طب سنتی چینی برای عملکرد نعوظ دیابتی: هدف قرار دادن مسیرهای RHOA ، NRF2 ، MAPK و PKC

3. مسیر سیگنالینگ Rhoa/Rho

3.1 مسیر سیگنالینگ RhoA/Rho و DMED

کیتالی و همکاران. [30] اولین کسی بود که بیان Rho Kinase درون زا (ROCK) در بافت Cornosum Corpus Corpus را شناسایی کرد. در سالهای اخیر ، مطالعات بیشماری نشان داده اند که مسیر RhoA/Rho کیناز در ایجاد اختلال نعوظ ناشی از دیابت ناشی از دیابت (DMED) نقش دارد [31-33]. RhoA در این مسیر یک پروتئین کوچک اتصال دهنده GTP است که متعلق به خانواده RAS مربوط به RAS است. این امر در درجه اول در یک حالت غیرفعال محدود به دیفسفات گوانوزین (تولید ناخالص داخلی) وجود دارد ، و به عنوان یک سوئیچ مولکولی بین اشکال غیر فعال تولید ناخالص داخلی و فعال GTP عمل می کند.

Rho kinase یک سرین/ترئونین کیناز با دو ایزوفرم است: Rock1 و Rock2. این کینازها می توانند غلظت CA²⁺ داخل سلولی را افزایش دهند ، و باعث اتصال سیتوپلاسمی Ca²⁺ به کالمودولین می شوند و از این طریق فعال می شوند و در نتیجه زنجیره زنجیره ای سبک میوزین (MLCK) را فعال می کنند. MLCK سپس زنجیره نور میوزین را فسفریله می کند و منجر به اتصال متقاطع رشته های میوزین و اکتین می شود و در نهایت منجر به انقباض عضلات صاف و کمک به اختلال عملکرد نعوظ می شود [31].

y -27632 یک مهار کننده سنگ بسیار انتخابی است. مطالعات نشان داده اند که تزریق داخل جمجمه ای از مهار کننده سنگ -27632 یا یک آدنو ویروس که یک RHOA جهش یافته منفی غالب در موش های مسن را رمزگذاری می کند می تواند مسیر RhoA را مهار کند ، فعالیت سنگ را کاهش دهد ، و فشار داخل رحمی را در پایه و پس از تحریک الکتریکی بهبود بخشد [34]. علاوه بر این ، y {4}} عملکرد نعوظ در موشهای کاستور شده با هیپوگنادیسم را بهبود می بخشد و باعث آرامش حداکثر بافت عضلانی صاف جسد جدا شده می شود [35-36].

 

 

 

لوازم گیاهی Cistanche برای Ed

 

3.2 داروی سنتی چینی در DMed از طریق مسیر RhoA/Rho مداخله می کند

درگیری گسترده مسیر RhoA در ED ، آن را به یک هدف دارویی منطقی برای کاربردهای بالینی تبدیل می کند [37]. درفرمول Tianjing Tongluo، تشکیل شده ازشیاطینلینگپی, شودیهوانگ, شویزیوتchuanniuxiنشان داده شده است که عملکرد اندوتلیال را بهبود می بخشد و آسیب عروقی را ترمیم می کند. یو Xudong و همکاران. [31] دریافت که این فرمول ممکن است عملکرد نعوظ در موشهای DMED ناشی از STZ را با تنظیم بیان پروتئین های RhoA ، Rock1 و Rock2 در مسیر RhoA/Rho ، افزایش تستوسترون سرم (T) و فعال کردن فعالیت ENOS بهبود بخشد.

Schisandrin B ، یکی از مؤلفه های Lignan درشیزاندرا Chinensis، دارای خاصیت ضد التهابی ، آنتی اکسیدان ، محافظت کننده کبدی و ایمنی است. Guo Pengpeng [38] مشاهده کرد که پس از 8 هفته تجویز خوراکی Schisandrin B در موش های DMed ، بیان Enos/NO-Factors که باعث آرامش عضلات صاف در Corpus cavernosum-increased می شوند ، در حالی که بیان RhoA/Rock/Fosphorylated Phosphatase Target Subunit 1 (P-Myptrunit 1 (P-Mypt 7 {7 {7 {7 این نشان می دهد که Schisandrin B ممکن است با مهار بیان RHOA/سنگ و تنظیم مجدد Enos/No ، عملکرد نعوظ را تقویت کند.

