم تکامل یافته است و شامل بسیج فوری طیف وسیعی از پاسخ های التهابی با ویژگی نسبتاً کم است. به طور سنتی، کمبود حافظه به عنوان یکی از ویژگی های ذاتی ایمنی ذاتی در نظر گرفته می شد. با این وجود، اکتشافات اخیر در این زمینه منجر به بازنگری کامل این تصویر و ارائه مفهوم "حافظه ایمنی ذاتی" شده است (بازبینی در [1]). حافظه ایمنی ذاتی به طور قابل توجهی با همتای تطبیقی ​​خود متفاوت است زیرا فاقد فرآیندهای بازآرایی ژن سوماتیک و گیرنده های خاص تشخیص اپی توپ است.

با توجه به بهبود تدریجی بسته به تاریخچه تعاملات میزبان و پاتوژن، به آن "ایمنی آموزش دیده" نیز گفته می شود، با رویدادهای نوترکیبی ژنتیکی که با توسعه اپی ژنتیکی و/یا تغییرات در رونوشت miRNA جایگزین می شوند. مشاهدات رفتار سلول‌های ایمنی ذاتی در طول قرار گرفتن در معرض پاتوژن‌های مختلف نامرتبط، پدیده «پرایمینگ» را نشان داد که به موجب آن تماس قبلی با یک جزء میکروبی پاسخ به چالش‌های بیماری‌زای دیگر را تعدیل می‌کند [1،2]. این مدولاسیون می تواند نوع خاصی از محافظت متقاطع را تشکیل دهد که با یک مقاومت بهبود یافته غیراختصاصی در برابر عفونت دوم پس از یک قسمت از شناسایی الگوی مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMP) توسط گیرنده های تشخیص الگو (PRR) آشکار می شود [2].

چنین پدیده هایی در حشرات (لارو Tenebrio Molitor) [3]، در پلاناریا (Schmitdtea mediterranea) [4] و در صدف اقیانوس آرام Crassostrea gigas [5] گزارش شده است. قابل ذکر است، بی مهرگانی که فاقد مکانیسم های ایمنی تطبیقی ​​مبتنی بر لنفوسیت هستند و تنها به پاسخ های ذاتی برای مبارزه با عفونت ها متکی هستند، سطح بالایی از تنوع توالی و پیچیدگی ساختاری PRR ها (مانند لکتین ها، گیرنده های Toll مانند (TLR) و NOD را توسعه داده اند. پروتئین‌های شبه NLR (به بخش 4.4 مراجعه کنید)، و همچنین پروتئین‌های مرتبط با فیبرینوژن محلول یا خارج سلولی (FREPs) [6،7]. شناسایی PAMPها، مانند -1،3-گلوکان‌ها و پپتیدوگلیکان، مکانیسم‌های خاصی از اثر ضد میکروبی بی‌مهرگان را تحریک می‌کند، به‌عنوان مثال، فعال‌سازی پروفنول‌اکسیداز (و هموسیانین‌های مرتبط) که تشکیل ملانین را از دی‌هیدروکسی فعال (DO) و دی‌هیدروکسی فعال (DO) کاتالیز می‌کنند. واسطه های DOPAquinone [8،9].

سه مرحله اصلی پاسخ ذاتی عبارتند از (1) ساختن یک مانع فیزیکی و شیمیایی، (2) شناخت مهاجمان خارجی و تمایز از عناصر ساختاری "خود"، و (3) فاگوسیتوز و تولید ترکیبات سیتوتوکسیک که به تخریب کمک می کند. ذرات غرق شده یا رها می شوند تا به اجسام بسیار بزرگی که نمی توانند فاگوسیتوز شوند آسیب بزنند. به عنوان مثال، سلول های اپیتلیال مختلف نه تنها یک سد فیزیکی از اپیتلیوم را تشکیل می دهند که از بدن در برابر محیط خارجی محافظت می کند، بلکه آنزیم های هیدرولیتیک و آلارمین هایی مانند پپتیدهای ضد میکروبی مختلف (AMPs) را نیز ترشح می کنند [10].

برای تمایز بین مولکول‌ها و سلول‌های خود و خارجی، PRRها مولکول‌های خاصی را که مشخصه گروه‌های خاصی از پاتوژن‌های مشترک با منشأ ویروسی، باکتریایی یا قارچی هستند، مانند اسیدهای نوکلئیک و اجزای آن‌ها (مانند RNA دو رشته‌ای، CpG غیر متیله DNA در تماس، نوکلئوتیدها و نوکلئوزیدها)، اجزای دیواره سلولی ساکارید (مانند پپتیدوگلیکان، لیپوپلی ساکارید، کیتین و زیموزان)، فسفولیپیدها (به عنوان مثال، کاردیولیپین با منشاء میکروبی)، یا پروتئین های خاص (مانند پپتیدهای حاوی فرمیل متیونین و فلاژلین)، معمولاً در نظر گرفته می شوند. به عنوان PAMP مکانیسم‌های مشابهی مسئول پاسخ به محتویات سلولی مختل شده در طی نکروز هستند که ایمنی‌زا هستند، مانند پپتیدهای فرمیله شده میتوکندری، غشای میتوکندری داخلی حاوی کاردیولیپین، و ATP (الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب، DAMPs) [11،12]. در محلی سازی که در آن تهاجم یا آسیب استریل رخ می دهد، فاگوسیتوز منجر به از بین رفتن خطر می شود. توسط فاگوسیت های حرفه ای (نوتروفیل های پلی مورفونکلئر، مونوسیت های تک هسته ای و ماکروفاژهای ساکن در بافت ها)، فاگوسیت های فراحرفه ای (سلول های دندریتیک) و فاگوسیت های غیرحرفه ای (سلول های اپیتلیال و فیبروبلاست ها) انجام می شود [13،14].

