توسعه درمانی برای آتروفی عضلانی نخاعی: دیدگاه‌هایی برای دیستروفی‌های عضلانی و اختلالات نورودژنراتیو قسمت 5

در برخی از بیماران، هیدروسفالی به عنوان یک عارضه جانبی غیرمجاز گزارش شده است [10، 83، 100، 199، 232، 287].

هیدروسفالی به تجمع مایع در مغز ناشی از انسداد گردش خون یا جذب مایع مغزی نخاعی اشاره دارد. علل زیادی برای هیدروسفالی وجود دارد، از جمله نقص مادرزادی، عفونت، تروما، تومورها و عوامل دیگر. اگرچه هیدروسفالی می تواند تأثیر خاصی بر بدن انسان بگذارد، اما هنوز هم می توان با درمان مناسب آن را تسکین داد.

در عین حال، بسیاری از مردم نگران تأثیر منفی هیدروسفالی بر حافظه هستند. با این حال، به طور کلی، هیدروسفالی به طور مستقیم به حافظه ما آسیب نمی رساند. این به این دلیل است که حافظه انسان عمدتاً توسط نورون ها و مدارهای عصبی در مغز کنترل می شود. هیدروسفالی معمولاً فقط باعث فشرده شدن مایع نخاعی در اطراف مغز می شود و تأثیر مستقیمی بر نورون ها و مدارهای درون مغز ندارد.

با این حال، اگر هیدروسفالی به موقع درمان نشود، یا اگر شرایط شدید باشد، ممکن است باعث آسیب جبران ناپذیری به عملکرد مغز شود. در این زمان علائمی مانند سردرد، تاری دید و ضعف عضلانی ظاهر می شود که زندگی و کار ما را تحت تاثیر قرار می دهد. بنابراین، هنگامی که علائمی مانند سردرد، سرگیجه، حالت تهوع و ... بروز می کند، باید به سرعت برای معاینه و درمان به دنبال درمان پزشکی باشید.

به طور خلاصه، هیدروسفالی به طور مستقیم بر حافظه تأثیر نمی گذارد. با این حال، اگر هیدروسفالی درمان نشود، می تواند مشکلات جسمی مختلفی ایجاد کند و باعث آسیب دائمی به عملکرد مغز شود. بنابراین، ما باید نگرش مثبتی نسبت به درمان هیدروسفالی داشته باشیم، به موقع به دنبال کمک پزشکی باشیم و این وضعیت را به تأخیر اندازیم. تنها از این طریق می توانیم از بدن و مغز خود محافظت کنیم، سلامت جسمی و روانی خود را حفظ کنیم و شرایط زندگی و کار را حفظ کنیم. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا سیستانش دسرتیکولا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را نیز تنظیم کند. این مواد برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند. علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را تقویت کند، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز مواد مغذی و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

روی روش‌هایی برای بهبود حافظه خود کلیک کنید

شایع ترین عوارض جانبی شامل عفونت دستگاه تنفسی تحتانی و یبوست در نوزادان SMA است، در حالی که سردرد، استفراغ و کمردرد نیز در بیماران SMA با شروع دیرتر مشاهده می شود (خلاصه شده درhttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

در بیماران SMA با اسکولیوز قابل توجه یا بیمارانی که فیوژن ستون فقرات را تحت عمل جراحی قرار داده اند، کاربرد داخل نخاعی Nusinersen چالش برانگیز است. معمولاً به استفاده از راهنمایی توموگرافی کامپیوتری، ویدئو برای آنژیوگرافی، سونوگرافی یا تکنیک های تجویز جایگزین مانند کاتترهای داخل نخاعی زیر جلدی نیاز دارد [199، 283، 314].

با این حال، چنین دستگاه های جدیدی برای دولت Nusinersen تاکنون توسط مقامات نظارتی مربوطه تایید نشده است. به دلایل ناشناخته، برخی از بیماران به ASO بهتر از دیگران پاسخ می دهند [54].

یک مسئله مشکل ساز با Nusinersen/Spinraza™ عدم دسترسی سیستمیک و عدم کارایی بالقوه برای مقابله با اثرات طولانی مدت سطوح پایین SMN در بافت های محیطی است. Nusinersen بیان SMN را فقط در سیستم عصبی مرکزی بازیابی می کند. داده های پیش بالینی نشان می دهد که بازیابی سطح پروتئین SMN ممکن است برای بافت های محیطی مانند کبد، کلیه، عضله و قلب نیز مهم باشد [112، 127].

