پاسخ گیرنده مشابه به عفونت ویروس هپاتیت B و پتانسیل آگونیست های TLR به عنوان تعدیل کننده های ایمنی برای درمان هپاتیت مزمن B: بررسی اجمالی بخش 1

خلاصه:

عفونت مزمن ویروس هپاتیت B (HBV) همچنان یک مشکل عمده بهداشت جهانی است. آسیب شناسی ایمنی بیماری، به ویژه تعامل بین HBV و ایمنی ذاتی میزبان، به خوبی شناخته نشده است. علاوه بر این، ادبیات متناقض در مورد HBV و ایمنی ذاتی میزبان منجر به بحث و جدل شده است. با این حال، اخیراً تعداد مطالعاتی که ارتباط بین پاسخ‌های ایمنی ذاتی، از جمله گیرنده‌های شبه Toll (TLR) و عفونت مزمن HBV را برجسته کرده‌اند، افزایش یافته است.

TLRها مولکول‌های حساس کلیدی هستند که الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن را شناسایی می‌کنند و القای سیتوکین‌های ضد التهابی را تنظیم می‌کنند و در نتیجه ایمنی تطبیقی ​​را شکل می‌دهند. سرکوب پاسخ TLR در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن (CHB) و همچنین در مدل‌های دیگر، از جمله حشرات درختی گزارش شده است که نشان دهنده ارتباط پاسخ TLR در مزمن بودن HBV است. علاوه بر این، گزارش شده است که آگونیست های TLR پاسخ ایمنی ذاتی میزبان را در برابر عفونت HBV بهبود می بخشند و پتانسیل این آگونیست ها را به عنوان تعدیل کننده های ایمنی برای افزایش درمان CHB برجسته می کنند. در این مطالعه، درک فعلی پاسخ‌های ایمنی ذاتی میزبان در طول عفونت HBV، به ویژه تمرکز بر پاسخ TLR و آگونیست‌های TLR به عنوان تعدیل‌کننده‌های ایمنی را مورد بحث قرار می‌دهیم.

عفونت مزمن ویروس هپاتیت B (HBV) می تواند بر سیستم ایمنی بدن تأثیر بگذارد. عفونت HBV پاسخ سیستم ایمنی به ویروس را سرکوب می کند و در نتیجه عفونت مزمن ایجاد می کند.

در بیماران مبتلا به هپاتیت B مزمن، ایمنی سرکوب می شود. این به دلیل حمله ویروس به سلول های ایمنی و پاسخ التهابی ناشی از عفونت است. سیستم ایمنی بیمار ممکن است نتواند به طور موثر به ویروس پاسخ دهد و باعث می شود ویروس در بدن باقی بماند.

از نظر درمان، اصلاح کننده های ایمنی می توانند ایمنی بیماران را تقویت کرده و به پاکسازی ویروس کمک کنند. با این حال، این داروها همچنین می توانند باعث بیش فعالی سیستم ایمنی شوند که می تواند منجر به بیماری های خود ایمنی شود.

در نتیجه، یک تداخل پیچیده بین عفونت مزمن HBV و ایمنی وجود دارد. راهبردهای درمانی برای کند کردن تکثیر ویروس و تقویت ایمنی باید با درمان فردی ترکیب شود تا بهترین اثر درمانی حاصل شود. از این منظر، ما باید ایمنی خود را تقویت کنیم. سیستانچ تأثیر قابل توجهی در بهبود ایمنی دارد. خاکستر گوشت حاوی اجزای مختلف بیولوژیکی فعال است، مانند پلی ساکاریدها، دو قارچ، هوانگ لی و غیره. این مواد می توانند گوشت را تحریک کنند. انواع مختلف سلول های سیستم ایمنی، فعالیت ایمنی خود را افزایش می دهند.