در طی فاگوسیتوز، ذرات غرق شده یا سلول های میکروبی باید توسط انواع مولکول های میکروب کش ذخیره شده در گرانول های سیتوپلاسمی، مانند پپتیدهای ضد میکروبی (AMPs، به عنوان مثال، لکووسیدین و دفنسین ها)، آنزیم های پروتئولیتیک (به عنوان مثال، الپسیناز)، آنزیم های پروتئولیتیک (به عنوان مثال، الپسیناز) از بین بروند. ، ژلاتیناز و متالوپروتئینازها) و اکسیژن فعال، نیتروژن و گونه های هالوژنه [15]. گونه‌های اکسیژن فعال سیتوتوکسیک در طی انفجارهای تنفسی تولید می‌شوند و شامل آنیون سوپراکسید (O•-)، تولید شده توسط NADPH اکسیداز، و همچنین پراکسید هیدروژن تولید شده توسط سوپراکسید دیسموتاز از O•- می‌شوند. اکسیداز NADPH که از سیتوکروم b558 گذرنده، زیرواحدهای متعدد سیتوزولی فوکس (فاگوسیت اکسیداز) و GTPase Rac2 کوچک جمع شده است، O•- را مستقیماً در فاگوزوم یا فضای خارج سلولی آزاد می کند [16].

بخش کوچکی از سوپراکسید (حدود 1 درصد) ممکن است در واکنش با یون‌های آهن (Fe3 پلاس) یک رادیکال هیدروکسیل بسیار واکنش‌پذیر ایجاد کند [16،17]. نوتروفیل میلوپراکسیداز از پراکسید هیدروژن و هالیدها برای تشکیل اسیدهای هیپوکلرو یا هیپوبروم و همچنین کلرامین های بسیار باکتری کش استفاده می کند. فاگوسیت های تک هسته ای نیتریک اکسید سنتاز القایی را بیان می کنند و اکسید نیتریک سیتوتوکسیک (NO) را از آرژنین تولید می کنند. در طول فاز فعال انفجار اکسیداتیو، NO، که آزادانه در سراسر غشاها پخش می شود، با O•- واکنش می دهد و باعث ایجاد پراکسی نیتریت (ONOO-)، یک عامل اکسیداتیو قوی می شود که قادر به القای آسیب نیتراتیو یا اکسیداتیو به پروتئین ها و لیپیدهای سلول های میکروبی است. 18]. در مراحل بعدی فاگوسیتوز، فاگوزوم با لیزوزوم های اسیدی قوی ترکیب می شود و فاگولیزوزوم هایی را تشکیل می دهد که حاوی آنزیم های هیدرولیتیک متعددی مانند پروتئینازها، لیپازها و لیزوزیم هستند.

3. جمعیت اصلی سلول های ایمنی ذاتی

فاگوسیت‌های حرفه‌ای، مانند نوتروفیل‌ها، مونوسیت‌ها/ماکروفاژها، یا میکروگلیا، نقش اصلی را در ایمنی ذاتی بازی می‌کنند، زیرا هم وظایف تنظیمی و هم عملکردی را انجام می‌دهند. ماکروفاژهای بافت‌های محیطی متعلق به سیستم رتیکولواندوتلیال هستند و با توجه به محلی‌سازی تحت نام‌های مرسوم مختلف شناخته می‌شوند: سلول‌های کوپفر (کبد)، سلول‌های لانگرهانس (پوست)، استئوکلاست (استخوان)، و غیره. در سیستم عصبی مرکزی و ویژگی های مشترک متعددی با ماکروفاژها دارند [19]. ظرفیت فاگوسیتی مونوسیت ها و ماکروفاژهای مشتق از مونوسیت به الگوی بیان نشانگرهای سطحی خاص و همچنین پلاریزاسیون فنوتیپی آنها بستگی دارد.

یک گزارش اخیر [20] نشان داد که ماکروفاژهای M2 (تحریک شده با IL-4 و IL-10) ظرفیت فاگوسیتیزی دو برابر بیشتر از E. coli را نسبت به ماکروفاژهای M1 (IFN، LPS-تحریک شده) و سطح بیان یک نشانگر سطحی CD209 به طور مستقیم با ظرفیت فاگوسیتی بالا در ارتباط است. انبوهی از محرک‌ها تعیین می‌کنند که سلول از کدام مسیر پیروی می‌کند که «قطب‌سازی» نامیده می‌شود. ماکروفاژهای پلاریزه M{7} به فعال سازی به اصطلاح "کلاسیک" توسط سایتوکین های پیش التهابی معمولی مانند IFN پاسخ می دهند و سایر عوامل پیش التهابی ترشح می کنند (TNF، IL{9}}، IL{10}} و IL{10} {11}}) و کموکاین‌ها (مانند CCL1، CCL5، و CXCL10) برای به‌کارگیری سایر جمعیت‌های لکوسیت، و آزادسازی NO سیتوتوکسیک (به زیر مراجعه کنید). ماکروفاژهای M2 یک فنوتیپ ضد التهابی مخالف را نشان می‌دهند که در نتیجه فعال‌سازی به اصطلاح «جایگزین» توسط IL{18}}، IL{19}}، عفونت‌های انگلی (هلمینت، قارچی) یا عوامل سرکوب‌کننده سیستم ایمنی، مانند به عنوان IL{20}} و گلوکوکورتیکوئیدها. آنها گیرنده مانوز (CD206) و آرژیناز{22}} را بیان می کنند، و سیتوکین، TGF- و پلی آمین های تروفیک (پوترسین، اسپرمیدین و غیره) ضد التهابی IL را ترشح می کنند، که در مجموع به رفع التهاب کمک می کنند. و بازسازی بافت [21،22]. پارادایم M1/M2 اخیراً با جزئیات بیشتر، مانند تقسیم گروه M2 به فنوتیپ های M2a، M2b، M2c و M2d خاص تر، گسترش یافته و غنی شده است [23،24]. با این حال، در حال حاضر این عقیده غالب است که به دلیل پلاستیسیته ماکروفاژها، بیشتر فنوتیپ‌ها زنجیره‌ای هستند تا پروفایل‌های سلولی متمایز، انحصاری و محدود [25].

