نقش ILC2 مقیم کلیه در التهاب و فیبروز کلیه

edmund.chen@wecistanche.com

سلول های لنفوئید ذاتی (ILCs) یک جمعیت لنفوسیتی اخیراً کشف شده با ظرفیت تولید سیتوکین بالا هستند. ILCهای نوع{0}} (ILC2s) بیشتر مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و یک پاسخ ایمنی نوع سریع برای از بین بردن عفونت‌های کرمی اعمال می‌کنند. فعال سازی گسترده و پایدار ILC2 باعث التهاب بافت آلرژیک می شود، بنابراین حفظ فعالیت صحیح ILC2 برای هموستاز ایمنی مهم است. ILC{5}}سیتوکین فعال کننده IL-33 پس از آسیب بافتی از سلول های اپیتلیال آزاد می شود و در موارد مختلف تنظیم می شود.بیماری کلیویمدل های ماوس و دربیماری کلیویبیماران. مختلفبیماری های کلیویدر نهایت منجر به فیبروز کلیه می شود، که یک مسیر معمولی است که منجر به مرحله نهایی بیماری کلیوی می شود و یک مزمن است.بیماری کلیویعلامت پیشرفت فیبروز کلیه تحت تأثیر سیستم ایمنی ذاتی، از جمله ILC2های مقیم کلیه است. با این حال، نقش ILC2s در فیبروز کلیه به خوبی شناخته نشده است. در این بررسی، ما عملکرد و خصوصیات ILC2 کلیه را در موارد مختلف خلاصه می‌کنیمبیماری های کلیویو نقش شناخته شده و بالقوه ILC2s را برجسته کنیدکلیهفیبروز

کلید واژه ها:ILC2، فیبروز کلیه، CKD - ​​بیماری مزمن کلیه، ILCreg، IL{2}}

مقدمه  کلیهفیبروز یک وضعیت بحرانی است که منجر بهکلیهاختلال عملکرد و یک مشخصه شایع مزمن استبیماری های کلیوی(CKD)، که در سراسر جهان در حال افزایش است (1). مسئله بالینی اصلی در پیشرفت فیبروز کلیه از دست دادن آن استعملکرد کلیه، که نیاز به دیالیز یاپیوند کلیهدر مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD) (2).آسیب های کلیویمانند حادآسیب کلیه(AKI) یا گلومرولونفریت، به پیشرفت بیماری کمک می کندکلیه fایبروز و پاتولوژی CKD. عوامل محیطی از جمله سندرم متابولیک، دیابت و فشار خون نیز از عوامل خطر برای شروع و پیشرفت بیماری کلیوی هستند. اخیراً، پیوستگی AKI-to-CKD به عنوان یک مسئله بالینی شناخته شده است که به فیبروز کمک می کند (3). بنابراین، ایجاد روش های درمانی برای فیبروز کلیه نه تنها کیفیت زندگی را بهبود می بخشدبیماری کلیویبیماران بلکه برای بیماران مختلف فیبروز بافتی.

فیبروز بافتی شامل چندین عامل باعث می شود، مانند انتقال اپیتلیال و اندوتلیال- مزانشیمی و سیستم ایمنی (4، 5). درکلیه ها،فیبروبلاست‌ها در استرومای کلیوی توسط عوامل پروفیبروتیک مانند TGF-b، PDGF، FGF2 و CTGF به میوفیبروبلاست تبدیل می‌شوند و نشانگرهای منحصر به فرد میوفیبروبلاست a-SMA و فیبرونکتین را بیان می‌کنند (6-8). در نظر گرفته می‌شود که این عوامل سودآور ناشی از ماکروفاژهای نفوذی ناشی از التهاب و ترگ‌های مهاجرتی هستند که آسیب بافتی را ترمیم می‌کنند (9، 10). TGF-b مشتق شده ازکلیهماکروفاژهای M2 و Tregs با نفوذ فیبروز کلیه را افزایش می دهند (10-12). علاوه بر این، گزارش شده است که سلول های لنفوئیدی ذاتی تازه شناسایی شده، ILCs، با فیبروز بافتی از جمله در ریه، کبد و روده مرتبط هستند (13-16). که درکلیه ها،ILC2 ها عملکرد محافظتی در برابر AKI و گلومرولونفریت دارند، اما مشخص نیست که آیا آنها درگیر هستند یا خیر.کلیهفیبروز