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

کلید واژه ها:

ویروس هپاتیت B؛ مزمن؛ عفونت؛ گیرنده شبه عوارض؛ آگونیست های TLR

1. معرفی

عفونت ویروس هپاتیت B (HBV) که باعث هپاتیت مزمن، سیروز کبدی و کارسینوم سلول‌های کبدی (HCC) می‌شود، با وجود در دسترس بودن یک واکسن پیشگیرانه موثر برای HBV، یک مشکل عمده بهداشت جهانی باقی مانده است [1،2]. بر اساس یک برآورد اخیر، 296 میلیون نفر در سال 2019 به عفونت مزمن HBV مبتلا شده اند که سالانه 1.5 میلیون عفونت جدید می باشد [3]. درمان فعلی شامل تجویز اینترفرون آلفای پگیله شده (Peg-IFN-) و آنالوگ های هسته (t)اید (NAs)، شامل سه آنالوگ نوکلئوزیدی (لامیوودین، انتکاویر، و تلبیوودین) و سه آنالوگ نوکلئوتیدی (ادفوویر، تنوفوویر دیزوپروکسیل، و تنوفوویر آلافنامید). با این حال، این داروها فقط می توانند تکثیر HBV را سرکوب کنند. آنها نمی توانند عفونت HBV را از بین ببرند، بیشتر به دلیل ماهیت پایدار DNA دایره ای بسته کووالانسی (cccDNA) و/یا DNA HBV یکپارچه در سلول های کبدی [4].

HBV یک ویروس دی‌ان‌ای دایره‌ای شل پوشیده، دایره‌ای و تا حدی دو رشته‌ای (cDNA) است [5]. HBV متعلق به خانواده Hepadnaviridae است که حاوی ژنوم تقریباً 3.2 کیلوبایت با چهار فریم خواندن باز همپوشانی است که هفت پروتئین شامل پلیمراز، هسته، پیش هسته، سه پروتئین پوششی/سطحی (بزرگ، متوسط ​​و کوچک) را کد می کند. پروتئین X [6-8]. پروتئین های پوششی و هسته پروتئین های ساختاری هستند، در حالی که X و پلیمراز پروتئین های غیر ساختاری هستند [8]. پلی پپتید همراه تاوروکولات سدیم (NTCP) به عنوان یک گیرنده ورودی برای HBV [9] نشان داده شده است، و این تعامل مختص میزبان است [10]. مجموعه پیچیده ای از رویدادها بین ویروس و سیستم ایمنی میزبان رخ می دهد که نتیجه عفونت را تعیین می کند [11].

به طور مشابه، نتیجه عفونت HBV تا حد زیادی به فعل و انفعالات ویروس-میزبان بستگی دارد، جایی که در 95 درصد از بزرگسالان دارای صلاحیت ایمنی، عفونت از بین می رود، اما در بیش از 90 درصد از نوزادان آلوده این عفونت با شکست مواجه می شود و آنها دچار عفونت مزمن می شوند [12،13]. ]. عفونت مزمن HBV با بیان مداوم آنتی ژن سطحی هپاتیت B (HBsAg) حداقل به مدت 6 ماه پس از عفونت اولیه تشخیص داده می شود. داده های متناقضی در مورد فعل و انفعالات HBV-میزبان، به ویژه پاسخ های ایمنی ذاتی وجود دارد. به عنوان مثال، فقدان پاسخ ایمنی ذاتی، از جمله القای اینترفرون ها (IFNs) و ژن های تحریک شده با IFN (ISGs)، در شامپانزه های آلوده به HBV حاد [14] مدل وودچاک عفونت HBV [15] و بیماران مبتلا به عفونت HBV [15]. 16] HBV را به عنوان یک ویروس مخفی برجسته می کند. یک مطالعه اخیر نشان داد که HBV برای گیرنده‌های تشخیص الگو (PRRs) نامرئی باقی می‌ماند [17]، که می‌تواند به دلیل توانایی پروتئین‌های HBV در مهار یا فرار از سیستم ایمنی ذاتی میزبان باشد [18-22]. قابل‌توجه، در مطالعه قبلی‌مان، ما سرکوب قابل‌توجهی از فاکتور تنظیم‌کننده اینترفرون ۷ (IRF-7) و ISG15، و همچنین عدم افزایش در تولید IFN در 1- یا 3-روز مشاهده کردیم. پس از عفونت در مدل شرور درختی [23]، که حاکی از مهار پاسخ ایمنی ذاتی در مراحل اولیه عفونت در این مدل بود.