جوشانده Buyang Huanwu، تشکیل شده ازشانژوی, خانه دار, خس, دانگگیوی, شانیائو, هنگوا, چاشائو, رقیق, شیاطین, دنگ تاچ, chuanxiong, شودیهوانگ, گنگنوتسانقی، دارای چندین اثر مانند ارتقاء گردش خون ، پر کردن QI ، ذات تغذیه کننده و بهبود سیستم عروقی آلت تناسلی است. آزمایشات بالینی نشان داده است که جوشانده می تواند تستوسترون سرم را افزایش داده و استرادیول (E2) ، هورمون لوتئین کننده (LH) ، هورمون تحریک کننده فولیکول (FSH) و پرولاکتین (PRL) را کاهش دهد ، در نتیجه عملکرد نعوظ را بهبود می بخشد [39].

در مطالعات حیوانات ،جوشانده Buyang Huanwuبیان RHOA ، ROCK2 و تبدیل فاکتور رشد بتا 1 (TGF {3}}) را در بافت آلت تناسلی موش DMed تنظیم کرد ، در حالی که سطح اکتین عضلانی آلفا-صاف (-SMA) را تنظیم می کند. این عملکرد نعوظ را با مهار فیبروز Corpus cavernosum و کاهش التهاب بهبود بخشید [40].

این مطالعات به طور جمعی نشان می دهد که اجزای فعال یا فرمول های مرکب مانند Schisandrin B ،فرمول Tianjing Tongluoوتجوشانده Buyang Huanwuمی تواند DMED را با مهار مسیر سیگنالینگ RhoA/Rho بهبود بخشد. مکانیسم های آنها شامل کاهش استرس اکسیداتیو ، کاهش التهاب ، جلوگیری از فیبروز در Corpus cavernosum و آرامش عضله صاف است که در نهایت منجر به بهبود عملکرد نعوظ می شود.

4. مسیر سیگنالینگ NRF2

4.1 مسیر سیگنالینگ NRF2 و DMED

مسیر سیگنالینگ NRF2/ARE شامل سه مولکول اصلی است: NRF2 ، پروتئین ECH مرتبط با ECH مانند Kelch (KEAP1) و عنصر پاسخ آنتی اکسیدانی (ARE) [41]. NRF2 یک تنظیم کننده اصلی مثبت ژنهای آنتی اکسیدانی در بیماری های مختلف سیستم تولید مثل است. کمبود آن منجر به کاهش عوامل آنتی اکسیدانی و فعالیت های آنزیم می شود و در نتیجه عدم تعادل در هموستاز ردوکس داخل سلولی ایجاد می شود.

KEAP1 یک چاپرون پروتئین سیتوپلاسمی است. تحت استرس اکسیداتیو ، NRF2 از KEAP1 جدا شده و به هسته منتقل می شود ، جایی که رونویسی آنزیم های مختلف آنتی اکسیدان و سم زدایی فاز II را برای بازگرداندن تعادل ردوکس فعال می کند [42]. ARE یک توالی اتصال دهنده DNA خاص در هسته است که می تواند توسط NRF2 فعال شود تا بیان آنزیم های سم زدایی فاز II ، آنزیم های آنتی اکسیدان و فاکتورهای ضد التهابی را تنظیم کند ، در نتیجه ظرفیت آنتی اکسیدان سلول را تقویت می کند.

4.2 مداخله DMed از طریق NRF2/مسیر توسط طب سنتی چینی است

پروتئین، از طب سنتی چینی استخراج شده استرقیق(کرم خاکی) ، دارای چندین اثر دارویی از جمله آنتی اکسیدان ، ضد التهابی ، ضد فیبروتیک ، ضد انعقادی ، ضد فشار خون و میکرواژولاسیون-جراح است. ژانگ Aiping و همکاران. [43] دریافت که پروتئین Dilong می تواند NRF2 و بیان SOD را در موش های DMed تنظیم کند در حالی که تنظیم MDA ، NF-κB و IL {5} پروتئین ، و همچنین NF-κB ، IL {7}} و بیان mRNA TNF-. مکانیسم آن ممکن است شامل تنظیم NRF2/مسیر سیگنالینگ برای مهار استرس اکسیداتیو و پاسخ های التهابی باشد ، در نتیجه باعث بهبود اختلال نعوظ می شود.