مولکول کوچک و اصلاح کننده پیرایش Risdiplam/Evrysdi™ گزینه دیگری برای بازیابی سطح پروتئین SMN از طریق افزایش گنجاندن اگزون 7 در رونوشت های SMN2، مولکول های viasmall است. چنین مولکول های کوچکی به ویژه هنگامی که بتوانند از BBB عبور کنند، مفید به نظر می رسند.

هنگامی که به صورت سیستمیک تجویز می شوند، می توانند بر روی پردازش رونوشت ژن SMN2 در اندام های محیطی عمل کنند. چنین مولکول های کوچکی همچنین نشان داده اند که اتصال SMN2 را تعدیل می کنند. آنها پس از مصرف خوراکی در دسترس هستند و به صورت سیستمیک توزیع می شوند، بنابراین نه تنها سیستم عصبی مرکزی بلکه سیستم عصبی محیطی و اندام ها و بافت های غیر عصبی را نیز هدف قرار می دهند [217، 242، 243].

یک نقطه ضعف بالقوه اصلاح کننده های کوچک در مقایسه با داروهای مبتنی بر ASO، تمایل بیشتر به اثرات خارج از هدف است [28]. برای دور زدن چنین اثرات غیر اختصاصی، یک غربالگری با توان بالا برای اصلاح‌کننده‌های اتصال SMN2 برای دریافت کاندیدهای بهینه مانند RO073406/RG7916 (Risdiplam) انجام شد[217، 237، 242]. Risdiplam سطح پروتئین SMN را نه تنها در CNS بلکه در بافت‌های محیطی در مدل‌های SMA دو موشی افزایش می‌دهد [237].

این اثر با تثبیت دوبلکس U1:5 در 5 اگزون SMN2 به دست می آید [39, 227, 276]. با این وجود، Risdiplam هنوز اثرات هدف را بر روی اتصال اگزون‌های چندین رونوشت دیگر مانند آنهایی که برای STRN3، FOXM1، APLP2، MADD، و SLC25A17 کد می‌کنند، ایجاد می‌کند [242، 276]. تجویز 1 میلی گرم بر کیلوگرم وزن بدن باعث افزایش قوی در سطوح SMN در مغز و عضله چهار سر ران در مدل موش SMA می شود.

این آسیب شناسی NMJ را خنثی می کند و از دست دادن نورون حرکتی را کاهش می دهد [242، 243، 276]. سطوح بالاتر Risdiplam (10 میلی گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن) امید به زندگی را در مدل های SMAموس به همان سطح برای همزادهای سالم بهبود می بخشد [217].

در سطح بالینی، ارزیابی ایمنی، تحمل و کارایی این دارو در بیماران SMA در کارآزمایی FIREFISH (بیمار SMA نوع 1، NCT02913482) و کارآزمایی SUNFISH (بیماران SMA نوع 2 و 3، NCT02908685) مورد آزمایش قرار گرفت [223] . کارآزمایی FIREFISH برای SMA با شروع شیرخوارگی به عنوان یک مطالعه غیرتصادفی دو قسمتی با برچسب باز طراحی شد که در آن 41 بیمار (1 تا 7 ماه) ثبت نام و به مدت یک سال مورد مطالعه قرار گرفتند.

همه بیماران حذف هموزیگوت ژن SMN1 و دو نسخه از SMN2 داشتند. 29 درصد از بیماران پس از 12 ماه درمان توانستند حداقل 5 ثانیه به طور مستقل بنشینند و به نقاط عطف حرکتی مربوطه برسند و 42 درصد بدون تهویه دائمی زندگی کنند [55].

درمان با Risdiplam باعث افزایش سطح پروتئین SMN در خون شد [19]. SUNFISH یک کارآزمایی دو قسمتی با بیماران SMA با شروع دیررس (2 تا 25 سال)، تصادفی و کنترل شده با دارونما است.

