مطالعه تصادفی سازی مندلی بین قومیتی روابط علی بین عوامل قلبی متابولیک و بیماری مزمن کلیوی را نشان می دهد Ⅲ

بحث

In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 کیلوگرم بر متر مربع

برای دریافت CISTANCHE برای عملکرد کلیه، اینجا را کلیک کنید

الگوهای علت 17 عامل خطر در بین دو اصل و نسب مقایسه شد و ما اثرات ثابت T2D، BMI، و نفرولیتیازیس را بر CKD در اروپایی‌ها و آسیای شرقی مشاهده کردیم. در مقابل، الگوهای علّی قابل تمایز بین اجداد هنگام بررسی اثر فشار خون بالا بر بیماری مزمن کلیه مشاهده شد، با تخمین علّی قوی در اروپایی‌ها که در تحلیل آسیای‌های شرقی تکرار نشد. این یافته ها نشان می دهد که توجه دقیق قبل از اجرای مداخلات برای عوامل خطر CKD در شرکت کنندگان یک اجداد بر اساس شواهد از اجداد دیگر مورد نیاز است.

در میان عوامل خطر اولویت دار، فشار خون بالا یکی از شایع ترین عوامل خطر استعوامل خطر برای کاهش عملکرد کلیهدر بیماران با یا بدون CKD.47-49 یک مطالعه MR دو طرفه اخیر در اروپایی ها ازاثرات علی عملکرد بالاتر کلیهدر کاهش فشار خون با استفاده از ابزار eGFR کنترل شده توسط نیتروژن اوره خون. با این حال، همان مطالعه شواهد غیرقطعی از تأثیر فشار خون بر eGFR را پیشنهاد کرد.

CKD،بیماری مزمن کلیوی; BMI، شاخص توده بدنی؛ HDL، لیپوپروتئین با چگالی بالا؛ CETP، پروتئین انتقال کلسترول استر؛ Lp(a)، لیپوپروتئین (a)؛ CRP، پروتئین واکنشی C.

چندین توضیح بالقوه برای یافته های MR متناقض در این مطالعات وجود دارد. یو و همکاران از ارتباطات ژنتیکی برای فشار خون استفاده کرد که برای BMI با ارتباط ژنتیکی تنظیم شده بودeGFR و CKDکه در تجزیه و تحلیل MR برای BMI تنظیم نشده بودند. با توجه به نقش علّی BMI در هر دو CKD و فشار خون بالا، تنها کنترل BMI در داده‌های مواجهه ممکن است سوگیری ناخواسته‌ای را در تخمین MR ایجاد کند، همانطور که قبلاً توضیح داده شد. به طور خاص، ما از موارد CKD استفاده کردیم که از نظر بالینی تشخیص داده شده بودند، که ممکن است قدرت آماری بیشتری به همراه داشته باشد و شواهد قابل اعتمادتری برای اثرفشار خون در CKD.

با توجه به تفاوت در شواهد MR در بین اجدادی که مشاهده کردیم، همراه با شواهد قبلی از ادبیات، ممکن است فشار خون بالا بتواند اثرات متفاوتی بر CKD بر اساس اصل و نسب داشته باشد. نابرابری‌های قومیتی در رابطه با فشار خون بالا و بیماری مزمن کلیه قبلاً گزارش شده بود. به عنوان مثال، افراد چینی مبتلا به فشار خون بالا در مقایسه با افراد اروپایی مبتلا به فشار خون بالا در معرض خطر کمتری برای بیماری مزمن کلیه قرار دارند. موارد کلی CKD در ایالات متحده، اما 20.8٪ از موارد کلی CKD در بین چینی ها.
علاوه بر این، تجزیه و تحلیل MR ما اثرات علی قابل توجهی را برای BMI و نفرولیتیازیس بر CKD پیشنهاد کرد. مطالعات مشاهده‌ای قبلی نشان داده‌اند که BMI ارتباط مثبتی با شروع CKD56 و بیماری کلیوی در مرحله نهایی دارد57،58 و ارتباط منفی باعملکرد کلیه59. تأثیر کاهش وزن بر کاهش خطر نفروپاتی دیابتی در بیماران مبتلا به T2D60 و کندیکاهش عملکرد کلیههمچنین با استفاده از رویکردهای MR خطی و غیر خطی، ما یک رابطه علی آستانه ای بین BMI و CKD مشاهده کردیم. علاوه بر این، نفرولیتیازیس یک نگرانی شایع و جدی برای سلامتی در سطح جهانی است. شواهد فزاینده ای وجود دارد که نشان می دهد داشتنسنگ کلیهیک عامل خطر برای CKD است. 62،65 برای مثال، افراد مبتلا به سنگ کلیه تمایل به eGFR کمتری دارند. 67 یک مطالعه ژنتیکی اخیر همچنین ارتباط معکوس بین eGFR و تشکیل سنگ کلیه را پیشنهاد کرد. تجزیه و تحلیل MR ما از تأثیر علی افزایش خطر نفرولیتیازیس در افزایش خطر CKD پشتیبانی کرد. این امر از اهمیت ویژه ای برخوردار است زیرا نفروپاتی انسدادی یکی از علل اصلی CKD در جمعیت عمومی است. به طور خاص، این سومین علت اصلی بیماری مزمن کلیه در میان جمعیت چین است و تخمین زده شده است که در 15.6٪ موارد CKD وجود داشته باشد.

