توسعه درمانی برای آتروفی عضلانی نخاعی: دیدگاه‌هایی برای دیستروفی‌های عضلانی و اختلالات نورودژنراتیو قسمت 4

استراتژی های الیگونوکلئوتیدی ضد حس Nusinersen/Spinraza™: یک رویکرد ASO

ASOها رشته های کوتاهی از اسیدهای نوکلئیک مصنوعی هستند که با جفت شدن بازهای مکمل به RNA هدف متصل می شوند تا پایداری، ساختار و عملکرد RNA را تعدیل کنند [247]. Nusinersen یک 18- مری ASO است که توسط 2'-O-2-متوکسی اتیل اصلاح شده است. فسفورتیوات برای محافظت از آن در برابر تخریب سریع.

با بهبود مستمر استانداردهای زندگی انسان، افراد بیشتری شروع به توجه به مشکلات سلامتی خود می کنند. یکی از جنبه های مهم حافظه است. بسیاری از مردم متوجه می شوند که حافظه آنها به تدریج در حال کاهش است و چگونگی بهبود حافظه آنها به یک موضوع بسیار مهم تبدیل شده است.

در سال های اخیر، مطالعات نشان داده است که رابطه نزدیکی بین زنجیره های کوتاه اسیدهای نوکلئیک و حافظه وجود دارد. زنجیره کوتاه اسید نوکلئیک یک مولکول فعال بیولوژیکی است که سیستم عصبی و سیستم ایمنی را تنظیم می کند. و حافظه یکی از مهمترین وظایف مغز ماست.

زنجیره‌های کوتاه اسیدهای نوکلئیک می‌توانند با ترویج ترمیم و تنظیم سیستم عصبی، سرزندگی سیستم عصبی را افزایش دهند، مغز را چابک‌تر و حافظه را بهبود بخشند. علاوه بر این، زنجیره‌های کوتاه اسیدهای نوکلئیک می‌توانند چربی‌های خون و فشار خون را کاهش دهند و سلامت قلب و عروق را بهبود بخشند و در نتیجه ظرفیت متابولیک بدن را بهبود بخشیده و بدن را سالم‌تر کنند.

اگرچه کاهش عملکرد مغز یک پدیده طبیعی است، اما می‌توانیم حافظه خود را به روش‌هایی حفظ کنیم، مانند مصرف بیشتر غذاهای با زنجیره کوتاه و غنی از اسیدهای نوکلئیک مانند جلبک دریایی، کلپ، توفو و غیره. ورزش بدنی و حفظ عادات خوب زندگی نیز می تواند به بهبود حافظه ما کمک کند.

در جامعه مدرن، حافظه برای همه بسیار مهم است. باید به ارتباط زنجیره های کوتاه اسیدهای نوکلئیک با حافظه توجه کرد و از روش های مختلف برای بهبود حافظه و افزایش انرژی و نشاط زندگی خود استفاده کرد. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا گیاه سیستانچ دسرتیکولا دارای اثرات آنتی اکسیدانی، ضد التهابی و ضد پیری است که می تواند به کاهش اکسیداسیون و واکنش های التهابی در مغز کمک کند و در نتیجه از مغز محافظت کند. سلامت سیستم عصبی علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می‌تواند رشد و ترمیم سلول‌های عصبی را افزایش داده و در نتیجه اتصال و عملکرد شبکه‌های عصبی را افزایش دهد. این اثرات می تواند به بهبود حافظه، یادگیری و سرعت تفکر کمک کند و همچنین ممکن است از ایجاد اختلالات شناختی و بیماری های عصبی جلوگیری کند.

برای تقویت حافظه روی مکمل‌های شناختی کلیک کنید

این برای جلوگیری از اتصال hnRNPA1 به موتیف اینترون 7 ژن SMN2 خفه کن اتصال درونی N1-(ISS-N1) طراحی شده است. بلوک اتصال hnRNP A1 به این دامنه به نوبه خود یک سایت بازدارنده اتصال را مختل می کند و بنابراین گنجاندن اگزون 7 را در pre-mRNA که از ژن SMN2 مشتق شده است، ترویج می کند [128].

به دلیل اندازه، ASO ها نمی توانند از سد خونی مغزی (BBB) ​​عبور کنند و باید از طریق تزریق داخل نخاعی استفاده شوند تا بتوانند توسط نورون های حرکتی مایع مغزی نخاعی (CSF) جذب شوند.

