انتخاب درمان برای بیماری های ذخیره گلیکوژن (GSD): پیوند کبد

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com

بخش Ⅰ: عوامل قابل تغییر مؤثر بر حفظ کلیه در بیماری ذخیره‌سازی گلیکوژن نوع I پس از پیوند کبد: یک مطالعه کوهورت تطابق با گرایش تک مرکزی

یی چیا چان1، کای مین لیو و همکاران.

مقدمه

بیماری های ذخیره گلیکوژن(GSD) خطاهای ذاتی متابولیسم با ذخیره یا استفاده غیرطبیعی از گلیکوژن هستند که در اثر کمبود آنزیم، تأثیرگذار بر سنتز یا تجزیه گلیکوژن یا جهش در پروتئین‌های تنظیم‌کننده متابولیسم گلیکوژن ایجاد می‌شوند[1]. GSD (بیماری های ذخیره گلیکوژن) نوع I (GSD-1)(بیماری های ذخیره گلیکوژن-1) از دو زیرگروه اصلی GSD تشکیل شده است (بیماری های ذخیره گلیکوژن)نوع la (GSD-Ia) (بیماری های ذخیره گلیکوژن{0}}الف), و Ib (GSD-Ib) را تایپ کنید (بیماریهای ذخیره گلیکوژن-1ب)، به ترتیب ناشی از جهش در ژن های G6PC و SLC37A4 است. در گلیکوژنولیز، گلوکز 6-فسفات (G6P) از طریق آنزیم گلوکز 6-فسفات ترانسلوکاز (G6PT، کدگذاری شده توسط ژن SLC37A4) از سیتوزول به لومن شبکه آندوپلاسمی (ER) منتقل می‌شود. G6P توسط آنزیم گلوکز{10}فسفاتاز (G6Pase، کدگذاری شده توسط ژن G6PC) در ER به گلوکز آزاد هیدرولیز می‌شود. کمبود در عملکرد هر یک از آنزیم ها به طور قابل توجهی تولید گلوکز آزاد را کاهش می دهد و منجر به تجمع گلیکوژن و چربی بیش از حد در کبد می شود.کلیه هاو مخاط روده که متعاقباً منجر به هیپوگلیسمی، اسیدوز لاکتیک، هیپراوریسمی و هیپرلیپیدمی می شود. تظاهرات بالینی معمولاً در سال اول زندگی، با ویژگی‌هایی که اغلب شامل تاخیر در رشد، هپاتومگالی، کبد چرب، نوتروپنی (GSD-Ib) و اختلال عملکرد کلیه، ثانویه به نفروکلسینوز و/یا گلومرولواسکلروز [2-4] می‌شوند، ظاهر می‌شوند.

توسعه اختلال عملکرد کلیه در GSD-I (بیماری های ذخیره گلیکوژن-1)موارد برای اولین بار توسط چن و همکاران گزارش شد. در سال 1988 [2]. GSD (بیماری های ذخیره گلیکوژن)نفروپاتی یک عارضه شایع گزارش شده است که احتمالاً عمدتاً به دلیل کمبود آنزیم درکلیه هایا ثانویه به محیط متابولیک غیر طبیعی ناشی از کمبود آنزیم در کبد [5]. با این حال، اگر اختلال متابولیک کنترل شود، بروزکلیهآسیب می تواند کمتر باشد |6]. علاوه بر این، یک مطالعه نشان داد که GSD-I (بیماری های ذخیره گلیکوژن-1)بیمارانی که درمان زودهنگام رژیم غذایی داشتند، پروتئینوری کمتری نسبت به آنهایی که دیرتر درمان می کردند، داشتند، که نشان می دهد اصلاح اختلال متابولیک در اوایل زندگی ممکن است از پیشرفت بیماری کلیوی جلوگیری کند یا آن را کند کند [7].

برای آدرنال روی Cistanche در اردو کلیک کنید

اصل درمان برای GSD (بیماری های ذخیره گلیکوژن)حفظ نورموگلیسمی با تغذیه مداوم یا مکرر با گلوکز، وعده های غذایی یا نشاسته ذرت در روز و شب است که بر کیفیت زندگی بیماران و والدین آنها تأثیر می گذارد [4،8]. قابل ذکر است، اگرچه بهینه سازی سطوح لاکتات، لیپید و اسید اوریک سرم با گلوکز درمانی مداوم ممکن است بروز عوارض مرتبط را به تاخیر بیاندازد یا از آن جلوگیری کند [9، 10]، توسعه آدنوم کبد در GSD-I به خوبی کنترل شده غیر معمول نیست. (بیماری های ذخیره گلیکوژن-1)بیماران با پتانسیل پارگی تومور، خونریزی و تبدیل بدخیم به سرطان کبد [11]. به این دلایل،پیوند کبد(LT) همچنین شناخته شده است که در برخی از بیماران نشان داده شده است [4،12-14].

