PART II.: نقش کلیدی برای گیرنده EphB2 در فیبروز کلیوی

تماس:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

ژیمین هوانگ، سیمنگ لیو، آنا تانگ، لیث الرابدی، مارک هنکمیر، پاتریس ان میمچه و یوفنگ هوانگ

Erythropoietin تولید هپاتوسلولار (Eph)-Eph گیرنده تعامل (افرین)گیرنده لیگاند سیگنالینگ شده است در توسعه فیبروز بافت دخیل, هر چند آن را به خوبی در کلیه تعریف نشده است. ما تشخیص قابل توجهی تا تنظیم بیان و فسفریلاسیون ازEphB2تیروزین کیناز گیرنده در بافت کلیوی فیبروتیک هر دو از موش های تحت مدل یک طرفه ایشیمی-ریپرفوزیون کلیوی (IR) در 14 روز و در بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی (CKD) به دست آمد. موش های حذفی (KO) فاقدEphB2بیان یک ساختار و عملکرد طبیعی کلیوی را به نمایش گذاشته است که نشان دهنده هیچ نقش عمده ای برای این گیرنده در تکامل یا عمل کلیه نیست. اگرچه آسیب IR شناخته شده است که باعث آسیب بافتی می شود،فیبروز، و اختلال عملکرد کلیه، ما متوجه شدیم که کلیه ها ازEphB2موش های KO آسیب لوله ای کلیوی بسیار کمتری از خود نشان دادند و عملکرد کلیوی حفظ شده تری را حفظ کردند. کلیه های آسیب دیده IR ازEphB2KOs به نمایش گذاشته تا حد زیادی کاهش یافته استفیبروزو التهاب در مقایسه با wildtype مجروح (WT) littermates، و این با کاهش قابل توجهی در بیان کلیوی مولکول های پروفیبروتیک، سیتوکین های التهابی، اکسیدهای NADPH، و نشانگرهای تکثیر سلول، انتقال اپی تیلیال به مزانشیمی لوله ای (EMT)، فعال سازی میوفیبروبلاست، و آپوپتوز همبستگی دارد. پانل 760فیبروزژن های مرتبط با آن بیشتر مورد ارزیابی قرار گرفت و نشان داد که 506 ژن در کلیه های موش WT به دنبال آسیب IR بیان خود را تغییر داده اند. با این حال، 70.9 درصد از آن ژن ها در بیان به حالت عادی یا نزدیک بودند زمانی کهEphB2حذف شد. این داده ها نشان می دهد که اندوژنEphB2بیان و سیگنالینگ به طور غیر طبیعی پس از آسیب کلیه فعال و پس از آن به توسعه کمککلیویفیبروزاز طریق تنظیم مسیرهای متعدد پروفیبروتیک.

سیستانچه توبولوسابرای کلیه

اینجا را کلیک کنید به قسمت اول.

بحث

در مطالعه حاضر، ما از مدل موش IR کلیوی یک طرفه استفاده شد که به خوبی برای مطالعه انتقال بیماری واقعی کلیه (AKI) به CKD [31,32] تثبیت شده است. ویژگی های پاسخ التهابی گسترده, آپوپتوز سلول پوششی لوله ای کلیوی, وفیبروزمشاهده شدند در حالی کهEphB2در محل آسیب IR در کلیه های موش تنظیم و فعال شد. مهم تر از آن، بالا تنظیم و فعال سازیEphB2به طور مداوم در دیابت و یا مدل های CKDmouse ناشی از فشار خون بالا و بافت های بیوپسی انسان نشان می دهد گلومرولوسکلروز و interstitial یافت می شودفیبروز. این مشاهدات با داده های ERCB در پایگاه داده رونویسی کلیه در دسترس عموم، نفروزگ همخوانی دارد. سطح بیان mRNAEphB2در کلیه های تهیه شده از بیماران مبتلا به FSGS به طور قابل توجهی بیشتر از کلیه های اهداکنندگان سالم زنده (www.nephroseg.org). در مجموع، این داده ها حاکی از آن است کهEphB2تا مقررات / فعال سازی ممکن است یک پاسخ اساسی به آسیب مزمن ناشی ازکلیویفیبروز، بدون در نظر گرفتن عامل آغاز کننده و یا اختلال. بعلاوهEphB2KO التهاب کلیوی را تفت می دهد، وفیبروزناشی از آسیب IR در موش ها، و این آملیوراسیون با کاهش کلی نشانگرهای پروفیبروتیک و سیتوکین های التهابی، استرس اکسیداتیو، و مرگ سلولی لوله ای همبستگی دارد. نتایج ما نشان می دهد کهEphB2سیگنالینگ در آسیب کلیه بسیار مهم است و به طور بالقوه به توسعه کمک می کندفیبروز کلیوی. مشاهده ما با استفاده از بیان ژن NanoString نشان می دهد که اکثریت مولکول های درگیر درکلیویفیبروزتنظیم شده توسط یا مربوط بهEphB2بیشتر حمایت از نقش خود را به عنوان یک راننده بحرانی از آسیب کلیه پس از آسیب IR.