به ویژه،بیماری کلیه دیابتیشایع‌ترین نوع CKD در سراسر جهان در نظر گرفته می‌شود.69 مطالعه قبلی MR در مورد T2D بر روی CKD در شرکت‌کنندگان چینی، یک ارتباط علی قوی بین این دو فنوتیپ را پیشنهاد کرد، که با یافته‌های MR ما در آسیای شرقی و اروپایی همسو بود. با این حال، علیرغم شواهد قابل اعتماد برای اثر علی T2D بر CKD، MR خطی و غیر خطی ما شواهد محدودی برای حمایت از اثرات علی فنوتیپ های گلوکز و مرتبط با انسولین بر CKD پیدا کرد. این با یافته های یک مطالعه قبلی MR انجام شده در اروپا مطابقت دارد.71 همچنین مشاهده شده است که با افزایش استفاده از داروهای کاهش دهنده گلوکز، شیوع بیماری مزمن کلیه در بیماران دیابتی به اندازه مورد انتظار کاهش نیافته است. یک متاآنالیز از RCTها که کنترل شدید گلوکز را بر کاهش خطر بیماری کلیوی در مرحله پایانی اثر غیرقطعی نشان داد. بین دیابت و CKD علاوه بر این، به طور مداوم پیشنهاد شده است که اثرات مفید مهارکننده‌های SGLT2 (داروهای ضد دیابت) بر پیامدهای کلیوی ممکن است توسط مسیرهای مستقل از گلوکز واسطه شود. یک محدودیت بالقوه تجزیه و تحلیل ما در رابطه با ادغام این یافته این است که GWAS گلوکزی که ما استفاده کردیم در یک جمعیت عمومی انجام شد که سطح گلوکز ناشتا آنها بود<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 میلی مول در لیتر)، که ممکن است لزوما درست نباشد. اگرچه آنالیز طبقه‌بندی MR ما تفاوت کمی بین بیماران دیابتی و غیر دیابتی نشان داد، اما ما معتقدیم که ابزارهای ژنتیکی بهتری که از جمعیت بیماران دیابتی مشتق شده‌اند و کارآزمایی‌های بالینی به خوبی طراحی‌شده برای ارزیابی اثر مکانیسم‌های وابسته به گلوکز و مستقل بر CKD مورد نیاز است. جلوگیری.

هیپرلیپیدمی و دیس لیپیدمی به طور گسترده با بیماری کلیوی مرتبط است. 76،77 اما اثرات علی اجزای لیپیدی بر CKD هنوز مشخص نیست. چند مطالعه اخیر MR یک اثر محافظتی بالاتر HDL-C بر CKD در اروپایی ها، یک اثر نامطلوب تری گلیسیرید بالاتر بر CKD در چینی (79) و یک اثر اسمی کاهش لیپوپروتئین (a) در کاهش خطر CKD را پیشنهاد کرده اند. مطالعه، ما آن را تایید کردیمیافته های HDL-C، اثر تری گلیسیرید را در Biobank ژاپن تأیید کرد و شواهد یافتن لیپوپروتئین (a) را در نمونه های کاملاً مستقل تقویت کرد. علاوه بر تأیید این یافته‌های موجود، مطالعه ما همچنین شواهد علّی جدیدی را برای ویژگی‌های آپولیپوپروتئین AI و غیرآپلیپوپروتئین AI HDL-C بر خطر CKD در اروپایی‌ها ایجاد کرد. علاوه بر این، مطالعه ما یافته‌های حاصل از مطالعات اخیر بر روی HDL-C81 و مهارکننده‌های پروتئین انتقال کلستریل استر را گسترش داد، که از اثر علی سطح پروتئین انتقال کلسترول استر در گردش خون بر CKD در اروپایی‌ها حمایت می‌کند. اثر علی مشاهده شده HDL-C و تأثیر سطوح پروتئین انتقال کلستریل استر بر CKD این احتمال را افزایش می دهد که افزایش غلظت HDL-C ممکن است یک استراتژی مداخله بالقوه برای پیشگیری از CKD ارائه دهد. علاوه بر این، مطالعه ما نشان داد که اثر علی سطوح لیپوپروتئین (a) بر CKD مستقل از اندازه آپولیپوپروتئین (a) بود. This finding, along with previous observational proves,83-85 implies the possiblely lipoprotein(a)-reduction therapies, such as Pelacarsen [ also known as IONIS-APO(a)-LRx], on reducing CKD risk.{13} } به طور کلی، یافته های ما پتانسیل چندین استراتژی مدیریت چربی را در کاهش خطر CKD برجسته کرده است.