با این حال، معمولاً تشخیص زمان دقیق عفونت اولیه میزبان دشوار است، که تعیین مراحل اولیه عفونت HBV را دشوار می کند. علاوه بر این، تفاوت در پاسخ ایمنی ذاتی، که ممکن است به دلیل تفاوت در ژنوتیپ HBV، وضعیت عفونت، یا ژنتیک میزبان باشد، تا حد زیادی تعریف نشده باقی می‌ماند. با این وجود، مطالعات اخیر متعددی نشان داده است که HBV توسط PRRها، از جمله گیرنده‌های شبه Toll (TLR) حس می‌شود [24،25]. پاسخ ایمنی ذاتی نقش مهمی را به عنوان اولین خط دفاع ایمنی در برابر بسیاری از عفونت های ویروسی ایفا می کند [26]. TLRها، گیرنده‌های شبه ژن I (RIG-I)، گیرنده‌های شبه الیگومریزاسیون متصل به نوکلئوتید (NOD) و گیرنده‌های لکتین نوع C نقش اساسی در سنجش پاتوژن‌های مهاجم دارند. از جمله ویروس ها و شروع یک پاسخ ایمنی ذاتی. این منجر به سنتز IFN و سیتوکین ها از طریق چندین مسیر سیگنالینگ مجزا می شود، در نتیجه عفونت را محدود می کند و پاسخ های ایمنی سازگار را ارتقا می دهد [27،28].

اگرچه نقش ایمنی تطبیقی ​​در کنترل عفونت HBV به خوبی مستند شده است، نقش ایمنی ذاتی در این رابطه هنوز به طور گسترده مورد بررسی قرار نگرفته است [18]. علاوه بر این، مکانیسم‌های پشت پاسخ‌های ایمنی اختصاصی HBV [29] همچنان باید بررسی شوند، که ممکن است راه را برای توسعه استراتژی‌های جدید برای درمان عفونت مزمن HBV هموار کند. TLRها مولکول‌های کلیدی ایمنی ذاتی هستند که از نظر تکاملی حفظ شده‌اند، که در تشخیص زودهنگام میکروارگانیسم‌های مهاجم با سنجش الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) نقش دارند [30-32]. TLR ها پروتئین های گذرنده نوع I هستند که شامل سه حوزه هستند: یک دامنه تکراری غنی از لوسین خارج سلولی که PAMP های خاص را تشخیص می دهد، یک دامنه گذر غشایی واحد، و یک دامنه گیرنده Toll-اینترلوکین 1 درون سلولی مورد نیاز برای انتقال سیگنال پایین دستی [33،34]. سیگنال دهی TLR در تنظیم سیتوکین های پیش و ضد التهابی نقش دارد و ایمنی اولیه ذاتی و تطبیقی ​​را به هم مرتبط می کند [35]. چندین مطالعه ارتباط سیگنال دهی با واسطه TLR با مکانیسم های ضد ویروسی و سرکوب تکثیر HBV [36،37]، و همچنین سرکوب پاسخ TLR با تداوم HBV را نشان داده اند [38].

بنابراین، فعال شدن پاسخ ایمنی ذاتی توسط آگونیست های TLR ممکن است نقش مهمی در تعدیل نتیجه عفونت مزمن HBV داشته باشد. علاوه بر این، TLR ها مولکول های محرک مهمی در فعال کردن ایمنی آموزش دیده هستند و می توانند به عنوان کمک کننده واکسن استفاده شوند [39-42]. در مطالعه قبلی، پدیده ایمنی آموزش دیده در نوزادان مادران آلوده به HBV گزارش شده بود [43]. بنابراین، استفاده از آگونیست‌های TLR به‌عنوان درمان‌ها/واکسن‌های اختصاصی HBV می‌تواند برای تقویت پاسخ ایمنی در برابر عفونت‌های مزمن مورد بررسی قرار گیرد. در این مطالعه، ما درک فعلی خود از تعاملات HBV-میزبان را با تمرکز بر تعاملات TLR-HBV در طول عفونت های مزمن در مدل های انسانی و حیوانی مورد بحث قرار داده ایم. علاوه بر این، ما همچنین به پتانسیل تعدیل‌کننده ایمنی آگونیست‌های TLR برای بهبود پاسخ‌های ایمنی ذاتی میزبان در طول عفونت مزمن HBV پرداخته‌ایم.

2. پاسخ TLR به عفونت HBV

اگرچه پاسخ ایمنی ذاتی در مرحله اولیه عفونت HBV ناچیز در نظر گرفته می شود، تعداد فزاینده ای از مطالعات نشان داده اند که عفونت HBV پاسخ های ایمنی ذاتی از جمله پاسخ TLR را تعدیل می کند [38]. HBV محدوده میزبان محدودی دارد، به طور طبیعی انسان و شامپانزه و تا حدی حشرات درخت [44-46] را آلوده می کند، که همچنین مطالعه پاسخ ایمنی اولیه عفونت HBV را محدود می کند. در مطالعه قبلی، ایزوگاوا و همکاران. القای IFN-/ را در کبد موش‌های تراریخته HBV طی 24 ساعت پس از یک تزریق داخل وریدی آگونیست‌های TLR3، 4، 5، 7 و 9 گزارش کرد که تکثیر HBV را مهار کرد [37]، که نشان دهنده نقش ضد HBV است. این TLR ها کنترل با واسطه TLR تکثیر HBV با استفاده از آگونیست های TLR در سلول های کبدی غیر پارانشیمی موش نیز نشان داده شده است [47].