مسیرهای مکانیستی درگیر در آسیب ناشی ازEphB2سیگنالینگ و فعال سازی به طور کامل بررسی نشده است. ما وضع می کنیم که لیگاندهای افزایش یافته ناشی از آسیب مانند EphrinB1 و EphrinB2 همانطور که در کلیه های موش آسیب دیده IR مشاهده کردیم و دیابت یا مدل های CKDmouse ناشی از فشار خون بالا ممکن است فعالEphB2گیرنده از طریق تعامل افزایش یافته Eph-Ephrin.In علاوه بر این، مطالعات کمی نشان داده اند که فعال سازی مسیر سیگنالینگ شکاف تنظیمEphB2از طریق glycogen سنتاز کیناز 1(GSK)3β- سرکوب میانجی از سیگنالینگ Wnt-/β-catenin در سلول های اپیتلیال روده هر دو در محیط آزمایشگاهی و در زنده در مدل های مختلف موش دستکاری ژن [33,34]. این که آیا این مسیر نیز تنظیم می کندEphB2در کلیه در هنگام آسیب هنوز بررسی نشده است. جالب اینجاست که GSK-3β به تازگی در بیماری زا بودن آسیب کلیه دخیل شده است [35]. از سوی دیگر، این احتمال وجود دارد که تا تنظیم / فعال سازیEphB2پس از آسیب کلیه ممکن است آسیب سلول کلیه تشدید, مرگ, و EMT در نتیجه باعثکلیویفیبروزاز طریق مسیرهای متعدد، از جمله قدرت پاسخ التهاب با میانجیگری NF-kB، فعال سازی EMT با میانجیگری TGFβ1/Smad3، و مسیرهای دیگر، همانطور که توسط بیان ژن NanoString نشان داده شد و توسط ارزیابی سیگنالینگ در مطالعه حاضر تایید شد.

از آنجا که کلیه یک عضو بسیار متابولیک است و از سطوح بالای آدنوزین تری فسفات (ATP) برای حفظ هموستاسیس الکترولیت و اسید-باز و جذب مجدد مواد مغذی استفاده می کند، تهی شدن انرژی یک عامل حیاتی در انتقال AKI کلیوی به CKD، حتی CKD به ESRD [36]. اگرچه ما سطح ATP کلیوی را پس از آسیب IR در WT اندازه گیری نکردیم وEphB2موش KO، مشاهده کوتاه ما با استفاده از بیان ژن NanoString در این مدل ارائه می دهد اولین شواهد کهEphB2سیگنالینگ ممکن است در / یا میانجی گری سلول لوله ای کلیوی سوخت و ساز انرژی میتوکندری درگیر. Deletion ofEphB2سیگنالینگ به نظر می رسد تا حد زیادی جلوگیری از آسیب انرژی سلولی در نتیجه apoptosis سلولی ameliorating و کلیهفیبروز. این مشاهدات کوتاه ممکن است یک پارادایم احتمالی جدید ازEphB2سیگنالینگ در بیماری زا شدن کلیهفیبروزاز طریق القای اختلال در عملکرد سوخت و ساز انرژی سلولی، به خصوص اختلال در عملکرد متابولیک انرژی سلول لوله ای، علاوه بر اثرات آسیبEphB2علامت در التهاب و EMT. مسیر سوخت و ساز نیز مهم است و باید تعیین شود.

مزایای ساقه سیستانچه

توي کليهEphB2به طور معمول در توبول های کلیوی بیان می شود [19]. پس از جراحات، افزایش یافتEphB2نه تنها در توبول های پروگزیمال کلیوی بلکه در سلول های گلومرولار نیز مشاهده شد همانطور که ما در بافت های بیوپسی کلیه از بیماران CKD مشاهده شد. در کلیه های موش آسیب دیده IR قابل درک است که افزایش یافته استEphB2عمدتا در توبول کلیوی مشاهده می شود از آنجایی که این آسیب عمدتا باعث توبولوینترستیت کلیویفیبروز. توجه داشته باشید، روند کلیهفیبروزشامل سلول های کلیوی متعدد، از جمله سلول های اپی تولار لوله ای کلیوی، فیبروباست های واسطه ای، ECs عروقی، و سلول های التهابی است. در واقع، علاوه بر اینکه بر روی سلول های لوله ای کلیوی و فیبروباست ها بیان می شود،EphB2همچنین در اکثر بازیکنان سلولی سیستم ایمنی بدن از جمله منوسیت ها / ماکروفاژها، سلول های دندریت، و سلول های B بیان [37]. تحقیقات بیشتری برای مشخص کردن و درک عملکرد خاص سلول محور سیگنالینگ اف افرین در طول التهاب کلیوی وفیبروز.