به عنوان یک سایتوکین فعال کننده ILC، IL-33 عضوی از خانواده IL-1 است و به عنوان یک "آلارمین" شناخته شده است که در همه جا در سلول های بافتی مختلف بیان می شود (17، 18). ). پروتئین IL{5}} به سه حوزه تقسیم می‌شود، یک دامنه هسته‌ای، دامنه مرکزی و دامنه سیتوکین مانند IL (19، 20). IL{9}} به طور اساسی در هسته سلول های اپیتلیال تحت شرایط پایه با اتصال دایمر هیستون H2A{11}} و موتیف اتصال کروماتین در دامنه هسته ای توزیع می شود (21). با شروع التهاب، IL تمام قد ذخیره شده به سرعت از هسته آزاد می شود و پروتئازهای مشتق از سلول های التهابی نفوذ یافته در محل برش در حوزه مرکزی عمل می کنند (22). Cleaved-IL{18}} فعالیت بالایی دارد و با سلول های بیان کننده ST2 (گیرنده IL{20}}) متصل می شود که منجر به القای سیگنال MyD{88- IRAK-TRAF برای تکثیر، بقا و سیتوکین می شود. تولید (18، 23). سیگنالینگ IL{26}}ST2 توسط مختلف تنظیم می شودکلیهصدمات و بیماری ها، منجر به فعال شدن ILC2s درکلیه(24-27)؛ با این حال، احتمالاً به مقدار IL{2}} بستگی دارد که آیا ILC2 ها نقش محافظتی یا پیشرونده ای در بیماری کلیوی دارند. مطالعات اخیر نشان داده‌اند که ILC2s کلیه نقش‌های محوری در موارد مختلف دارندبیماری های کلیویو فیبروز و ترمیم بافت (28-33)، به طوری که این سلول ها به عنوان یک هدف درمانی جدید مورد توجه قرار می گیرند. در اینجا، ما یافته‌های اخیر در مورد ILC کلیه، به‌ویژه ILC2s، را برجسته می‌کنیمبیماری کلیویمنجر بهکلیهفیبروز

زیر مجموعه های ILC ILCها فاقد گیرنده‌های اختصاصی آنتی‌ژن، مانند گیرنده‌های سلول T (TCRs) و گیرنده‌های سلول B (BCRs) هستند و نشانگرهای کلاسیک نسل سلولی ایمنی را بیان نمی‌کنند. ILC ها بسته به سیتوکین ها در ریز محیط بافت اطراف فعال می شوند و نقش های محوری در محافظت در برابر عفونت، التهاب و هموستاز ایمنی ایفا می کنند (34). ILCها بسته به عملکردشان به سه گروه طبقه بندی می شوند: ILC1، ILC2 و ILC3 که به ترتیب نشان دهنده ایمنی اکتسابی زیرمجموعه های سلول T کمکی Th1، Th2 و Th17 هستند. T-bet-expressing ILC1 واکنش های ایمنی نوع{15}} برای عفونت ویروسی، GATA3-بیان کننده نوع اعمال ILC2s{18}} پاسخ ایمنی برای عفونت کرمی، و نوع واکنش ILC3 بیان کننده RORgt{21 }} پاسخ ایمنی برای عفونت باکتریایی. با این حال، مشخص شده است که ILC ها در پاتوژنز انواع بیماری ها نیز نقش دارند. به طور خاص، ILC2های ریوی نقش مهمی در آسم همراه با مقاومت استروئیدی دارند (35، 36). بنابراین تنظیم مناسب ILC ها برای کنترل بیماری های مختلف و حفظ هموستاز ایمنی مهم است. اخیراً زیرمجموعه جدیدی از ILCها به نام ILCهای نظارتی (ILCreg) گزارش شده است (37). ILCregs با تولید IL-10 و TGF-b، مشابه Tregs، عملکردهای سرکوب کننده سیستم ایمنی را اعمال می کند. اگرچه ILC1، 2 و 3 معمولاً از اجداد سلول‌های لنفاوی ذاتی (ILCP) ایجاد می‌شوند، ILCregs به روشی وابسته به Id از پیش سازهای لنفوئیدی ذاتی کمکی معمولی (CHILP) متمایز می‌شوند (37). از آنجایی که ILCregs تنظیم کننده اصلی Treg foxp3 را بیان نمی کند، مشخص نیست که آیا ILCregs یک زیرمجموعه مستقل مانند Tregs هستند یا خیر. با این حال، ILCregs دارای پتانسیل فنوتیپ ها و عملکردهای منحصر به فرد در مقایسه با Tregs هستند و این موارد در آینده بیشتر مورد بررسی قرار خواهند گرفت.