شراب Niangmu Liangyaoیک شراب دارویی سنتی است که با خیساندن تهیه شده استنیانگ مو لیانگ-داروی قومی WA از مشروبات الکلی Yunnan-into. برای تقویت ماهیچه ها و استخوان ها و تنگی یانگ شناخته شده است. ژائو جی و همکاران. [44] دریافت که این شراب سطح NNOS ، ENOS ، NO ، CGMP ، SOD و GSH-PX را در Carvernosum موش با اختلال عملکرد نعوظ شریانی افزایش می دهد. همچنین هر دو mRNA و بیان پروتئین NRF2 و HEME اکسیژناز {5}} (HO -1) را تنظیم کرد ، عوامل سیگنالینگ مرتبط با NRF {7} فعال شده ، استرس اکسیداتیو را مهار کرده و آسیب بافتی را بهبود بخشید و عملکرد نعوظ را در موش صحرایی قرار داد.

کروکین، مؤلفه اصلی فعالقاتل قاتل(زعفران) ، دارای اثرات دارویی مانند ترویج گردش خون ، خنک کردن خون ، سم زدایی ، آرام کردن ذهن ، محافظت از کبد و ترویج ترشح صفرا است. Zang Zhenjie [45] دریافت که کروسین می تواند بیان -sma ، enos ، فاکتور فون ویلبراند (vwf) ، nrf2 ، ho {{3} ، و bcl {4}}}}}} در بافت آلت موش های DMED ، در حالی که به پایین می آید بیان {caspase {caseaaved هر دو آزمایش داخل بدن و آزمایشگاهی تأیید کردند که کروسین می تواند استرس اکسیداتیو را کاهش داده و آپوپتوز را در Corpus cavernosum کاهش دهد ، بنابراین عملکرد نعوظ را بهبود می بخشد. این اثر ممکن است مربوط به فعال سازی مسیر سیگنالینگ NRF2/HO {7} باشد.

در نتیجه ، عصاره های پزشکی سنتی چینی فوق الذکر و فرمول های مرکب ممکن است مسیر NRF2 را فعال کند/مسیر سیگنالینگ ، تنظیم استرس اکسیداتیو و پاسخ های التهابی پایین دست ، بهبود عملکرد اندوتلیال و افزایش پرفیوژن میکروسکوسیون آلت تناسلی ، در نتیجه اثرات درمانی بر DMED است.

5. مسیر سیگنالینگ MAPK

5.1 مسیر سیگنالینگ MAPK و DMED

خانواده MAPK شامل کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (ERK) ، C-Jun N- ترمینال کیناز (JNK) و کیناز P38 است. مسیر MAPK/ERK در تکثیر سلولی ، تمایز ، مهاجرت ، پیری و آپوپتوز نقش دارد [46]. مطالعات نشان داده اند که مهار مسیر MAPK/ERK و معکوس کردن فسفوریلاسیون غیر طبیعی ERK می تواند سلولهای اندوتلیال عروقی را از آسیب دیابتی محافظت کند ، در نتیجه عملکرد نعوظ را بهبود می بخشد [47]. فعال سازی غیر طبیعی این مسیر ممکن است باعث افزایش اختلال عملکرد اندوتلیال ، آپوپتوز و فیبروز شود و منجر به اختلال نعوظ (ED) شود [48]. نانگل و همکاران. [49] دریافت که مهار کننده P38 MAPK LY2161793 می تواند شاخص های NO وابسته به نوروپاتی اتونوم نعوظ دیابتی را اصلاح کند. نونس و همکاران. [50] گزارش داد كه مهار كننده ERK PD98059 می تواند باعث آرامش از cornosum corpus در موش های دیابتی ، كاهش فعالیت آرگناز و معكوس كنترل دیابت ناشی از EnoS شود ، نشان می دهد كه مهار مسیر MAPK ممكن است DMED را بهبود بخشد.