علاوه بر فاگوسیت‌های حرفه‌ای و غیرحرفه‌ای ذکر شده، سایر جمعیت‌های سلولی در دفاع ایمنی ذاتی شرکت می‌کنند، یعنی سلول‌های لنفوئیدی ذاتی (ILCs) از دودمان لنفاوی و ماست‌سل‌ها، ائوزینوفیل‌ها، بازوفیل‌ها و سلول‌های سرکوبگر میلوئیدی مشتق از میلوئید از [. 25]. ماست سل ها که هپارین و هیستامین ترشح می کنند، در بسیاری از بافت ها و اندام ها مانند بافت همبند، پوست، ریه ها، مخاط دستگاه گوارش و در مجاورت رگ های خونی قرار دارند [26].

سلول‌های سرکوب‌گر مشتق از میلوئید (MDSCs) یک جمعیت ناهمگن و پلاستیکی از سلول‌های با منشاء میلوئیدی را تشکیل می‌دهند که پاسخ‌های سلول‌های T را مهار می‌کنند و می‌توانند تمایز به سمت Tregs را تقویت کنند [25،27]. بنابراین، آنها به طور فعال در حل التهاب با جذب سایتوکین های پیش التهابی مانند IL{4}} به محل التهاب کمک می کنند.

آخرین، اخیراً کشف شده و تا حدودی گریزان از عوامل مؤثر ایمنی ذاتی شامل سلول های لنفوئیدی ذاتی (ILCs) است [25،28]. آنها یک الگوی مشترک از نشانگرهای سطحی (CD45 به علاوه CD127 به علاوه CD3- CD19-) را نشان می دهند و به سه گروه اصلی (ILC1، ILC2، و ILC3) بر اساس بیان فاکتورهای رونویسی خاص و مشخصات متمایز سیتوکین های ترشح شده تقسیم می شوند [28]. -30]. سلول‌های کشنده طبیعی (NK) و لنفوسیت‌های دانه‌دار بزرگ (LGL) متعلق به ILC1 [31،32] هستند، در حالی که سلول‌های ILC2 و ILC3 عمدتاً با غشاهای مخاطی مرتبط هستند [29،33]. سلول‌های ILC3 مشتق‌شده از کبد جنین جزو اولین سلول‌های لنفوئیدی هستند که دستگاه گوارش را پر می‌کنند و نقش مهمی در ایجاد تحمل به میکروبیوتای معمولی دارند [34،35]. آنها IL-17، IL-22 و القاء کننده های بافت لنفاوی (LTi) ترشح می کنند که عوامل حیاتی برای حفظ عملکرد سد مخاطی، حفظ تعادل بین پاسخ التهابی به میکروب های بیماری زا و ایجاد محیط تحمل زا هستند. برای باکتری های پروبیوتیک [28،35]. در مجموع، سلول های ILC در هماهنگی جنبه های مختلف ایمنی ذاتی نقش دارند و به تنظیم هموستاز ایمنی کمک می کنند. بنابراین، آنها به عنوان معادل لنفوسیت های Th در ایمنی تطبیقی ​​در نظر گرفته می شوند.

4. گیرنده آلفای فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPAR) و نقش آن در التهاب

آسیب بافتی و شروع عفونت بلافاصله پاسخ ایمنی ذاتی را برمی انگیزد و باعث التهاب می شود. همانطور که توسط محقق رومی Aulus Cornelius Celsus در قرن اول اشاره کرد، التهاب حاد موضعی با کالری، قرمزی، دولور و تومور، یعنی افزایش دما، قرمزی، درد و ادم ظاهر می شود [36]. این علائم منعکس کننده عملکرد واسطه های لیپیدی پیش التهابی، هیستامین و سیتوکین های آزاد شده توسط لکوسیت های نفوذ کننده به بافت است که باعث اتساع عروق و افزایش نفوذپذیری اندوتلیال و بیان مولکول های چسبنده در سطح اندوتلیال و در ماتریکس خارج سلولی زیر آن می شود. این رویدادها منجر به خارج شدن لکوسیت‌های گردش خون، کموتاکسی و تجمع مایع بینابینی و ایجاد ادم (تومور) می‌شود.