بیان پایین قابل توجه رونوشت های TLR، از جمله TLR1، 2، 4، و 6، در سلول های تک هسته ای خون محیطی (PBMCs) به دست آمده از بیماران مبتلا به هپاتیت مزمن B (CHB) مشاهده شد. سلول‌ها همچنین پس از تحریک با آگونیست‌های TLR2 و TLR4، پاسخ سیتوکین مختلی را نشان دادند که با سطح HBsAg پلاسما بیماران ارتباط داشت [48]، که نشان‌دهنده یک تعامل احتمالی بین HBsAg و سیگنال‌دهی TLR است. مطالعه دیگری نشان داد که پس از تحریک با لیگاندهای TLR2، TLR3 و TLR9 روی PBMC های به دست آمده از کودکان مبتلا به عفونت مزمن HBV، افزایش تولید IL{10}}، CCL3 و CXCL10 [49] وجود داشت که نشان دهنده القای پاسخ التهابی با واسطه TLR

با این حال، در تحریک با لیگاندهای TLR2، TLR3، و TLR4، PBMC های کودکان مبتلا به CHB تولید IFN به طور قابل توجهی کمتر از کودکان سالم نشان دادند [49] که نشان دهنده پاسخ سرکوب شده IFN است. کاهش قابل توجهی از بیان مولکول های سیگنال دهنده TLR، از جمله IRAK4، TRAF3، و IRF7، در PBMC های بیماران مبتلا به CHB، در مقایسه با افراد سالم [50] مشاهده شد که نشان دهنده اختلال در پاسخ ایمنی در عفونت مزمن HBV است. تغییرات ژنتیکی در ژن TLR3 بر پیامد عفونت HBV تأثیر می‌گذارد [51،52] و دخالت TLR3 را برجسته می‌کند. کاهش بیان mRNA و پروتئین TLR7 در PBMC های به دست آمده از بیماران مبتلا به CHB در مقایسه با افراد سالم مشاهده شد. با این حال، کاهش بیان mRNA TLR9 اما افزایش سطح پروتئین TLR9 در بیماران مبتلا به CHB مشاهده شد که با DNA HBV سرم آنها ارتباط داشت، که نشان دهنده یک ارتباط احتمالی بین بیان پروتئین TLR9 و تکثیر HBV است [53]. در مطالعه دیگری، بیان هر دو mRNA و پروتئین TLR9 در PBMC های بیماران مبتلا به CHB کاهش می یابد [54]، که ارتباط TLR9 با عفونت HBV را برجسته می کند.

یک مطالعه قبلی کاهش تولید IFN- توسط pDCها را از بیماران مبتلا به CHB گزارش کرد که در پاسخ به لوکسوریبین، لیگاند TLR7 و CpG ODN، لیگاند TLR9 بود [55]. علاوه بر این، چندین مطالعه ارتباط معکوس بین تعداد pDCها و بیان TLR9 در pDCها با بار HBV سرم را گزارش کرده اند [55،56] که نقش ضد ویروسی TLR9 را در عفونت HBV نشان می دهد. یک مطالعه قبلی سرکوب تولید IFN القاء شده توسط TLR توسط DCهای پلاسماسیتوید به دست آمده از بیماران HBeAg مثبت مبتلا به CHB را گزارش کرد [57]. علاوه بر این، یک مطالعه اخیر ارزش اخباری pDCs و TLR9 را در بیماران HBeAg مثبت مبتلا به CHB نشان داد. پس از درمان با IFN، بیان آنتی ژن 2 سلول دندریتیک خون با واسطه pDC (BDCA{17}})، و بیان رونوشت شبه ایمونوگلوبولین 7 (ILT7) و mRNA TLR9 در گروه پاسخ به طور قابل توجهی در مقایسه با گروه پاسخ افزایش یافت. گروه غیر پاسخگو [58].