عملکرد و مقررات ILC2  ILC2s در بافت‌های مختلفی مانند ریه، روده، خوشه لنفاوی مرتبط با چربی مزانتریک (FALC)، کبد، پوست وکلیهو عمدتاً مسئول از بین بردن کرم‌های قارچی با واسطه نوع-2 پاسخ ایمنی هستند. پس از آسیب بافتی در اثر قرار گرفتن در معرض آلرژن و پاتوژن، IL-33، IL-25 و TSLP که قوی ترین سایتوکین های فعال کننده برای تکثیر ILC2 و تولید سیتوکین هستند، از سلول های اپیتلیال آزاد می شوند که منجر به فعال شدن سریع ILC2 می شود. . سپس، ILC2های فعال شده مقادیر زیادی از نوع{6} سیتوکین های IL{-5 و IL-13 را ترشح می کنند و التهاب ائوزینوفیلیک و هیپرپلازی مخاطی را القا می کنند. با این حال، فعال‌سازی غیرطبیعی و پایدار ILC2 باعث ایجاد بیماری‌های آلرژیک مانند آسم، درماتیت آتوپیک و رینیت می‌شود (38-40)، و بنابراین درک تنظیم ILC2 از نظر بالینی مهم است. علاوه بر این، ILC2 ها همچنین آمفیرگولین (Areg) و IL{14}} تولید می کنند که به بازسازی و ترمیم آسیب بافتی پس از التهاب کمک می کنند. آرگ تولید شده از ILC2s باعث افزایش تکثیر و تمایز اپیتلیال برای ترمیم اپیتلیال می شود (41). علاوه بر این، ILC2 های تولید کننده IL به رفع التهاب در آرتریت روماتوئید کمک می کند (42).

اگرچه سیگنال‌دهی IL{0}} و ST2 در فعال‌سازی ILC2 حیاتی است، اما سایر تحریک‌ها از جمله سیتوکین‌های زنجیره g (gc) رایج (IL{3}}، -7، -9، 15) و co مولکول های محرک (ICOS، GITR، PD{8}}) ​​برای تنظیم ILC2 مورد نیاز هستند (43-45). مطالعات متعدد تنظیم کننده های مثبت یا منفی ILC2 را به شرح زیر شناسایی کرده اند: سیتوکین ها (IL{13}}، TSLP، IFN-g، IL{15}})، نوروپپتیدها (VIP، NMU، CGRP)، انتقال دهنده های عصبی (کاتکول آمین، استیل کولین). واسطه های لیپیدی (پروستاگلاندین ها و لیپوکسین ها از مسیر اسید آراشیدونیک)، هورمون ها (آندروژن و استروژن)، و مواد مغذی (ویتامین های A و D و بوتیلات) (46-55). از آنجایی که ILC2s در بافت‌های مختلف توزیع می‌شوند، فرض بر این است که مکانیسم‌ها و عوامل تنظیم‌کننده بافت خاص و فاکتورهای ILC2 وجود دارد. ما قبلاً گزارش داده‌ایم که پاسخ‌دهنده استرس اکسیداتیو Nrf2، ILC2های ریه را فعال می‌کند و فعال‌سازی آن‌ها التهاب آلرژیک ریه را بهبود می‌بخشد (56). تنش های اکسیداتیو اغلب در آن ایجاد می شودآسیب کلیهو بیماری، و بنابراین ILC2s کلیه ممکن است توسط مسیر Keap{1}}Nrf2 تنظیم شوند. روی هم، ILC2 ها توسط عوامل مختلفی تنظیم می شوند و بسته به محیط بافت، نقش های متنوعی دارند.