Nusinersen اولین دارویی بود که برای درمان SMA توسط FDA در دسامبر 2016 و توسط EMA در ژوئن 2017 تایید شد. در حال حاضر، 31 کارآزمایی بالینی توسط https://clinicaltrials.gov گزارش شده است. در اینجا مجموعه‌ای از مطالعات با تمرکز بر یافته‌های دوز با داده‌های قبلاً افشا شده را گزارش می‌کنیم. مرحله اول کارآزمایی بالینی با Nusinersen (CS1, NCT01494701 و CS10,NCT01780246) با 28 بیمار (2 تا 14 سال) با SMA نوع 2 و نوع 3 انجام شد.

این مطالعه شواهدی را ارائه کرد که نشان می‌دهد تحویل داخل نخاعی یک دوز نوسینرسن (1 میلی‌گرم، 3 میلی‌گرم، 6 میلی‌گرم یا 9 میلی‌گرم) ایمن و به خوبی قابل تحمل است. Nusinersen سطح پروتئین SMN را در CSF در گروه های درمانی 6 و 9 میلی گرم بیش از دو برابر کرد.

این با افزایش قابل توجهی در عملکرد حرکتی همراه بود که توسط نمرات مقیاس حرکتی عملکردی Hammersmith (HFMSE) در گروه 9 میلی گرم نشان داده شد [44]. مرحله 2 بعدی، مطالعه بدون برچسب (CS3A؛ NCT01839656) با بیماران SMA نوع 1 با 2 تا 3 نسخه SMN2 (3 هفته تا 6 ماهگی) با دوزهای متعدد Nusinersen انجام شد. چهار بیمار دوزهای صعودی 6 تا 12 میلی گرم و 16 بیمار 12 میلی گرم تزریق داخل نخاعی دریافت کردند.

بیماران در گروه 12 میلی‌گرم در امتیاز معاینه عصبی نوزاد همرسمیت (HINE{2}}) دستاوردهای افزایشی در نقاط عطف حرکتی رشدی نشان دادند (از پایه تا آخرین بازدید p<0.0001), improvement in Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND) motor function scores (p=0.0013) and significantly increased CMAP for abductor digit minimus and tibialis anterior via stimulation of the ulnar nerve or the peroneal nerve. 

احتمال بقای دائمی بدون تهویه نیز به طور قابل توجهی افزایش یافت.

بررسی بافت پس از مرگ، توزیع یکنواخت Nusinersen را در سراسر نخاع، از جمله نورون‌های حرکتی و مغز نشان داد که همزمان با افزایش اگزون 7 در SMN2 و افزایش پروتئین SMN بود [88]. مطالعات بعدی با درمان Nusinersen در 28 بیمار مبتلا به SMAtype 2 و نوع 3 (سن 2-5 سال) به مدت تقریباً 3 سال سود طولانی مدت را نشان داد (CS2؛ NCT01703988و CS12؛ NCT02052791).

بیماران با دوزهای افزایشی (3، 6، 9، 12 میلی گرم در 253 روز) و به دنبال آن یک دوره درمان با 12 میلی گرم هر 6 ماه قبل از دو سال (CS12) شروع کردند [54]. این امر توسط مطالعه SHINE (NCT02594124) از طریق ادامه برنامه های کاربردی 12 mgNusinersen برای ارزیابی اثرات بالینی طولانی مدت Nusinersen دنبال شد.

درمان در سه سال اول منجر به بهبود عملکرد حرکتی و تثبیت فعالیت بیماری شد که به طور قابل توجهی با سابقه بیماری طبیعی متفاوت بود. شرکت کنندگان با شروع بعدی SMA در CS2/CS12/SHINE افزایش هایی را در فواصل پیاده روی نشان دادند که در کوهورت های تاریخ طبیعی [210] با تثبیت خستگی و بهبود عملکرد سیار در طول درمان با Nusinersen (5.5 سال) مشاهده نشد [209].