مشابه با بیماران مبتلا به CHB، تجزیه و تحلیل رونویسی مدل وودچاک CHB نیز پاسخ محدود IFN نوع I داخل کبدی را نشان داد [59]. در مدل وودچاک هپاتیت مزمن، یک روند سرکوب‌کننده بیان TLR در سلول‌های کبدی در مقایسه با حیوانات سالم گزارش شد که نشان‌دهنده اختلال در پاسخ ایمنی ذاتی در عفونت مزمن است [60]. با این حال، یک مطالعه اخیر نقش TLR2 را در رفع عفونت HBV در مدل هپاتیت وودچاک نشان داد [61]. در مطالعه قبلی خود، ما سرکوب قابل توجهی از پاسخ IFN را در 31 هفته پس از عفونت در مدل شرور درختی [62] پیدا کردیم که ممکن است در مزمن شدن نقش داشته باشد.

علاوه بر این، TLR3 القا نشد و TLR9 سرکوب شد [62]. قابل توجه است، یک مطالعه قبلی همچنین کاهش بیان TLR9 را در CD14 محیطی به علاوه مونوسیت های جمع آوری شده از بیماران مبتلا به CHB گزارش کرده است [63]. اگرچه مکانیسم ناشناخته باقی مانده است، یک مطالعه قبلی گزارش داد که پاسخ دهندگان به IFN پگیله شده و کسانی که تحت درمان ETV بودند، بازیابی بیان TLR9 را نشان دادند، که نقش TLR9 را در مهار HBV نشان می دهد [63]. به طور مشابه، یک مطالعه قبلی کاهش بیان TLR3 را در PBMCs و سلول‌های کبدی بیماران مبتلا به CHB در مقایسه با افراد سالم نشان داد که با درمان IFN ترمیم شد و نقش TLR3 را در مهار HBV نشان داد [64]. TLR2 و 4 ممکن است تکثیر HBV را به روشی مستقل از IFN با فعال کردن مسیرهای MAPK و PI{15}} K/Akt در سلول‌های کبدی مهار کنند [36]. شایان ذکر است، یک مطالعه اخیر نشان داد که حس HBV و القای پاسخ ایمنی ضد HBV از طریق سیگنال‌دهی TLR2 پس از عفونت در سلول‌های کبدی اولیه انسان (PHH) [25]، یک مدل آزمایشگاهی تایید شده از عفونت HBV [65]. بیان سرکوب شده TLR2 در عفونت های مزمن HBV مشاهده شده است [66،67]، با کاهش قابل توجهی در تولید TNF- و IL{25}} [66].

علاوه بر این، یک مطالعه اخیر ارتباط TLR2 را در تنظیم پاسخ سلولی T helper 17 (Th17) در عفونت HBV نشان داد [68]. با استفاده از مدل موش HBV، سایر مطالعات اخیر نقش سیگنال دهی TLR را در افزایش پاسخ های CD8 به علاوه سلول های T اختصاصی HBV نشان داده اند که عفونت را کنترل می کنند [25،69]. مطالعه دیگری کاهش بیان TLR7 را در سلول های HepG2.2.15 تکثیر کننده HBV و نمونه های بیوپسی کبد از بیماران مبتلا به CHB گزارش کرد. یک رابطه معکوس بین بار DNA HBV و بیان TLR7 در نمونه‌های بیوپسی مشاهده شد [70]، که نقش ضد ویروسی TLR7 در عفونت HBV را برجسته می‌کند، که بیشتر با سرکوب تکثیر HBV در سلول‌های HepG2.2.15 توسط آگونیست TLR7، R837 تایید شد. 70]. در موش‌های تراریخته HBV، اسیدهای چرب اشباع (SFAs)، لیگاندهای بالقوه برای TLR4، سیگنال‌دهی TLR4 را تسریع می‌کنند، که تکثیر HBV را در عفونت CHB با بیماری کبد چرب غیر الکلی مهار می‌کند [71]، که نشان دهنده نقش ضدویروسی TLR4 علیه عفونت HBV نقش پاسخ ایمنی ذاتی در مهار تکثیر HBV در یک مدل موش هیدرودینامیکی HBV نیز نشان داده شده است، که در آن تلقیح داخل صفاقی آگونیست STING، 5،{30}دی متیل گزانتنون{31}}اسید استیک (DMXAA) القا شده است. IFN های نوع I که واسطه های تکثیر DNA HBV را در کبد موش کاهش می دهند [72].