ILC2 کلیوی و بیماری هاILC2s همچنین در سراسر کلیه های موش ساکن هستند و به ویژه در عروق کلیوی محلی هستند. ILC2های بیانگر GATA زیرمجموعه اصلی ILC (70~80 درصد از ILCها) در کلیه موش هستند، در حالی که ILC1های بیانگر T-bet و ILC3های بیانگر RORgt کمتر از 10 درصد ILCها هستند ({11}} ). ILC2های کلیوی به طور اساسی IL-5 و IL-13 را در شرایط حالت پایدار بیان می‌کنند، و تقریباً تمام IL-5 بیان‌شده از ILC2s مشتق می‌شود نه Th2 (57). اگرچه ILC2 ها تقریباً 1 درصد از کل لکوسیت های کلیوی را تشکیل می دهند، بیان IL{22}} در چندین مورد تنظیم می شود.بیماری کلیویمدل هایی که نشان می دهد ILC2 های کلیوی به طور بالقوه فعال می شوند و عملکردهای ناشناخته ای را در فاز حاد و مزمن اعمال می کنند (شکل 1).

AKI به صورت اختلال حاد کلیه ها، القای عدم تعادل الکترولیت ها ظاهر می شود و با بیماری های مزمن کلیه، فیبروز و بیماری های قلبی عروقی مرتبط است. AKI ها در اثر آسیب تروماتیک، کاهش پرفیوژن کلیوی به دلیل جراحی و بیماری های مختلف کلیوی و عروقی ایجاد می شوند (58). AKIها با استفاده از مدل‌های حیوانی آزمایشی AKI که با روش‌هایی مانند داروها، آسیب ایسکمی-پرفیوژن مجدد (IRI) و سپسیس القا شده‌اند، بررسی شده‌اند (59). اخیراً گزارش شده است که ILC2s و IL{4}} با پاتوژنز AKI مرتبط هستند. در یک مدل AKI ناشی از سیس پلاتین، Akcay و همکاران. نشان داد که تجویز IL{6}} نوترکیب AKI را تشدید می کند، در حالی که ST2 محلول، که ترجیحاً به IL{8}} متصل می شود تا فعالیت آن را خنثی کند، پاتوژنز آن را بهبود می بخشد (60). تجویز دوز بالا IL{11}} باعث پیشرفت AKI به روشی وابسته به سلول های CD4 به علاوه T می شود. برعکس، IL با دوز پایین اثر محافظتی در برابر AKI دارد. مدل‌های IRI معمولاً برای شناسایی مکانیسم‌های مسئول پاتوژنز AKI استفاده می‌شوند و نشان می‌دهند که پاسخ ایمنی ذاتی نقش حیاتی دارد. کائو و همکاران دریافتند که پیش درمانی با IL{16}} آسیب کلیوی را بهبود می‌بخشد و بهبود می‌یابدعملکرد کلیهدر موش های القا شده توسط IRI (29). ILC2های کلیوی در موش‌های Rag{3} ناک اوت با تجویز IL-33 افزایش می‌یابد و منجر به کاهش نمره آسیب لوله‌ای و کراتینین سرم صرف نظر از ایمنی اکتسابی می‌شود. با این حال، کاهش ILC با استفاده از آنتی بادی ضد CD90 در موش‌های Rag{7}}KO آسیب لوله‌ای را نجات نمی‌دهد. علاوه بر این، انتقال تطبیقی ​​ILC2s کلیوی تکثیر شده ex vivo آسیب کلیوی را بهبود می بخشد. این نتایج نشان می دهد که ILC2s فراوان درکلیهاثر محافظتی کلیه داشته و بهبود می یابدعملکردهای کلیهدر AKI.

CKD منشأهای مختلفی مانند دیابت، فشار خون بالا و پاسخ های ایمنی و سمی دارد (1). پاتولوژی های مختلف از جمله التهاب مزمن و فیبروز کلیه با علل زمینه ای CKD مرتبط هستند. مشخص شده است که ILC2های کلیه نقش مهمی در پاتولوژی AKI و CKD دارند. IL{2}} همچنین آسیب گلومرولی ناشی از نفریت لوپوس را تسکین می دهد (61). علاوه بر این، نوع{4} پاسخ ایمنی ناشی از IL-25 و القای ماکروفاژهای M2 می‌تواند آسیب کلیوی را در نفروپاتی ناشی از آدریامایسین، که یک مدل CKD پرکاربرد است، کاهش دهد (28). این اثرات محافظتی نیاز به ائوزینوفیل‌هایی دارد که توسط IL-5 تولید شده از ILC2s جذب شده‌اند، و IL-33 نمی‌تواند محافظت کند.عملکرد کلیهبا وجود فراوانی ILC2 در موش DdblGATA دارای کمبود ائوزینوفیل. با این حال، ائوزینوفیل ها به عنوان سلول های پیش التهابی در بیماری های مختلف در نظر گرفته می شوند، بنابراین مشخص نیست که آیا تجمع ائوزینوفیل ها در برابر آسیب کلیوی محافظت می کند بدون اینکه مکانیسم آن مشخص شود. علاوه بر این، ILC2s در موش حفظ می شودکلیه هاتا هشت هفته با تجویز IL- 33 به مدت چهار روز متوالی، بنابراین یک مزیت بالینی برای فعال سازی پایدار ILC2s برای درمان CKD وجود دارد. جالب توجه است، IL-233، یک سیتوکین همجوشی IL-2 و IL-33،