 

5.2 مداخله DMed از طریق مسیر MAPK توسط طب سنتی چینی

بربرین، یک آلکالوئید ایزوکینولین استخراج شده از گیاهان سنتی چینی مانندپیلودندرون, کوپیتس چینیوتسانکژناثرات ضد باکتریایی ، ضد التهابی ، چربی و کم چربی و هیپوگلیسمی را نشان می دهد. Chen Geng و همکاران. [51] دریافت که بربرین بیان P-ERK و P-P38 MAPK را در Corpus cavernosum موش DMed تنظیم می کند. مکانیسم آن ممکن است شامل مهار مسیر P38 MAPK/ERK ، بهبود فیبروز بافت آلت تناسلی و سرکوب آپوپتوز باشد.

لیو و همکاران. [52] کشف کرد که بربرین می تواند بیان TGF {1}} و پیشرفت فیبروتیک را در سلولهای عضلانی صاف CORNONSUM CORNOSOSUM ناشی از گلوکز کاهش دهد. آزمایشات حیوانات در ادامه تأیید کرد که بربرین عملکرد آرامش cavernosum corpus corpus را در موشهای صحرایی دیابتی با مهار مسیر سیگنالینگ ERK1/2 ، کاهش فعالیت آرگناز و افزایش فعالیت ENOS بهبود بخشید ، بنابراین سرکوب آپوپتوز و فیبروز.

به طور خلاصه ، بربرین با مهار مسیر سیگنالینگ MAPK ممکن است اختلال عملکرد اندوتلیال ، فیبروز و آپوپتوز در بافت آلت را بهبود بخشد. Although research on the role of traditional Chinese medicine in improving DMED via the MAPK pathway is limited, some studies have shown that JNK is involved in apoptosis of corpus cavernosum cells in rats [53], and that the ERK1/2 pathway can inhibit eNOS activity in the corpus cavernosum [54], suggesting that the MAPK signaling pathway is a potential therapeutic target for DMED.

 

این مطابق با نتایج مشاهده شده در گروه مداخله Ly333531 مهار کننده PKC در موش ها است ، نشان می دهد که مکانیسم اساسی ممکن است مهار مسیر سیگنالینگ PKC را شامل شود ، اثرات محافظتی را بر عملکرد اندوتلیال و فعال سازی آنتی پلاتلت انجام دهد ، در نتیجه باعث کاهش اختلال نعوظ می شود. در یک کارآزمایی بالینی شامل 66 بیمار مبتلا به اختلال نعوظ دیابتی (DMED) ، مشخص شد که ترکیبHuoxue Tongluo Qiwetang.

به طور خلاصه ، طب سنتی چینی (TCM) پتانسیل در تنظیم مسیر سیگنالینگ PKC را نشان می دهد. با این حال ، مطالعات خاص در مورد کاربرد آن در DMED محدود است. تحقیقات آینده باید بیشتر مکانیسم های نظارتی اجزای TCM را در مسیر PKC و کاربرد عملی آنها در درمان DMed مورد بررسی قرار دهد ، با هدف ارائه گزینه های درمانی ایمن تر و مؤثرتر برای بیماران.

 

8. نتیجه گیری و چشم انداز

مونومرهای مختلف TCM و فرمول های مرکب می توانند در پاتوژنز DMED از طریق مسیرهای مختلف سیگنالینگ مداخله کنند ، در نتیجه علائم را بهبود می بخشند ، باعث افزایش کیفیت زندگی بیماران و افزایش بالقوه باروری می شوند. خلاصه ای از مکانیسم ها و اهداف درمانی در مواد تکمیلی انتشار گسترده ارائه شده است.