بخش اول با 51 شرکت کننده یک مطالعه دوزیابی و تحمل ایمنی است در حالی که بخش 2 با 180 بیمار SMA بر کارایی و ایمنی تمرکز دارد [223]. مهارت های حرکتی بیماران تحت درمان با Risdiplam به طور قابل توجهی از بیماران درمان نشده پس از 24 ماه درمان پیشی گرفت.

هیچ عارضه جانبی مرتبط با درمان که منجر به ترک یا قطع درمان در طول دوره آزمایشی ماهانه شود گزارش نشده است (دکتر الیزابت کیچولا جلسه CureSMA 2021؛ SUNFISH قسمت 2: SMA بعداً شروع می شود).

مطالعه JEWELFISH (NCT030321725) به عنوان یک مطالعه چند مرکزی متعاقب با برچسب باز طراحی شد که در درجه اول ایمنی و تحمل مصرف خوراکی یک بار در روز Risdiplam را در بیماران SMA در سنین 6 ماه تا 60 سال که قبلاً در مطالعات R3020 با R305 دیگر ثبت نام کرده بودند، ارزیابی می کرد. Nusinersen، Olesoxime و Onasemnogene abeparvovoec [239].

اینجمعیت جواهرماهی ناهمگن با طیف وسیعی از اختلالات حرکتی در ابتدا است. 174 بیمار SMA نوع 2 و 3 با 3 یا 4 نسخه SMN2 ثبت نام کرده اند، از جمله افراد غیر نشسته بلکه واکرهایی که برخی از آنها مبتلا به اسکولیوز و سابلوکساسیون یا دررفتگی مفصل ران هستند.

هیچ عارضه جانبی جدی مرتبط با دارو گزارش نشده است.

هیچ یافته چشمی منتسب به قرار گرفتن در معرض Risdiplam گزارش نشده است [270] مانند مطالعات پیش بالینی با cynomolgusmonkeys. سمیت شبکیه در این میمون ها مشاهده شد که شامل دژنراسیون گیرنده نوری و دژنراسیون ماکولا میکروکیستیک (MMD) در شبکیه مرکزی پس از 5 تا 6 ماه درمان روزانه است [242]. در 7 آگوست 2020، FDA Risdiplam (Evrysdi™) را تحت عنوان سریع و فرآیند بررسی اولویت بیماری‌های نادر کودکان تأیید کرد [223، 276].

داده‌های SUNFISH، FIREFISH و JEWELFISH نشان می‌دهد که Risdiplam مشخصات ایمنی مطلوبی دارد. برای این مشخصات ایمنی، کارآزمایی RAINBOWFISH (NCT03779334) با تمرکز بر بیماران SMA پیش علامتی آغاز شده است، اما ثبت نام بیماران همچنان ادامه دارد.

این یک مطالعه برچسب باز چند مرکزی برای تجزیه و تحلیل اثربخشی، ایمنی، و فارماکوکینتیک/دینامیک ریزیدیپلام در نوزادان از تولد تا 6 هفته است. Risdiplam به صورت خوراکی روزانه به مدت 2 سال و پس از آن یک مرحله گسترش برچسب باز (OLE) حداقل 3 سال تجویز می شود.

پیگیری حداقل 5 سال برای هر شرکت کننده ثبت نام شده، مطالعه RAINBOWFISH را نهایی می کند. به طور کلی، بیشترین عوارض جانبی مشاهده شده شامل تب، اسهال، و راش است. به خصوص در نوزادان SMA، عفونت های دستگاه تنفسی، ذات الریه، برونشیولیت، هیپوتونی، یبوست و استفراغ مشاهده شده است (فهرست شده درhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

مولکول کوچک دیگری به نام براناپلام هنوز در دست بررسی است. براناپلام (که قبلاً به عنوان LMI070 شناخته می شد) یک مشتق پیریدازین است که با SMN2 pre-mRNA برهمکنش می کند و گنجایش اگزون 7 را افزایش می دهد تا سطح پروتئین عملکردی SMN را افزایش دهد [227، 279].

مانند Risdiplam، Branaplam می تواند به صورت خوراکی تجویز شود. ابتدا انتظار می رفت براناپلام در نوزادان SMAtype 1 در یک مطالعه دو قسمتی فاز 1/2 با برچسب باز آزمایش شود (NCT02268552). با این حال، این مطالعه هنوز آغاز نشده است.

For more information:1950477648nn@gmail.com