کمک می کندکلیهمحافظت در برابر نفروپاتی دیابتی (30). IL{1}} هیپرگلیسمی و پروتئینوری را در موش‌های BTBR.Cg- Lep ob/ob کاهش می‌دهد و پتانسیل درمانی برای نفروپاتی دیابتی نوع-2 دارد. این یافته ها نشان می دهد که ILC2 ها یک هدف درمانی بالقوه در AKI و CKDs هستند.

در انسان، ILCها (نسب - CD127 به علاوه CD161 به علاوه جمعیت) 0.5 درصد یا کمتر از کل را تشکیل می دهند.کلیه lلمفوسیت ها (28). برخلاف کلیه های موش، ILC2های انسانی 40 درصد یا کمتر از ILCها را تشکیل می دهند.کلیه هاو ILC3ها اجزای اصلی هستند. مشخص نیست که این تفاوت در ساختارهای ILC کلیه انسان و موش چگونه تأثیر می گذاردکلیههموستاز و پاتوژنز بیماری یک مطالعه اخیر نشان داد که ILC2s خون در بیماران ESRD افزایش می یابد (62). با این حال، مشخص نیست که آیا این افزایش با پاتوژنز ESRD مرتبط است یا خیر. علاوه بر این، همچنین گزارش شده است که تغییرات ILC خون با شدت DN و LN ارتباط دارد (63، 64). برای تعیین اینکه آیا ILC2 های کلیه انسان دوست یا دشمن هستند، تحقیقات بیشتری لازم استبیماری های کلیوی

ILC2 به پیشرفت فیبروز کلیه کمک می کند؟همچنین نشان داده شده است که ILC2 بر فیبروز بافتی مختلف تأثیر می گذارد. ILC2 باعث رسوب کلاژن از طریق IL{2}} شد که منجر به القای فیبروز ریوی شد (13). IL{4}} یک سیتوکین پروفیبروتیک است و شروع و پیشرفت فیبروز ریه را به روشی وابسته به ST (65) ترویج می کند. برخی از مطالعات گزارش کردند که ILC2 ساکن در کبد یا بافت قلبی به ترتیب با فیبروز کبدی یا قلبی مرتبط هستند (66، 67). بنابراین، محور ILC{11}}IL33 به احتمال زیاد باعث افزایش فیبروز بافتی می‌شود.کلیهفیبروز با تجمع نابجای ماتریکس خارج سلولی (ECM) مشخص می شود و سپس مواد قوی را از بین می برد.کلیهساختار و عملکرد (68). فیبروز بخشی از پاسخ طبیعی برای بازگرداندن ساختار بافت و محیط است. برآسیب کلیه،سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای و عروقی آسیب‌دیده و سلول‌های ایمنی نفوذ یافته با پیشرفت آسیب‌های کلیوی، فاکتورهای سودآور آزاد می‌شوند و سپس سیگنال‌های مختلفی فعال می‌شوند که منجر به انتقال فیبروبلاست به انتقال میوفیبروبلاست a-SMA مثبت می‌شود. آسیب های مداوم کلیوی تعادل را مختل می کندتولید و تخریب ECM و تجمع بیش از حد ECM منجر به فیبروز غیرطبیعی می شود و در نتیجهکلیهاختلال عملکرد پیشرفت فیبروز کلیوی باعث تشدید بیماری مزمن کلیه می شود و در صورت آسیب شناسی آن مسیر غیرقابل برگشتی را طی می کند.عملکرد کلیهکمتر از یک سطح معین، منجر به ESRD می شود. علاوه بر این، استرومای کلیه اریتروپویتین (EPO) مورد نیاز برای رشد گلبول های قرمز را تولید می کند و کاهش آن توسطکلیهفیبروز منجر به کم خونی کلیه می شود. بنابراین، غلبه بر فیبروز کلیه در نفرولوژی اهمیت بالینی دارد.