افزایش جریان بینابینی و فعالیت متابولیکی سلول‌های در حال تکثیر، گرمای موضعی و گرگرفتگی (کالور و روبور) ایجاد می‌کند. درد التهابی (dolor) با فعال شدن کانال کاتیونی گیرنده بالقوه گذرا، عضو زیرخانواده 1 وانیلوئید (TRPV1)، که در نورون های حسی سیستم عصبی محیطی وجود دارد، برانگیخته می شود [37]. فعال‌سازی TRPV1 منجر به هجوم Ca2 پلاس و دپلاریزاسیون غشا می‌شود و به دنبال آن باز شدن کانال‌های سدیم دارای ولتاژ و ایجاد پتانسیل عمل [37]. گیرنده‌های TRPV1 نه تنها بر روی نورون‌ها، بلکه در سلول‌های دارای قابلیت ایمنی (لنفوسیت‌های T، ماست سل‌ها)، اپیتلیوم، کراتینوسیت‌ها و سلول‌های اندوتلیال عروقی نیز وجود دارند [38]. کانال‌های TRPV1 توسط واسطه‌های التهابی لیپیدی مختلف، مانند محصولات COX{10}} (پروستاگلاندین)، لیپوکسیژناز 15-محصولات LOX (مانند 15-هیدروپروکسی ایکوزاتترانوئیک اسید، 15-HPETE) فعال می‌شوند. و پلی آمین های مولکول های آزاد شده پس از آسیب سلولی، به عنوان مثال، ATP و آدنوزین [37]. پیوندهای بین PPAR و رویدادهای مولکولی که جرقه‌های التهاب را ایجاد می‌کنند و زیربنای علائم اصلی آن هستند، در زیر نشان داده شده‌اند (شکل 1).

4.1. PPAR به عنوان یک گیرنده هسته ای موجود در بافت های محیطی و سلول های ایمنی

گیرنده های فعال شده با تکثیر پراکسی زوم (PPARs) متعلق به خانواده ای از گیرنده های هسته ای هستند که به عنوان فاکتورهای رونویسی فعال شده توسط لیگاندهای محلول در چربی عمل می کنند. چنین لیگاندهایی می توانند مستقیماً از غشای پلاسمایی عبور کرده و به پروتئین های هدف داخل سلولی متصل شوند. PPARها توسط سه ایزوتیپ PPAR، PPAR/δ و PPAR که توسط ژن‌های جداگانه کدگذاری می‌شوند، نشان داده می‌شوند. آنها الگوهای بیان خاص بافت را نشان می دهند و عمدتاً متابولیسم لیپید، کربوهیدرات و اسیدهای آمینه را کنترل می کنند و همچنین سایر عملکردهای پلیوتروپیک از جمله فعالیت های تعدیل کننده ایمنی را اعمال می کنند. هر سه ایزوتیپ PPAR دارای خواص ضد التهابی قوی هستند و تأثیر قوی بر جنبه های مختلف فیزیولوژی سیستم ایمنی دارند. در این بررسی، ما بر روی گیرنده آلفا فعال شده با تکثیر کننده پراکسی زوم (PPAR) تمرکز می کنیم، که به ویژه مسئول تنظیم کاتابولیسم اسیدهای چرب و کتوژنز است [39،40]، همچنین علاوه بر این که عمیقاً در تعدیل ایمنی ذاتی نقش دارد. پاسخ. در زیر، ما مشارکت فعال PPAR را در فرآیندهای فیزیولوژیکی که در پشت هر چهار علامت اصلی التهاب عمل می‌کنند، یعنی کاهش ادم و درد و کمک به رفع فاز حاد، توضیح می‌دهیم.

به عنوان یک فاکتور رونویسی، PPAR در فعال سازی رونویسی ژن نقش دارد، که با اتصال هترودایمر PPAR و شریک اجباری pan-PPAR، گیرنده رتینوئید X (RXR)، به موتیف های اجماع در پروموتورهای هدف انجام می شود. هترودایمر فعال زمانی تشکیل می شود که هر دو شریک آگونیست خود را محدود کنند. قوی ترین آگونیست های PPAR درون زا شامل اسیدهای چرب و مشتقات آنها است: اسیدهای استئاریک و پالمیتیک اشباع، آسیل آمیدهای چرب مانند اولئوئیل اتانول آمید (OEA) و پالمتویل اتانول آمید (PEA)، محصولات LOX مانند 5-(S)-HETE و 8-(S)-HETE، و لکوترین B4 (LTB4) [41-44]. تنها یک لیگاند واقعی RXR وجود دارد که تاکنون شناخته شده است، که 9-cis-13،14-دی هیدرو رتینوئیک اسید است که پس از سالها جستجو با موفقیت شناسایی شد، در حالی که 9- سیس-رتینوئیک اسید، که اغلب به صورت تجربی استفاده می شود، یکی از قوی ترین آگونیست های دارویی RXR است [45،46]. آگونیست های دارویی PPAR، مانند فیبرات ها، از نظر بالینی برای عادی سازی پروفایل چربی خون، به ویژه برای کاهش غلظت کلسترول و فراکسیون های لیپوپروتئین با چگالی کم استفاده می شوند [47]. فنوفیبرات و جمفیبروزیل داروهایی هستند که به طور گسترده از گروه فیبرات تجویز می شوند و به طور کلی به خوبی تحمل می شوند [48]. با این وجود، برخی از عوارض جانبی در بیمارانی که به طور مزمن فیبرات مصرف می‌کنند، گزارش شده است که میوپاتی و رابدومیولیز شایع‌ترین مشکلات آن هستند [49]. ساختار لیگاندهای درون زا، و همچنین مهم ترین آگونیست ها و آنتاگونیست های مصنوعی، در جدول 1 ارائه شده است.