نتایج فاز 1/2 طراحی دو مطالعه فاز 3 بزرگ، چند مرکزی، تصادفی، شم و کنترل شده را با Nusinersen تشویق کرد: ENDEAR (NCT02193074) در بیماران SMA نوع 1 و CHERISH (NCT02292537) در بیماران SMA نوع 2 (مطالعه ENDEAR) ) شامل 122 بیمار SMA نوع 1 در سن 7 ماهگی یا کمتر بود. آنها برای دریافت دوزهای متعدد داخل نخاعی Nusinersen یا یک روش ساختگی به نسبت 2 به 1 تصادفی شدند [89]. در مطالعه CHERISH (NCT02292537) 126 کودک به طور تصادفی به نسبت 2:1 برای دریافت دوزهای متعدد 12 میلی گرم Nusin تقسیم شدند. یا یک روش ساختگی

میانگین سنی شروع مطالعه 4 سال (9-2 سال) در گروه Nusinersen و 3 سال (2-7 سال) در گروه کنترل [196] بود. در هر دو مطالعه، کودکان تحت درمان بهبود قابل توجهی در عملکرد حرکتی در مقایسه با گروه کنترل نشان دادند. در مطالعه ENDEAR، بقای کلی در گروه تحت درمان با Nusinersen بیشتر از گروه کنترل بود.

مشاهدات بسیار قابل توجهی انجام شد، زیرا نوزادان با طول مدت بیماری کوتاه‌تر در شروع مطالعه، بیشتر از نوزادانی که طول مدت بیماری طولانی‌تری داشتند، از Nusinersen سود می‌برند. زمان حیاتی شروع فواید درمانی فرماکسیمال درمان با Nusinersen در حال حاضر در مطالعه فاز 2 بیماران پیش علامتی در حال بررسی است (NURTURE، NCT02386553).

25 بیمار شامل هنوز زنده هستند و نیازی به تهویه دائمی ندارند. همه بیماران می توانند بدون حمایت بنشینند و با کمک یا بدون کمک و همچنان بدون پشتیبانی تهویه به راه بروند [59]. در دسامبر 2016 Nusinersen/Spinraza™ با دوز توصیه شده 12 میلی گرم در هر درمان برای همه بیماران در دسترس قرار گرفت. در حال حاضر، ایمنی و اثربخشی دوزهای بالاتر تمرکز مطالعه DEVOTE (NCT04089566) است. DEVOTE به قسمت های A، B و C تقسیم می شود.

بخش A یک مطالعه برچسب باز است که بر ایمنی و تحمل Nusinersen (3×28 mg دوز بارگیری و 2×28 mg دوز نگهدارنده) تمرکز دارد. بخش B باید نشان دهد که دوزهای بالاتر نتایج شرکت کنندگان را که با CHOP INTEND و توانایی مهارت حرکتی اندازه گیری می شود، بهبود می بخشد.

این بخش به عنوان یک مطالعه تصادفی، دوسوکور، کنترل شده فعال با نوزادان و بیماران SMA با شروع دیررس طراحی شده است. بیماران دوزهای بارگیری 4×12 میلی گرم را دریافت خواهند کرد که به دنبال آن دوزهای نگهدارنده 2×12 میلی گرم یا دوزهای بارگیری 2×50 میلی گرم و دوزهای نگهدارنده 2×28 میلی گرم دریافت خواهند کرد.

شرکت‌کنندگانی که 12 میلی‌گرم Nusinersen تأیید شده توسط FDA را دریافت می‌کنند، به‌عنوان کنترل عمل خواهند کرد. بخش C با برچسب باز، ایمنی و تحمل بیماران در حال انتقال را که قبلاً برای حداقل یک سال با Nusinersen درمان شده‌اند، ارزیابی می‌کند.

آنها یک دوز اولیه 20 میلی گرمی و سپس دو دوز نگهدارنده 28 میلی گرمی را در چهار و هشت ماه پس از شروع درمان دریافت خواهند کرد. سپس، کارآزمایی DEVOTE توسط مطالعه گسترش برچسب باز ONWARD (NCT04729907) به عنوان یک توسعه طولانی مدت دنبال می شود.

برنامه های دسترسی گسترده (EAPs) برای Nusinersen در چندین کشور برای تأیید مزایای درمانی با بهبود عملکرد حرکتی آغاز شده است [10، 83،100، 199، 232]. دو مطالعه بر روی بیماران SMA مبتلا به بزرگسالی (میانگین سنی 16 تا 65 و 18 تا 72 سال) اخیراً توسط Hagenacker و همکاران و Maggi و همکاران گزارش شده است. [111، 184]. پیامد اولیه در هر دو مطالعه افزایش امتیاز HFMSE بود.

مگی و همکاران علاوه بر این گزارش شد که امتیاز RULM (ماژول اندام فوقانی اصلاح شده) به طور قابل توجهی در نشسته‌ها بهبود یافته است [184]. هر دو مطالعه شواهدی مبنی بر ایمنی و اثربخشی Nusinersen در بیماران SMA نوع 2 و نوع 3 ارائه می دهند.

For more information:1950477648nn@gmail.com