در طول آسیب و التهاب مزمن کلیوی، سلول‌های اندوتلیال کلیه و عروقی آسیب‌دیده نیز IL{0}} را همراه با تولید نابجای ECM آزاد می‌کنند و تصور می‌شود که ILC2 مقیم کلیه فعال می‌شود (شکل 2). روش متداول برای مطالعه فیبروز کلیه، مدل انسداد حالب یک طرفه (UUO) است و IL{5}} در سرم و ادرار در این مدل افزایش یافته است (24،69). در واقع، سلول‌های ایمنی ذاتی ST2 در مدل UUO- افزایش یافته و تعداد ILC2 نیز در موش افزایش یافته است.کلیه(25). علاوه بر این، لیانگ و همکاران. نشان داد که فیبروز ناشی از IRI کلیه

با درمان اگزوژن IL{0}} و فیبروز بهبود یافته ST2 محلول تسریع می شود (70). تجویز دوز بالا IL{4}} فیبروز کلیه را از طریق AKI ترویج می‌کند، اما مهار IL{5}} فیبروز کلیه ناشی از AKI را کاهش می‌دهد (60). در حالی که، تجویز IL با دوز پایین و کوتاه مدت، آسیب های کلیوی ناشی از IRI را کاهش می دهد (28، 29). اینها ممکن است به این معنی باشد که انتشار اندک IL{13}} به دلیل آسیب های کلیوی خفیف در زمان اولیه برای محافظت از آسیب های کلیوی ایجاد می شود، در حالی که تخریب پیش رونده کلیه باعث انتشار بیش از حد و طولانی مدت IL{15}} می شود که منجر به تشدید آسیب های کلیوی می شود و فیبروز روی هم، ILC2 کلیه و IL کافی نقش اساسی درکلیهفیبروز

گزارش شده است که ILC2 برای بازیابی یکپارچگی اپیتلیال ریوی در عفونت ویروسی، آمفیرگولین (Areg) تولید می کند (71، 72). در کلیه، Areg تولیدکننده ILC نیز عملکرد محافظتی را برای آسیب های کلیوی توسط IRI اعمال می کند و به طور مستقیم در ترمیم ساختار لوله های کلیوی کمک می کند (29). ناک اوت آرگ در ILC2 کشت خارج از بدن با استفاده از سیستم CRISPER-Cas9 نتوانست امتیاز آسیب لوله ای و کراتینین سرم و آپوپتوز TECs کلیه را بازیابی کند. این اثر محافظت مجدد تا حدی مسئول ماکروفاژهای ضد التهابی M2 است که توسط ILC2 فعال شده القا می شود. در حالی که آرگ برای پیشرفت فیبروز بافتی از جمله کبد، ریه وکلیه(73-75). مطالعات اخیر نشان داد که سیگنال دهی Areg-EGFR باعث افزایش فیبروز کلیه در لوله های پروگزیمال کلیه می شود (76، 77). علاوه بر این، پاسخ های ایمنی نوع 2 نیز عمیقاً با فیبروز مرتبط است. سلول CD11c بعلاوه مشتق از BM، Areg را در پاسخ به آسیب‌های بافتی تولید می‌کند (78)، و این Areg تولیدکننده باعث تحریک فیبروبلاست می‌شود که منجر به تقویت فیبروز ریوی می‌شود. علاوه بر این، سلول‌های Th2 حافظه بیماری‌زای تولیدکننده آرگ، ائوزینوفیل‌ها را برای تولید مقدار زیادی استئوپونتین آموزش دادند و فیبروز ریوی را تسریع کردند (79). علاوه بر این، لیو و همکاران. گزارش شده است که ILC2 با سطح eGFR در بیماران دیابتی همبستگی منفی داردبیماری کلیویبیمار با تقویت فیبروز کلیه (63). اگرچه به خوبی درک نشده است که آیا آرگ تولید شده از ILC2 به پیشرفت فیبروز کلیه کمک می کند، بیان آرگ برای فیبروز ناشی از تولید بیش از حد TGF-b مورد نیاز است. مطالعات بیشتر ارتباط بین ILC2، Areg و TGF-b را روشن می کند که منجر به آشکار شدن نقش ILC2 در فیبروز کلیه می شود. آرگ از سرم و ادرار بیماران CKD و AKI شناسایی شده است (77) و به عنوان یک هدف درمانی جدید و نشانگرهای زیستی درکلیهفیبروز و بیماری های کلیوی از جمله CKD و AKI.