جالب توجه است، علاوه بر بافت‌هایی با نرخ بالای کاتابولیسم اسیدهای چرب، مانند کبد، ماهیچه‌های قلبی و کلیه‌ها، PPAR عموماً در CD45 به علاوه لکوسیت‌ها [50]، از جمله تعداد زیادی از سلول‌های ایمنی ذاتی: بازوفیل‌ها بیان می‌شود [51]. ]، ائوزینوفیل ها [52]، مونوسیت ها و ماکروفاژها [30،53-55]، سلول های کوپفر [56]، سلول های لانگرهانس [57]، استئوکلاست ها [58] و میکروگلیا [59]

اهداف کلاسیک PPAR شامل ژن‌های کدکننده آنزیم‌های میتوکندری اسید چرب و اکسیداسیون پراکسی‌زومی (آسیل کوآ دهیدروژنازها، اکسیدازهای آسیل کوآ)، اکسیداسیون و ω هیدروکسیلاسیون (سیتوکروم P450) و کتوژنز ({7} }هیدروکسی 3 متیل گلوتاریل کوآ سنتاز) [60-62]. نکته مهم، علاوه بر این شیوه عمل متعارف، PPAR می‌تواند ژن‌های خاصی را از طریق حداقل سه مکانیسم [63] سرکوب کند: (1) آغاز تعاملات پروتئین-پروتئین و جداسازی کواکتیواتورهایی که در PPAR و سایر مسیرها مشترک هستند، (2) متقابل جفت شدن کمپلکس PPAR/RXR با سایر فاکتورهای رونویسی، که منجر به مهار متقابل متقابل هر دو پروتئین شرکت کننده و (iii) تداخل با پروتئین های انتقال دهنده سیگنال می شود، به عنوان مثال، در جایی که کمپلکس PPAR/RXR فسفوریلاسیون آبشار MAP- کیناز را مهار می کند. اعضا.

4.2. PPAR -سرکوب فاکتورهای اصلی رونویسی التهابی با واسطه

فعالیت سرکوبگر نسبت به فاکتور هسته‌ای κB (NF-κB)، پروتئین فعال‌سازی (AP{1}})، و مبدل‌های سیگنال و فعال‌کننده‌های رونویسی (STATs) مسئول اثر ضد التهابی عمیق PPAR است. PPAR از طریق قطعه C ترمینال خود با دامنه همسانی Rel p65 تعامل فیزیکی دارد و به طور همزمان قسمت پاسخگو به JNK c-Jun را با قطعه N ترمینال آن متصل می کند (شکل 2a) [65]. تشکیل این پیچیده، p65 و c-Jun را از اتصال به پروموتر IL{12}} جدا می‌کند و تولید IL{13}}القا شده{14}} را مسدود می‌کند. برهمکنش مهاری مستقیم بین PPAR و زیرواحد p65 NF-kB نیز در کاردیومیوسیت ها گزارش شده است [66]. در این مورد، sirtuin 1 (Sirt1) شروع به تشکیل کمپلکس Sirt1–PPAR – p65 کرد که منجر به غیرفعال‌سازی p65 وابسته به PPAR و سرکوب ژن‌های تنظیم‌شده با NF-kB پیش‌التهابی، مانند پروتئین شیمی‌جذب مونوسیتی 1 (MCP1، شکل) شد. 2ب) [66]. Sirt1 باعث دی استیلاسیون p65 شد که به فعالیت NF-kB نیز آسیب می رساند زیرا برای فعالیت آن استیلاسیون لازم است [67]. اثر داستیلاسیون پس از درمان با آنتاگونیست PPAR GW6471 یا در سلول های PPAR-/- وجود نداشت، که نشان دهنده درگیری PPAR است [66].

یک مکانیسم اضافی مسئول تداخل PPAR با مسیر NF-kB نیز در سلول‌های کبدی شناسایی شد، جایی که PPAR مهارکننده آلفا NF-kB (IκB) را متصل و ترانس‌فعال می‌کرد که باعث افزایش مقدار این پروتئین شد [68]. IκB انباشته شده به NF-kB متصل می شود، در نتیجه سیگنال محلی سازی هسته ای آن را پنهان می کند، که آن را در سیتوپلاسم متوقف می کند و فعالیت آن را به عنوان یک فاکتور رونویسی مسدود می کند [69]. PPAR همچنین مسئول کاهش فسفوریلاسیون زیر واحدهای NF-kB p65 و p50 [68] بود که رویداد دیگری با تأثیر منفی بر فعالیت NF-kB بود زیرا فسفوریلاسیون زیر واحدهای آن برای عملکرد بهینه آنها ضروری است [70]. تداخل PPAR با عملکرد NF-kB از بیان IL{12}}القا شده{13}} در بافت‌های کبد جلوگیری کرد (شکل 2c) [68].

تضاد بین PPAR و NF-κB و AP-1 زمینه ساز انسداد بیان سایتوکاین های پیش التهابی و پروتئین های موثر در مدل های مختلف سلولی و حیوانی است. لیگاند PPAR K-111 (2،2-دی کلرو-12-(4-کلروفنیل)-دودکانوئیک اسید) تولید IL-6 القا شده با LPS را در ماکروفاژهای خام 264.7 مهار کرد. سطح mRNA و پروتئین [71]. این اثر از طریق مهار پروتئین کیناز فعال شده با استرس (SAPK) / کیناز N ترمینال C-Jun (JNK)، فسفوریلاسیون NF-kB p65، و القای سطح پروتئین IκB اعمال شد [71]. نشان داده شد که فعال‌سازی PPAR در مونوسیت‌ها، بیان فاکتور بافتی (TF) ناشی از LPS یا IL را مهار می‌کند، یک گلیکوپروتئین غشایی که مسئول شروع آبشار انعقادی است [72،73]. این مکانیسم شامل مسدود کردن فعالیت پروموتر ژن هدف از طریق تضاد بین PPAR و NFκB و AP بود که قبلا ذکر شد [72].