برخلاف گلوکز درمانی، LT (پیوند کبد) پیوند کبد سالمی را فراهم می کند که نه تنها خطای متابولیسم اکتسابی ژنتیکی را تصحیح می کند، بلکه خطر ابتلا به رشد آدنوم یا سیروز کبدی را نیز کاهش می دهد [12،14]. اگرچه LT (پیوند کبد)هموستاز گلوکز و اختلال متابولیک، مقداری GSD را تصحیح می کند (بیماری های ذخیره گلیکوژن) بیمارانی که LT دریافت می کنند (پیوند کبد)پیشرفت به نارسایی کلیوی یا بیماری کلیوی مرحله نهایی (ESRD) [7، 15]. آیا توسعه CKD در GSD-I (بیماری های ذخیره گلیکوژن-1)بیماران پس از LT (پیوند کبد)به ماهیت پیشرفت GSD درکلیه هاخود یا ثانویه به LT (پیوند کبد)جراحی یا درمان سرکوب سیستم ایمنی نامشخص است. بنابراین، این مطالعه با هدف تعیین اینکه آیا ایجاد اختلال عملکرد کلیه پس از LT است یا خیر (پیوند کبد)با پاتوفیزیولوژی بیماری مرتبط است و عوامل موثر بر نتیجه طولانی مدت عملکرد کلیه در بیماران GSD-I پس از LT را بررسی می کند. (پیوند کبد).

بیماری های ذخیره گلیکوژن باعث آسیب کلیه می شود

بیماران و روش ها جمعیت و طراحی مطالعه

بیمارستان یادبود کائوسیونگ چانگ گونگ، تایوان، یک پایگاه داده طولی در درجه اول نگهداری می کنداهدا کننده زنده پیوند کبد(LDLT) تمام اطلاعات دموگرافیک، قبل از عمل، قبل از عمل، پاتولوژیک و پیگیری را دریافت می کند و ثبت می کند. در مجموع 339 کودک تحت LDLT کودکان قرار گرفتند (اهدا کننده زندهپیوند کبد)در موسسه ما از ژوئن 1994 تا دسامبر 2019. 1 لیتر GSD-I وجود داشت (بیماری های ذخیره گلیکوژن-1)با این حال، دو بیمار قبل از سال 2019 جان خود را از دست دادند (یکی به دلیل پانکراتیت و دیگری به دلیل رد مزمن)، و 9 نفر از GSD-I جان سالم به در بردند. (بیماری های ذخیره گلیکوژن-1)بیمارانی که تحت نظارت منظم به صورت سرپایی قرار می گیرند. برای همه GSD (بیماری های ذخیره گلیکوژن)گیرندگان، عملکرد کبد و کلیه، بیوشیمی متابولیک، رشد رشد و بیان ژن GSD (بیماری های ذخیره گلیکوژن)جهش مورد مطالعه قرار گرفت. برای به حداقل رساندن سوگیری مرتبط با عوارض مربوط به LDLT (اهدا کننده زندهپیوند کبد)روش‌ها و سرکوب طولانی‌مدت ایمنی که ممکن است بر عملکرد کلیه تأثیر بگذارد، بیماران آترزی صفراوی (BA) دریافت‌کننده LDLT را وارد مطالعه کردیم. (اهدا کننده زندهپیوند کبد)به عنوان کنترل برای تعدیل سوگیری به دلیل تغییرات در ویژگی‌های پایه، ما از تجزیه و تحلیل تطبیق امتیاز تمایل در گروه‌های BA صفراوی در مرکز خود برای مقایسه با GSD استفاده کردیم. (بیماری های ذخیره گلیکوژن)گروه ها. نمرات گرایش با رگرسیون لجستیک، با تنظیم متغیرهای کمکی زیر قبل از عمل محاسبه شد: سن، جنس، سطح کراتینین سرم (Scr) قبل از عمل، و امتیاز بیماری کبدی مرحله پایانی کودکان (PELD). مسابقه 1:2 با استفاده از روش تطبیق نزدیکترین همسایه انجام شد. مشخصات بیمار در جدول 1 خلاصه شده است.