ILCreg بازیکن جدید احتمالی در فیبروز کلیهیکی از علل فیبروز کلیه، سیگنال دهی TGF-b است که تبدیل فیبروبلاست به میوفیبروبلاست در استرومای کلیه را تسریع می کند (80). ماکروفاژها و Tregs نفوذ کننده کلیه از طریق تولید TGF-b به پیشرفت فیبروز کلیه کمک می کنند. همچنین، ILC2های تولیدکننده IL-4- و IL-13- با پیشرفت فیبروز کلیه از طریق القای ماکروفاژهای M2 مرتبط هستند (81). علاوه بر این، وانگ و همکاران. گزارش داد که سیگنال دهی TGF-b بیان ST2 را القا می کند و به توسعه ILC2s از اجداد ILC2 کمک می کند (82). بنابراین، رابطه بین ماکروفاژهای M2، Tregs و ILC2s در فیبروز کلیوی حیاتی است و TGF-b نقش اصلی را در این شبکه‌های سودمند بازی می‌کند.

زیر مجموعه ILCreg که اخیراً تعریف شده است هم در کلیه انسان و هم در کلیه موش وجود دارد و منبع TGF-b در کلیه ها است (83). ILCregs کلیه با ترشح IL-10 و TGF-b پاسخ های ایمنی را سرکوب می کنند و CD25، ICOS و فاکتور رونویسی Id3 را بیان می کنند، اما ST2 و KLRG1 را بیان نمی کنند. ILCreg های کشت شده در شرایط آزمایشگاهی مقادیر زیادی IL-10 و TGF-b تولید می کنند و پاسخ ایمنی ذاتی ILC1 و ماکروفاژها را سرکوب می کنند. انتقال تطبیقی ​​ILCregs توسعه‌یافته ex vivo به موش‌های تحت درمان با IRI بهبود می‌یابدآسیب کلیه،بنابراین ILCregs پتانسیل درمانی برایبیماری کلیوی.با این حال، این یک نگرانی است که مقادیر زیادی از TGF-b تولید شده از ILCregs می تواند فیبروز کلیه را افزایش دهد، بنابراین مطالعات بیشتری مورد نیاز است. به طرز جالبی، موریتا و همکاران. نشان داد که ILC2 ها پلاستیکی هستند و می توانند به ILCregs در بافت بینی انسان تبدیل شوند. ILC2های تحریک شده توسط IL-33 و اسید رتینوئیک به ILCregs متمایز می شوند و IL{4}} را برای سرکوب ILC2s و CD4 به علاوه تکثیر سلول T تولید می کنند (84). علاوه بر این، ناکامورا و همکاران. نشان داد که فیبروبلاست ها ظرفیت تولید اسید رتینوئیک را در انتقال به میوفیبروبلاست در چندین مورد به دست می آورند.آسیب کلیهمدل های (85). این یافته‌ها نشان می‌دهد که انعطاف‌پذیری ILC2-به ILCreg در طول این مدت رایج استآسیب کلیه،منجر به پیشرفت فیبروز کلیه می شود. بنابراین، اینها اهداف درمانی بالقوه به عنوان سلول های منبع TGF-b هستند، اگرچه سهم کامل ILCregs در فیبروز کلیه هنوز مبهم است.

نتیجه گیری و چشم انداز آینده  رابطه IL-33 و ILC2s نقش اساسی در هموستاز ایمنی کلیوی وکلیهبیماری هایی که منجر به فیبروز کلیه می شوند. اگرچه توابع ILC2 دربیماری های کلیویبه تدریج درک می شود، هنوز در انسان مبهم وجود دارد. با این حال، جالب است که تغییر ILC در گردش با شدت برخی از بیماری های کلیوی مرتبط است. علاوه بر این، این سوال جالب است که تفاوت به چه معناست که ILC2 در موش غالب استکلیهاما ILC3 در انسان غالب استکلیه،و نیاز به بررسی دقیق تر است. هنگامی که این سؤالات روشن شد، ممکن است بتوان نقش و ویژگی های ILC2 را در آن توضیح دادکلیهو آن را برای اهداف جدید درمانی و تشخیص بالینی در بیماری های کلیوی به کار می برند.