اینترلوکین‌های آزاد شده توسط سلول‌های ایمنی، عملکردهای بیولوژیکی خود را از طریق گیرنده‌های سطح سلولی خاص اعمال می‌کنند، که سیگنال‌ها را از طریق خانواده کینازهای Janus (JAK) و فاکتورهای رونویسی STAT فسفوریلاسیون انتقال می‌دهند [74]. پروتئین های مختلف STAT به طور منفی توسط PPAR تنظیم می شوند. به عنوان مثال، یک رابطه بازدارنده متقابل دو طرفه بین PPAR و STAT5b توصیف شد [75-77]. STAT5b مسئول انتقال سیگنال از گیرنده IL{6}} است [78]. IL{8}} یک سایتوکین بسیار مهم است که برای ایمنی ذاتی و تطبیقی ​​حیاتی است و برای تکثیر و بلوغ سلول‌های NK ضروری است و همچنین باعث رشد، تمایز و پاسخ پیش التهابی سلول‌های Th1 و Th2 می‌شود [78, 79].

4.3. PPAR و واسطه های لیپید التهابی

مکانیسم مهم دیگر اثر ضد التهابی PPAR شامل کاتابولیسم واسطه های لیپیدی مانند لکوترین B4 (LTB4) است. مطالعه ظریف توسط Devchand و همکاران [80] نشان داد که LTB4 یک لیگاند PPAR قوی و اختصاصی است که بیان ژن‌های ترانس‌فعال‌شده با PPAR مسیر اکسیداسیون پراکسی‌زومال، یعنی اکسیداز acyl-CoA را که یک آنزیم محدودکننده سرعت است، القا می‌کند. کاتابولیسم LTB4 موش‌های PPAR −/− در معرض استفاده موضعی از 5-عامل التهابی القاکننده LOX و LTB4 علائم التهاب بافتی را بسیار طولانی‌تر (حدود 30 تا 40 درصد) نسبت به موش‌های wt نشان دادند که قادر به پاکسازی LTB4 از گردش خون بودند. بسیار سریعتر [80]. این آزمایش اهمیت PPAR را در حل التهاب نشان می دهد. این نقش PPAR برای تنظیم پاسخ ایمنی ذاتی ضروری است، زیرا واسطه‌های لیپیدی پیش‌التهابی مانند LTB4، نه تنها عوامل کموتاکتیک قوی برای نوتروفیل‌ها و سایر لکوسیت‌ها هستند، بلکه باعث تسریع خارج شدن PMN و دیاپدز در محل التهاب می‌شوند. و افزایش نفوذپذیری عروقی در این ناحیه [81،82].

PPAR با محدود کردن مدت زمان LTB4، سه علامت از چهار علامت التهابی (گرما، گرگرفتگی، و ادم) را کاهش می‌دهد. علاوه بر این، PMN ها نه تنها گیرنده سیگنال های LTB4 هستند، بلکه برای تولید آن از طریق یک حلقه بازخورد مثبت اتوکرین نیز فعال می شوند [83]. بنابراین، پاکسازی LTB4 تنظیم شده با PPAR از یک پاسخ التهابی اغراق آمیز و انتقال آن از حالت حاد به یک حالت مزمن مخرب محافظت می کند. ایکوزانوئیدهای دیگر، محصولات COX، یعنی پروستاگلاندین‌های PGD1، PGD2، PGA1، و PGA2، یا {9}}LOX محصول 8-(S)-HETE، همچنین PPAR را فعال می‌کنند [84] که باز می‌شود. امکان تعدیل تأثیر آنها بر سلول‌ها با بیان PPAR، چه در سلول‌های دارای ایمنی مناسب، مانند مونوسیت‌ها/ماکروفاژها که سطوح بالایی از این گیرنده را بیان می‌کنند، یا در بافت ملتهب. چنین فعالیتی به محافظت از بافت در برابر آسیب التهابی کمک می کند و بازسازی را تسهیل می کند.

4.4. PPAR Crosstalk با گیرنده های تشخیص الگو

مهره داران از عملکردهای PRR بهره می برند و از آنها برای درک انواع عواملی که باعث عدم تعادل هموستاتیک بافت می شوند استفاده می کنند. گیرنده‌های PRR توسط ترکیبات متعددی فعال می‌شوند که شامل موجودیت‌های ساختاری خاصی هستند که به‌عنوان الگوهای مولکولی مرتبط با میکروبی (MAMPs) یا الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) شناخته می‌شوند. چندین نوع PRR به طور گسترده در سلول‌های ایمنی و غیر ایمنی وجود دارند و فعال شدن آن‌ها در اثر تماس با میکروارگانیسم‌ها، ویروس‌ها و برخی از قطعات سلول‌های آسیب‌دیده یا تغییر در عملکرد اجزای سلولی (مثلاً اختلال در عملکرد اسکلت سلولی یا میتوکندری یا آندوپلاسمی) ایجاد می‌شود. استرس شبکه ای) محرک اصلی پاسخ ایمنی ذاتی است [85]. PRR ها را می توان به چهار زیر خانواده اصلی تقسیم کرد: گیرنده های Toll مانند (TLRs)، دامنه الیگومریزاسیون متصل شونده به نوکلئوتید (NOD) - گیرنده های حاوی تکرار غنی از لوسین (LRR) (NLRs)، ژن القایی با رتینوئیک اسید { {8}}مانند گیرنده‌ها (RLRs)، و گیرنده‌های لکتین نوع C (CLRs) [11]. با این وجود، برخی دیگر از پروتئین‌های سلولی می‌توانند به عنوان PRR در موقعیت‌های خاص عمل کنند، به عنوان مثال، آنزیم گلیکولیتیک، هگزوکیناز II، که می‌تواند قند میکروبی، N-acetylglucosamine را شناسایی کند، زمانی که این بلوک ساختمانی پپتیدوگلیکان در سیتوپلاسم وجود دارد [{{{ 12}}]. در این بخش، به این سوال می پردازیم که چگونه PPAR ممکن است در فرآیند شناسایی MAMP و DAMP در بافت ها و سلول های مختلف نقش داشته باشد.