مطالعات بیشماری نشان داده است که:

درمان TCM برای DMED به یک مسیر سیگنالینگ واحد متکی نیستبشر به عنوان مثال ،پروتئینمی تواند DMED را با فعال کردن مسیرهای NRF2/ARE و NO/CGMP در حالی که مهار مسیر RhoA/Rho را بهبود می بخشد ، بهبود بخشد.گرانول های شوزی-واگونگبا فعال کردن مسیرهای PI3K/AKT و NO/CGMP اثرات درمانی را انجام دهید.

مسیرهای سیگنالینگ متعدد درگیر در درمان TCM از DMED اغلب در تعامل استبشر به عنوان مثال ، تنظیم مسیر PI3K/AKT می تواند مسیر NO/CGMP را فعال کند ، در نتیجه سطح NO و CGMP را افزایش داده و ترویج ترمیم عملکرد نعوظ را افزایش می دهد. AMPK مسیر NRF2/HO {{2} را تنظیم می کند ، و هر دو مسیر PI3K/AKT و AMPK می توانند mTOR را برای تأثیرگذاری بر اتوفاژی تعدیل کنند. S1PR1 یک هدف بالادست از هر دو مسیر PI3K /AKT و TGF- /SMAD است. مولکولهای سیگنالینگ مانند MAPK ، PI3K/AKT و PKC به طور گسترده ای در فعال سازی و انتقال هسته ای NRF2 نقش دارند. این مسیرها همچنین ENOS را برای اعمال اثرات آنتی اکسیدانی تنظیم می کنند و در نهایت DMED را بهبود می بخشند.

در حال حاضر ، تحقیقات فراوان تأیید کرده است که هر دو مونومر TCM و فرمول های مرکب می توانند با تنظیم چندین مسیر سیگنالینگ ، اثرات درمانی را انجام دهند. این موارد شامل کاهش استرس اکسیداتیو ، مهار التهاب ، تعدیل اتوفاژی و بهبود عملکرد اندوتلیال عروقی در آلت تناسلی ، دستیابی به نتایج رضایت بخش و نشان دادن مزایای چند جانبه TCM در درمان DMID است.

با این حال ، چندین محدودیت باقی مانده است:

با توجه به اجزای مختلف و دوزهای مختلف گیاهان یا فرمول های مختلف TCM ، مکانیسم های عمل ممکن است متفاوت باشد. بیشتر مطالعات فعلی مبتنی بر نسخه های تجربی با مواد فعال نامشخص ، تکرارپذیری کم و سخت گیری علمی کافی نیست.

مطالعات مکانیکی TCM در درمان یا پیشگیری از DMED اغلب بر روی پدیده های سطحی متمرکز است ، با اکتشاف عمیق در مسیرهای سیگنالینگ. بیشتر مطالعات بر اساس مدل های حیوانات و فاقد داده های بالینی در مقیاس بزرگ ، از جمله کارآزمایی های کنترل شده تصادفی چند مرکز ، برای تأیید اثربخشی و ایمنی TCM است.

بیشتر مطالعات مداخله حیوانات تنها 4-8 هفته به طول می انجامد ، و جذب و متابولیسم TCM در حیوانات ممکن است ایده آل نباشد.

درمان TCM به طور معمول بر تنظیم جامع و تمایز سندرم تأکید می کند ، که ممکن است اثربخشی در بیماران نیاز به تسکین سریع علائم را به دلیل عدم رعایت ضعیف یا تغییر فردی کاهش دهد.

تحقیقات آینده باید بر کاوش در موردنسبت های بهینهاز فرمولاسیون های مختلف TCM ،روشهای درمانی ترکیبیبا سایر روشهای درمانی و انجامکارآزمایی بالینی با کیفیت بالابرای تهیه برنامه های درمانی شخصی و جامع برای بیماران DMED.

 

خلاصه

TCM نشان می دهدویژگی های چند مسیر ، چند هدف ، از نظر بالینی مؤثر و بسیار ایمندر درمان DMed. این یک چشم انداز کاربرد گسترده در مداخله اختلال نعوظ دیابتی را نشان می دهد. با تحقیقات مداوم و پیشرفتهای تکنولوژیکی ، انتظار می رود TCM امید جدیدی را برای بیماران DMED بیشتر و بهبود کیفیت زندگی آنها به ارمغان بیاورد.