جدول 1 مشخصات بالینی و بیوشیمیایی جمعیت مورد مطالعه

معیارهای ورود و خروج

در این مطالعه گذشته نگر، تمام زندگی GSD-I (بیماری های ذخیره گلیکوژن-1)بیماران (n=9) که تحت LDLT قرار گرفتند (اهدا کننده زندهپیوند کبد)به دلیل پاسخ ضعیف به درمان پزشکی وارد شدند. بیمارانی که قبل از سال 2019 فوت کرده اند از مطالعه خارج شده اند. همه GSD-I (بیماری های ذخیره گلیکوژن-1)(n{0}}) و گیرندگان BA(n=20) منتخب برای شرکت در مطالعه بدون انصراف بعدی به دلیل از دست دادن پیگیری موافقت کردند. این مطالعه توسط هیئت بازبینی سازمانی (IRB No. 201800281B0C101) تأیید شده است و بیماران ثبت نام شده با رضایت آگاهانه کتبی ارائه شدند.

تعاریف و فرمول ها

نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) با استفاده از فرمول به روز شده شوارتز برای کودکان ({0}} ساله) محاسبه شد و با رسیدن به بزرگسالی به فرمول اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی (MDRD) منتقل شد [16،17]. میکروآلبومینوری به عنوان افزایش غیرطبیعی در میزان دفع آلبومین در محدوده خاص 30-299 میلی گرم آلبومین در هر گرم کراتینین تعریف شده است (نسبت میکروآلبومین به کراتینین، ACR). ماکروآلبومینوری به عنوان افزایش غیرطبیعی در میزان دفع آلبومین 300 میلی گرم آلبومین در هر گرم کراتینین یا بالاتر تعریف شده است [18]. ما تعاریف را پذیرفتیممزمنکلیهمرض(CKD) مورد استفاده در بیماری کلیوی: بهبود نتیجه جهانی (KDIGO) 2012 دستورالعمل [19]، که در آن به عنوان آسیب کلیوی یا MDRD با eGFR تعریف شده است.<60 ml/min/1.73m²lasting="" more="" than="" three="" months,="" irrespective="" of="">

حادکلیهصدمه(AKI) in children was defined by KDIGO criteria and classified into three stages by the increase in Scr [20]: stage 1 refers to an increase in cre-atinine≥0.3 mg/dL within 48 h or 1.5-1.9 times baseline within7 days, stage2 refers to an increase in creatinine of 2.0-2.9 times baseline within7 days, stage 3 refers to an increase in creatinine of>3.0 بار پایه یا بیشتر از یا مساوی 4.{3}} میلی‌گرم در دسی‌لیتر، با افزایش حاد حداقل 5/5 0 میلی‌گرم در دسی‌لیتر یا نیاز به جایگزینی کلیه درمان در 7 روز برون ده ادرار در این مطالعه ثبت نشد و در طبقه بندی AKI قرار نگرفت.حادکلیهصدمه). پست LT (پیوند کبد)AKI (حادکلیهصدمه)بر اساس تغییرات SCr از کراتینین پایه در طی 7 روز پس از عمل است [21].

برای تعیین این مورد از سونوگرافی استفاده شدکلیهطول، به عنوان حداکثر فاصله قطب به قطب در امتداد صفحه طولی در سانتی متر (سانتی متر) اندازه گیری می شود. دو طرفهکلیهطول اندازه‌گیری‌شده در نمره z به عنوان متناظر با توزیع نرمال در همان گروه سنی بیان شد [22، 23]. نفرومگالی به عنوان قرار گرفتن خارج از 2 انحراف استاندارد (SDs) بالاتر از اندازه متوسط ​​بر اساس گروه سنی تعریف می شود.

جمع آوری داده ها

متغیرهای دموگرافیک و عمل شامل سن، جنس و علت زمینه ای بیماری کبدی، علاوه بر تشخیص همزمان آدنوم کبدی در بررسی بافت شناسی کبد ریزنمونه شده بود. متغیرهای اندازه گیری شده قبل از عمل شامل نمره PELD، قد بدن (BH)، وزن بدن (BW)، شاخص توده بدن (BMI)، آلبومین سرم، آسپارتات ترانس آمیناز (AST)، بیلی روبین تام (Bil)، SCr، eGFR، گلوکز ناشتا، اسید اوریک است. سطوح (UA)، کلسترول تام (Chol) و تری گلیسیرید (TG). متغیرهای حین عمل شامل از دست دادن خون حین عمل و نسبت وزن پیوند به گیرنده (GRWR) است. داده‌های بعد از عمل شامل فشار خون جدید (HTN)، AKI بود (حادکلیهصدمه)، رشد رشد و همچنین عملکرد کبد و کلیه که به طور مداوم هر سه تا شش ماه یکبار در کلینیک سرپایی کنترل می شود.