اطلاعات قابل توجه در مورد تداخل TLR و PPAR از مطالعات انجام شده بر روی موش های PPAR حذفی (KO) و سلول های مشتق شده از این حیوانات بدست می آید. ماکروفاژهای کولون از موش‌های KO IL تنظیمی-10 را تولید نکردند، اما IL-6، IL-1 و IL-12 را ترشح کردند که القاء کننده‌های قوی تمایز Th1 و Th17 هستند. علاوه بر این، سلول‌های ILC3 ایمنی ذاتی جدا شده از کولون موش‌های PPAR KO در مقایسه با موش‌های WT، سطوح پایین‌تری از IL-22 تولید می‌کنند که منجر به اختلال در ترشح پپتیدهای ضد میکروبی و دیس‌بیوز کامنسال می‌شود. این نشان می‌دهد که PPAR عملکردهای مؤثر ILC3 را تنظیم می‌کند، که هم برای مبارزه با عفونت‌ها و هم برای حفظ تحمل به میکروبیوتای معمولی مهم هستند. عدم وجود PPAR بر ترکیب گونه‌ای میکروبیوم تأثیر می‌گذارد و منجر به افزایش نمایش باکتری‌های رشته‌ای تقسیم‌بندی شده (SFB) می‌شود. همه این حقایق موش‌های KO را مستعد توسعه التهاب روده می‌کنند و اثبات غیرمستقیم نقش حیاتی فعال‌سازی PPAR در هموستاز ایمونولوژیک روده هستند [30].

به خوبی شناخته شده است که فعل و انفعالات بین میکروبیوتا و سلول های روده با گیرنده های Toll مانند [87] درگیر می شود، به عنوان مثال، SFB فرآیند تمایز Th17 را در روده از طریق فعال سازی TLR5 توسط فلاژلین [88] و لیگاند TLR4 LPS از Gram- تنظیم می کند. باکتری های منفی تمایز Th17 را در شرایط آزمایشگاهی تحریک می کنند [89]. به نظر می رسد که این رویدادها می توانند توسط لیگاندهای PPAR تعدیل شوند. بر این اساس، نشان داده شد که ماکروفاژهای موش های حذفی PPAR با سطوح بیان بالاتر mRNA برای سیتوکین های پیش التهابی IL1 و IL6، و همچنین برای COX{11}} و NF-kB (p65) بر اثر تحریک لیگاند TLR4 (LPS 50) مشخص می شوند. نانوگرم در میلی لیتر، 5 ساعت)، در مقایسه با سلول های نوع وحشی. به نظر می رسد که کمبود PPAR پاسخ های التهابی ناشی از LPS را در ماکروفاژهای موش سرعت می بخشد [54]. مطالعه دیگری روی موش های PPAR KO نشان داد که PPAR برای اثر ضد التهابی تمرینات حاد ضروری است. عدم وجود آن باعث بیان بیش از حد سیتوکین های پیش التهابی در ماکروفاژهای تحت درمان با LPS جدا شده از موش 24 ساعت پس از ورزش شد [90].

لیگاندهای TLR می‌توانند فعالیت PPAR را تنظیم کنند و آگونیست‌های PPAR بر بیان TLRها و همچنین پروتئین‌های دخیل در سیگنال‌دهی از TLR در سلول‌های مختلف از هر دو نوع ایمنی و غیر ایمنی تأثیر می‌گذارند. بکر و همکاران نقش LPS را در تنظیم PPAR در ریه‌های موش مطالعه کرد و نشان داد که 24 ساعت پس از یک چالش طولانی مدت LPS (تزریق روزانه داخل بینی 1 میکروگرم LPS برای 4 روز متوالی)، مهار عمیق بیان mRNA PPAR رخ داد [91]. LPS، پپتیدوگلیکان و فلاژلین (به ترتیب لیگاندهای TLR4، TLR1/2 و TLR5) به شدت فعالیت PPAR را در آستروسیت‌های موش صحرایی که در سطوح بیان mRNA و پروتئین عمل می‌کنند، سرکوب کردند [92]. از سوی دیگر، نشان داده شد که فنوفیبرات، یک آگونیست دارویی PPAR، به طور قابل توجهی بیان mRNA TLR4، MYD{10}}، و NF-kB و همچنین تولید TNF را در سلول‌های تحریک‌شده با LPS ملانوم B16F10 موش مهار می‌کند. 93]. رابطه قوی بین TLR4 و مسیر سیگنالینگ PPAR نیز به وضوح در مدلی از یووئیت ناشی از اندوتوکسین نشان داده شد. این مطالعه نشان داد که فنوفیبرات همچنین می‌تواند تولید سیتوکین ناشی از LPS را کاهش دهد، سیگنال‌دهی NF-kB را مهار کند و بیان TLR4 را در سلول‌های اپیتلیال رنگدانه شبکیه سرکوب کند. به طور همزمان، LPS می تواند به عنوان یک آنتاگونیست مستقیم PPAR در رده سلولی گزارشگر PPAR عمل کند [94]. همه این تجربیات به تنظیم ظریف و تعامل پیچیده بین فعال‌سازی PPAR و مسیر سیگنال‌دهی TLR که برای تعادل هموستاتیک بین تحریک و رفع پاسخ التهابی در بافت‌ها نیاز است، وابسته است.