در سلول‌های کبدی موش که از تکثیر HBV پشتیبانی می‌کنند، فعال‌سازی STING با cGAMP یا آگونیست STING به‌طور قابل‌توجهی DNA ویروسی را به روشی وابسته به STING و Janus kinase کاهش می‌دهد [73]. به طور کلی، این یافته ها نشان می دهد که ایمنی ذاتی نقش مهمی در مهار تکثیر HBV ایفا می کند. با این حال، مطالعات بیشتری برای کشف مکانیسم ها مورد نیاز است. تعامل TLR ها در مدل های مختلف عفونت HBV در شکل 1 نشان داده شده است (شکل 1A-F)، که نقش حیاتی پاسخ TLR را در مهار عفونت HBV نشان می دهد. در این راستا، ما همچنین ارتباط TLRs با مولکول‌های دیگر، از جمله IRAK4، TRAF3، و IRF7 را در القای IL{8}}، CCL3 و CXCL10 نشان داده‌ایم [36،49،74] (شکل 1G). بنابراین، درک صحیح پاسخ‌های TLR در عفونت HBV برای مداخلات درمانی یا پیشگیرانه موفقیت‌آمیز حیاتی است. همچنین، پتانسیل آگونیست‌های TLR، به‌ویژه آگونیست‌های TLR7، 8 و 9 در چندین کارآزمایی بالینی تحت بررسی هستند، که به‌عنوان تعدیل‌کننده‌های ایمنی امیدوارکننده برای افزایش پاسخ ایمنی میزبان [74] در بخش بعدی مطالعه مورد بحث قرار خواهند گرفت.

شکل 1. مروری بر پاسخ TLR در مدل های مختلف عفونت HBV. (الف) سرکوب TLRs و اجزای آداپتور آن در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV. (ب) ترمیم و پاسخ ضد HBV TLRها در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV پس از درمان با Peg-IFN یا ETV. (C) القای پاسخ‌های TLR با استفاده از آگونیست‌های TLR و مهار تکثیر HBV در موش‌های تراریخته HBV. (د) مهار HBV توسط TLR2 و اجزای سیگنالینگ پایین دست در سلول‌های کبدی اولیه انسانی (PHH) آلوده به HBV. (E) پاسخ ضد HBV TLR2 و TLR3 پس از استفاده از آگونیست های TLR1/2 و TLR3 در PHH آلوده به HBV. (F) سرکوب بیان TLR9 و سیتوکین پایین دست در طول عفونت مزمن HBV در مدل شال درختی. (ز) کارتون نشان‌دهنده رابطه TLRها با مولکول‌های سیگنال‌دهنده دیگر، از جمله IRAK4، TRAF3، و IRF7 در القای IL{17}}، TNF-، CCL3 و CXCL10. با فعال شدن TLR ها توسط لیگاندهای TLR مربوطه، مولکول های آداپتور شکل 1.

مروری بر پاسخ TLR در مدل های مختلف عفونت HBV (الف) سرکوب TLRs و اجزای آداپتور آن در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV. (ب) ترمیم و پاسخ ضد HBV TLRها در بیماران مبتلا به عفونت مزمن HBV پس از درمان با Peg-IFN یا ETV. (C) القای پاسخ‌های TLR با استفاده از آگونیست‌های TLR و مهار تکثیر HBV در موش‌های تراریخته HBV. (د) مهار HBV توسط TLR2 و اجزای سیگنالینگ پایین دست در سلول‌های کبدی اولیه انسانی (PHH) آلوده به HBV. (E) پاسخ ضد HBV TLR2 و TLR3 پس از استفاده از آگونیست های TLR1/2 و TLR3 در PHH آلوده به HBV. (F) سرکوب بیان TLR9 و سیتوکین پایین دست در طول عفونت مزمن HBV در مدل شال درختی. (ز) کارتون نشان دهنده رابطه TLRها با مولکولهای سیگنال دهنده دیگر، از جمله IRAK4، TRAF3، و IRF7 در القای IL{16}}، TNF-، CCL3 و CXCL10. پس از فعال شدن TLR ها توسط لیگاندهای TLR مربوطه، مولکول های آداپتور جذب می شوند و از طریق مسیرهای سیگنال دهی پایین دست، سیتوکین های پیش التهابی، کموکاین ها، IFN ها و ISG ها فعال و تولید می شوند.

For more information:1950477648nn@gmail.com