نقاط قوت و محدودیت ها

مطالعه ما در مقایسه با مطالعات قبلی در این زمینه دارای نقاط قوتی است. ما از CKD با تشخیص بالینی (به جای استفاده از eGFR <60 ml/min/1.73 m2 برای تعریف CKD) در دو مطالعه اروپایی (UK Biobank و HUNT) و دو مطالعه آسیای شرقی (China Kadoorie Biobank و Japan-Kidney Biobank/ToMMo) استفاده کردیم. این چهار مطالعه شامل شرکت‌کنندگانی بود که سطح پروتئین ادرار غیرطبیعی داشتند اما با eGFR طبیعی به‌عنوان موارد CKD. این استحکام تعریف CKD را افزایش داد. با اعتبارسنجی جامع یافته‌های MR در شش مطالعه CKD، ما همچنین قابلیت اطمینان اطلس علی را که از عوامل خطر برای CKD به دست آورده‌ایم، تا حد زیادی افزایش دادیم.

مطالعه ما همچنین دارای برخی محدودیت‌های بالقوه است. ابتدا، ما از کد ICD 10 برای تعریف موارد CKD در سه مطالعه از شش مطالعه استفاده کردیم. چنین معیارهای انتخابی، موارد تشخیص داده نشده و تشخیص‌هایی را که در یک محیط سرپایی انجام می‌شد، حذف می‌کرد. با توجه به آگاهی کم از بیماری CKD، 87،88، چنین طبقه بندی نادرستی از نتیجه ممکن است قدرت مطالعه ما را کاهش دهد. با این حال، به عنوان یک مبادله، چنین رویکردی همچنین نمونه های غیر CKD را از گروه مورد حذف کرد (به عنوان مثال شرکت کنندگان با یک اندازه گیری eGFR منفرد<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).

نتیجه گیری

By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 افراد با اصل و نسب آسیای شرقی، نشان داده‌ایم که هشت عامل خطر به طور قابل اعتمادی برای بیماری مزمن کلیه در اروپایی‌ها و سه مورد از این عوامل در آسیای شرقی نیز علت هستند. این عوامل خطر عمدتاً به سلامت قلبی متابولیک مربوط می شوند، که از ارتباط علی مشترک بین سلامت قلب و عملکرد کلیه پشتیبانی می کند. الگوی علّی متفاوت بین فشار خون بالا و بیماری مزمن کلیه در اروپایی‌ها در مقایسه با آسیای شرقی نشان می‌دهد که فشار خون ممکن است نقشی خاص بر اساس اجداد در علت CKD داشته باشد. در نهایت، یافته‌های ما ممکن است پیامدهای بالینی مهمی از نظر اطلاع‌رسانی به پیشگیری اولیه در افراد «در معرض خطر» با عملکرد طبیعی کلیه داشته باشد، که به نوبه خود ممکن است به کاهش بار CKD در سطح جهانی کمک کند.

در دسترس بودن داده ها

داده های ارتباط ژنتیکی عوامل خطر انتخاب شده در جداول تکمیلی موجود است (به عنوان داده های تکمیلی در IJE آنلاین موجود است). آمار خلاصه GWAS برایCKD و eGFRکه با استفاده از داده های UK Biobank و CKDGen تولید شده اند، از پایگاه داده MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) و وب سایت CKDGen (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/) در دسترس هستند. )، به ترتیب. نتایج GWAS از HUNT، Biobank Japan، China Kadoorie Biobank و Japan-Kidney-Biobank/ToMMo با درخواست دارندگان داده قابل دسترسی است. داده‌های خام China Kadoorie Biobank زیر این مقاله را می‌توان از طریق درخواست داده‌های رسمی به ckbaccess@ndph.ox در دسترس قرار داد. ac.uk، به دنبال سیاست های دسترسی به داده های موسسه. داده های اولیه قضاوت رویداد در دسترس عموم نیست. داده های زیربنای این مقاله بنا به درخواست منطقی با نویسنده مربوطه به اشتراک گذاشته می شود.