پیامد اولیه در این مطالعه تغییرات پویا طولانی مدت عملکرد کلیه پس از LT بود (پیوند کبد)همانطور که توسط کروم سرم، eGFR، وجود آلبومینوری و تغییرات در سونوگرافی ارزیابی شدکلیهطول. نتایج ثانویه شامل GSD بود (بیماری های ذخیره گلیکوژن)مطالعه ژنتیکی تایوانی، اصلاح اختلال متابولیک، و پارامترهای رشد با سن (قد، وزن و BMI) گیرندگان پس از LDLT (اهدا کننده زندهپیوند کبد).

کبد درمان پیوندکلیهمرضناشی ازبیماری های ذخیره گلیکوژن

ارزیابی قبل از عمل، تصمیم گیری و LDLT (اهدا کننده زندهپیوند کبد)روش

ارزیابی قبل از عمل شامل معاینه روانشناختی و ارزیابی رادیولوژیک آناتومی عروقی-صفراوی کبدی اهداکننده و گیرنده با توموگرافی کامپیوتری کبد (CT) آنژیوگرافی، تصویربرداری رزونانس مغناطیسی و اکووگرافی بود. تصمیم برای ادامه LDLT (اهدا کننده زندهپیوند کبد)در جلسات هفتگی چند رشته ای تشکیل شد.

درمان سرکوب سیستم ایمنی

همه LDLT (اهدا کننده زندهپیوند کبد)بیماران در گروه یک رژیم اولیه سرکوب ایمنی سه گانه استاندارد سیکلوسپورین A (CyA)، پردنیزولون و آزاتیوپرین دریافت کردند. سطح هدف CyA سرم به تدریج از 1000 به 100-150 نانوگرم در میلی لیتر در ماه اول پس از LDLT کاهش یافت. (اهدا کننده زندهپیوند کبد). پردنیزولون طی یک تا دو سال از شیر گرفته شد و آزاتیوپرین یک سال پس از LDLT قطع شد. (اهدا کننده زندهپیوند کبد). هنگامی که طرد اتفاق افتاد یا بیماران اطفال به بزرگسالی منتقل شدند، CyA به مصرف خوراکی تاکرولیموس (FK) به عنوان یک مهارکننده جایگزین کلسینورین (CNI) تغییر یافت. در بیماران مبتلا به SCr بالا در طول پیگیری، یک هدف پستانداران از مهارکننده راپامایسین (mTOR) به جای CNIs برای حفظ عملکرد کلیه داده شد.

استخراج DNA و توالی یابی سنگر

DNA ژنومی هر نه GSD-I (بیماری های ذخیره گلیکوژن-1)بیماران از خون کامل با استفاده از کیت خون Gentra Puregene (QIAGEN) و به دنبال پروتکل سازنده استخراج شدند. پرایمرها برای تعیین توالی اگزون ژن G6PC و SLC37A4 DNA بیمار طراحی شدند (فایل اضافی 1: جدول S1). واکنش زنجیره ای پلیمراز (PCR) با استفاده از چرخه حرارتی T100 (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) با Fast-Run "Advanced Taq Master Mix (Protech, Taiwan) انجام شد. سپس محصولات PCR با استفاده از یک توالی سنجی DNA ABI3730 تعیین توالی شدند. Applied Biosystems، Foster City، CA، USA).

سیستانچ کلیه ها را تغذیه می کند و عملکرد کلیه را بهبود می بخشد

تحلیل آماری

داده ها با استفاده از نرم افزار آماری IBM SPSS نسخه 20 (IBM Corporation, Armonk, NY) جمع آوری و تجزیه و تحلیل شد. متغیرهای کیفی در هر دو GSD (بیماری های ذخیره گلیکوژن)گروه‌های BA و فراوانی رویدادها و بروز تجمعی (بر حسب درصد) بیان و با استفاده از آزمون مجذور کای مقایسه شدند. متغیرهای کمی با میانه آنها با دامنه بیان و با استفاده از آزمون من ویتنی U مقایسه شدند. قبل از LT (پیوند کبد)و پس از LT (پیوند کبد)داده ها با استفاده از آزمون رتبه بندی علامت دار Wilcoxon مقایسه شدند. تغییر سالانه در eGFR (میانگین ± 2 SDs) گروه بندی و با یک معادله برآورد تعمیم یافته محاسبه شد. ارتباط بین سن شروع نشاسته ذرت و میکروآلبومینوری با آزمون اسپیرمن انجام شد. مقدار AP<0.05 was="" considered="" statistically="">

برای قسمت Ⅱ اینجا را کلیک کنید