4.5. PPAR و مقررات التهابی

التهاب‌ها، پلتفرم‌های مولکولی پیچیده تشکیل‌شده در سیتوپلاسم (عمدتا در ماکروفاژها، اما همچنین در سایر سلول‌های غیر ایمنی، مانند سلول‌های اندوتلیال و اپیتلیال که با DAMP و MAMP‌های مختلف مواجه می‌شوند)، اکنون عنصر کلیدی ایمنی ذاتی در نظر گرفته می‌شوند. آنها کمپلکس های چند پروتئینی هستند که از حسگرهای سیتوپلاسمی (عمدتا اعضای خانواده NLR)، پروتئین های تطبیقی ​​(پروتئین لکه مانند مرتبط با آپوپتوز، ASC یا PY-CARD) و عوامل موثر (مانند پیش ساز سیستئین پروتئیناز یا پروکاسپاز) تشکیل شده اند. }}). در مورد برخی التهابات غیر متعارف، پروکاسپاز-1 با پروکاسپاز-11 در سلول های موش و پروکاسپاز 5/4 در سلول های انسانی جایگزین می شود. تشکیل کمپلکس پروتئولیز pro-IL1 و pro-IL18 و آزادسازی سیتوکین‌های فعال در ریزمحیط سلولی و جریان خون را ممکن می‌سازد، که باعث التهاب موضعی یا سیستمیک می‌شود [95].

روش دیگر، تشکیل التهابی زنجیره‌ای از رویدادها را القا می‌کند که منجر به پیروپتوز می‌شود - نوع خاصی از مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی که به حالت التهابی مرتبط است. مکانیسم‌های مولکولی مؤثر در فعالیت التهابی هنوز به طور کامل شناخته نشده‌اند، اما اعتقاد بر این است که فرآیند تشکیل آن‌ها به دو سیگنال بعدی نیاز دارد، به عنوان مثال، اتصال LPS به TLR4 روی غشای سلولی به عنوان سیگنال اولیه و جریان K پلاس، آزادسازی سیتوزولی. کاتپسین های لیزوزومی، یا عوامل مشتق شده از میتوکندری و تولید گونه های فعال اکسیژن به عنوان سیگنال ثانویه [96]. تنظیم فعال سازی التهاب می تواند در هر دو سیگنال در سطح پس از رونویسی و پس از ترجمه رخ دهد [97].

در برخی از مدل‌های حیوانی نشان داده شد که فعال‌سازی PPAR می‌تواند آسیب بافتی ناشی از التهاب را به شدت سرکوب کند و در نتیجه به رفع التهاب کمک کند. این می تواند تا حدی به کاهش بیان TLR توسط PPAR و تداخل با مرحله اولیه فعال سازی التهابی نسبت داده شود. با این حال، در موش‌های PPAR KO با التهاب ریه ناشی از معرفی سودوموناس آئروژینوزا، افزایش معنی‌داری در بیان NLRP-3، ASC-1 و کاسپاز-1 در مقایسه با موش‌های wt آلوده، افزایش یافت. مشاهده شد [98]. این نشان می‌دهد که پس‌زمینه بیان PPAR برای تامین بلوک‌های ساختمانی التهابی نیز مهم است.

آسیب حاد کبدی یک بیماری است که به شدت با فعالیت التهابی NLPR3 مرتبط است. در زمینه این آسیب شناسی، بروکر و همکاران. مکانیزمی را پیشنهاد کرد که روزه‌داری، PPAR و کاهش التهاب و آسیب کبدی را به هم متصل می‌کند. آنها نشان دادند که ژن طولانی RNA غیرکدکننده Gm15441 حاوی یک محل اتصال به PPAR در پروموتر خود بود و بیان RNA Gm15441 توسط لیگاند PPAR Wy{4}} فعال شد. Gm15441 رونوشت آنتی سنس خود را سرکوب کرد و یک پروتئین تعاملی با تیوردوکسین (TXNIP) را رمزگذاری کرد. این متعاقباً باعث کاهش فعال‌سازی التهابی NLRP3 تحریک‌شده با TXNIP شد (شکل 2d) [99].

علاوه بر این، نشان داده شد که OEA، یک لیپید فعال زیستی درون زا و یک لیگاند طبیعی PPAR، از آسیب بافتی در شروع آسیب حاد کبدی ناشی از LPS/D-Galactosamine (D-Gal) جلوگیری می کند. دولت OEA بیان PPAR را در کبد موش تحت درمان LPS / D-Gal افزایش داد. به نوبه خود، سطوح پروتئین کبدی IL{4}} و اجزای التهابی NLRP3، پروتئین NLRP3 و پروکاسپاز{8}}، پس از تزریق LPS/D-Gal در موش افزایش یافت. افزایش این پروتئین ها با افزودن OEA به رژیم غذایی کاهش یافت [100]. اثرات ضد التهابی OEA همچنین در کولیت موش ناشی از سولفات دکستران (DSS) مشهود بود و این اثر با مهار مسیرهای وابسته به NLRP3، NF-kB، یا MyD[101] انجام شد.

For more information:1950477648nn@gmail.com