مشارکت های نویسنده

JZ ضامن است. JZ، YMZ و HR تجزیه و تحلیل MR خطی را انجام دادند. JZ و HR MR غیر خطی را با پشتیبانی از SF، QY و SB انجام دادند. JZ، HR و LFT GWAS را در Biobank انگلستان و مطالعه HUNT انجام دادند. YS، MY و NK GWAS را در هر گروه انجام دادند و متا آنالیز GWAS را در مطالعه ژاپن-کلیه-بیوبانک/ToMMo انجام دادند. MA، MK، KM، YK و YO GWAS را در Biobank ژاپن انجام دادند. CQY و JCL GWAS را در Biobank Kadoorie چین انجام دادند. JZ، YMZ و BE بررسی سیستماتیک عوامل خطر CKD را تشکیل دادند. REW تجزیه و تحلیل حساسیت سیگار کشیدن و CKD را انجام داد. PCH، AH، JR، BMB، LFT، KH، SH، AK، CP، MW و BOA داده‌های کلیدی را ارائه کردند و از تحلیل‌های MR پشتیبانی کردند. MCB، YC، RC، SH، NF، APM، GDS، SB، CQY و BOA مقاله را بررسی کردند و نظرات کلیدی را ارائه کردند. JZ، YMZ، HR، VW، YS، YL، GDS، SB، BOA، HZ و TRG نسخه خطی را نوشتند. JZ، YMZ، HZ و TRG این مطالعه را طراحی و طراحی کردند و بر همه تجزیه و تحلیل ها نظارت کردند.

منابع

1. توماس آر، کانسو ای، سدور جی آر. بیماری مزمن کلیه و عوارض آن. Prim Care 2008؛ 35:329-44، vii.

2. Webster AC، Nagler EV، Morton RL، Masson P. بیماری مزمن کلیه. Lancet 2017؛ 389: 1238-52.

3. Dalrymple LS، Katz R، Kestenbaum B و همکاران. بیماری مزمن کلیوی و خطر مرحله نهایی بیماری کلیوی در مقابل مرگ. J Gen Intern Med 2011؛ ​​26:379-85.

4. همکاری در بیماری مزمن کلیه GBD. بار جهانی، منطقه ای و ملی بیماری مزمن کلیوی، 1990-2017: تجزیه و تحلیل سیستماتیک برای مطالعه بار جهانی بیماری 2017. Lancet 2020؛ 395:709-33.

5. Davies NM، Holmes MV، Davey Smith G. خواندن مطالعات تصادفی سازی مندلی: راهنما، واژه نامه، و چک لیست برای پزشکان. BMJ 2018; 362:k601.

6. دیوی اسمیت جی، ابراهیم اس. "تصادفی سازی مندلی": آیا اپیدمیولوژی ژنتیکی می تواند به درک عوامل تعیین کننده محیطی بیماری کمک کند؟ Int J Epidemiol 2003؛ 32:1-22.

7. ژنگ جی، بیرد دی، بورخس ام سی و همکاران. تحولات اخیر در مطالعات تصادفی سازی مندلی Curr Epidemiol Rep 2017؛ 4: 330-45.

8. Wuttke M، Li Y، Li M و همکاران. برنامه میلیون جانباز VA. فهرستی از مکان های ژنتیکی مرتبط با عملکرد کلیه از تجزیه و تحلیل یک میلیون نفر. Nat Genet 2019؛ 51:957–72.

9. Sudlow C، Gallacher J، Allen N و همکاران. Biobank انگلستان: منبع دسترسی آزاد برای شناسایی علل طیف گسترده ای از بیماری های پیچیده میانسالی و سالمندی. PLoS Med 2015؛ 12:e1001779.

10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et al. مطالعه سلامت نورد-تروندلاگ 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003؛ 13:19-32.

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

خرید برای جزئیات بیشتر مشخصات:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

برای عفونت کلیه، عصاره طبیعی ارگانیک سیستانچ را با 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید دریافت کنید.