متفاوت از دیگر اعضای تیروزین کینازهای گیرنده، برهم کنش اف افرین آبشارهای سیگنالینگ دو جهته ای را فعال می کند که به سلول بیان کننده گیرنده (سیگنالینگ رو به جلو) و سلول بیان کننده لیگاند (سیگنالینگ معکوس) انتشار می دهند[۳-۵]. به تازگی، سیگنالینگ معکوس افرین-B2 در رگ های خونی/مویرگی ها پس از آسیب ناشی از UUO یا IR نشان داده شد که موش های فاقد دامنه سیگنالینگ داخل سلولی PDZ افرین-B2exhibit کلیه را افزایش داده اندفیبروز[21]. با این حال، این مطالعه نمی تواند از هم بفهماند که آیا افزایش یافته است یا نهفیبروزاست با توجه به PDZ مرده افرین B2 پروتئین عمل به عنوان یک لیگاند قوی تر برای تحریک گیرنده های EphB سیگنالینگ رو به جلو. به همین ترتیب،EphB2داده های کمبود در مطالعه حاضر قادر به تجزیه اینکه آیا آملیوراسیونفیبروز کلیویمربوط به abrogation از سیگنالینگ معکوس از طریق لیگاند افرین است. با وجود اهمیت سیگنال دهی EphB درفیبروز کلیویدر کار ما یافت می شود، درک کامل تر از چگونگیEphB2/ افرین محور سیگنالینگ ترویجفیبروز کلیویدر آینده به وضوح ضمانت خواهد شد.

به طور خلاصه، مطالعه حاضر نشان می دهد دخالت مستقیم ازEphB2سیگنالینگ در بیماری زافیبروز کلیویبا استفاده از IR ناشی ازکلیویفیبروزمدل در جوندگان. ما همچنین شامل مشاهدات اولیه خود را کهEphB2به طور مشخص در بافت بیوپسی کلیه در بیماران مبتلا به CKD بالا می رود که نشان دهنده اهمیت بالینی بالقوه آن است. این یافته ها حاکی از یک رمان و ارتباط مهم بین تنظیم بالا ازEphB2سیگنالینگ وفیبروز کلیویو ممکن است راه های جدید برای هدف قرار دادن این گیرنده تیروزین کیناز برای درمان بازفیبروسی کلیویs.

مزایای سیستانچهدرعملکرد کلیه

مراجع

1 Mihai, S., Codrici, E., Popescu, I.D., Enciu, A.M., Albulescu, L, Necula, L.G.et al. (2018) Inflammation-related mechanisms in chronic kidney disease prediction, progression, and outcome. J. Immunol. Res. 2018,2180373, https://doi.org/10.1155/2018/2180373

2 Pasquale, E.B. (2008)Eph-ephrin bidirectional signaling in physiology and disease. Cel/ 133, 38-52, https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.03.011

3 Henkemeyer, M., Orioli, D., Henderson, J.T, Saxton, IM., Roder J., Pawson, T.et al. (1996) Nuk controls pathfinding of commissural axons in the mammalian central nervous system. Cel/86,35-46,https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80075-6

4, Holland. S., Gale, NW, Mbamalu, G. Yancopoulos, G.D.Henkemever M. and Pawson. T.(1996) Bidirectional signaling through the EPH-family receptor Nuk and its transmembrane ligands. Nature 383, 722-725, htts://oi.org/10.1038/383722a0

5 Himanen.J.P.Raiashankar, KR.,Lackmann. M.Cowan.C.A.Henkemever. م، و نیکلای. D.B.(2001)Crystal structure of an Eph receptor-ephrin complex. Nature414, 933-938, https://doi.org/10.1038/414933a

6 Hafner, C., Schmitz, G., Meyer, S., Batalle, F, Hau, P, Langmann, T.et al. (2004) Differential gene expression of Eph receptors and ephrins in benign human tissues and cancers. کلين . Chem.50, 490-499, htts://doi.org/10.1373/clinchem.2003.026849

7 Park, I., and Lee, H.S. (2015) EphB/ephrin-B signaling in cell adhesion and migration.Mol. Ce/ls 38, 14-19, hts://doi.org/10.14348/molcells.2015.2116

8 Salvucci, 0.and Tosato,G. (2012) Essential roles of EphB receptors and ephrin-B ligands in endothelial cell function and angiogenesis. Adv. سرطان Res. 114,21-57,htts://doi.org/10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8

9 Yang, J.S.,Wei, H.X.,Chen, P.P. and Wu,G. (2018) Roles of Eph/ephrin bidirectional signaling in central nervous system injury and recovery. Exp.Ther. Med. 15,2219-2227, https://oi.org/10.3892/etm.2018.5702

10 Wu.B., Rockel. J.S.Lagares. D.and Kapoor, M.(2019) Ephrins and Eph receptor signaling in tissue repair andفیبروز. I, Rheumatol, Rep.21.23. htts:/doi.org/10.1007/s11926-019-0825-x

11 Finney, A.C., Funk, S.D., Green, J.M. Yurdaqul, Jr, A., Rana, M.A., Pistorius, R.et al. (2017) EphA2 expression regulates inflammation and fibroproliferative remodeling in atherosclerosis. گردش 136,566 582,

12 Su, S.A., Yang, D., Wu, Y, Xie, Y, Zhu, W, Cai, Z.et al. (2017) EphrinB2 regulates cardiacفیبروزاز طریق تعدیل برهمکنش سیگنالینگ Stat3 و TGF-beta/Smad3. شماره 627-121617

مزایای cistanche deserticolaبرایبیماری کلیوی