نقش همه کاره پروکینتیکین ها و گیرنده های پروکینتیسین در التهاب عصبی قسمت 1

چکیده:

پروکینتیکین ها دسته جدیدی از پپتیدهای شبه کموکاین هستند که در طیف وسیعی از فعالیت های بیولوژیکی و پاتولوژیک نقش دارند. به طور خاص، پروکینتیکین 2 (PK2)، گیرنده پروکینتیکین 1 (PKR1)، و گیرنده پروکینتیکین 2 (PKR2) نقش مرکزی در تعدیل فرآیندهای التهابی عصبی دارند.

دینامین پروتئینی است که نقش مهمی در مغز دارد. در سال های اخیر، دانشمندان بیش از پیش به رابطه دینامین و حافظه توجه کرده اند. مطالعات نشان داده‌اند که دینامین برای ارتقای ارتباطات و انتقال اطلاعات بین نورون‌های مغز ضروری است که آن را کلید تقویت حافظه می‌کند.

وقتی افراد چیزهای جدیدی یاد می گیرند، نورون های مغز باید با سایر نورون ها ارتباط برقرار کنند و به طور مداوم این ارتباطات را تقویت کنند تا خاطرات بلندمدت تشکیل دهند. این نیاز به مقدار زیادی دینامین برای پشتیبانی از انتقال اطلاعات و اتصالات بین نورون ها دارد. بنابراین، محققان دریافته‌اند که دینامین می‌تواند سطح انتقال‌دهنده‌های عصبی مرتبط با حافظه را به میزان قابل توجهی افزایش دهد و در نتیجه سلول‌های مغز را فعال کرده و حافظه را تا حد زیادی بهبود می‌بخشد.

علاوه بر این، مطالعات نشان داده است که حافظه بلند مدت به شدت به تجمع دینامین وابسته است. هنگامی که به طور مکرر به چیزی فکر می کنیم و آن را مرور می کنیم، دینامین در مقادیر زیادی ترشح می شود، در نتیجه ارتباط بین نورون ها تقویت می شود و انتقال اطلاعات بهینه می شود، که همچنین سطح حافظه ما را به میزان قابل توجهی بهبود می بخشد. بنابراین، اگر می‌خواهیم حافظه بهتری داشته باشیم، باید برای تقویت تفکر و فعال شدن مداوم سلول‌های مغز و در نتیجه ترشح دینامین، مطالعه و مرور مکرر داشته باشیم.

به طور کلی دینامین نقش حیاتی در بهبود حافظه دارد. تحقیقات دانشمندان نه تنها به ما یادآوری می‌کند که به تأثیر این پروتئین بر هوش و حافظه توجه کنیم، بلکه از ما می‌خواهد که به طور فعال مطالعه و بررسی کنیم تا ترشح این پروتئین را افزایش دهیم و در نتیجه نشاط و سطح هوش مغز را بهبود دهیم. در پایان، ما معتقدیم که سخت کوشی و مثبت اندیشی مطمئناً ما را قادر می سازد تا پیشرفت مستمر داشته باشیم و به خود بهتری تبدیل شویم. مشاهده می شود که ما باید حافظه خود را تقویت کنیم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ یک ماده دارویی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانچ از ترکیبات فعال مختلف آن، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را به طرق مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

PK2 و PKRs، که از نظر فیزیولوژیکی در سطوح بسیار پایین بیان می‌شوند، در طول التهاب به شدت تنظیم می‌شوند و تعامل نورون-گلیال را تنظیم می‌کنند. PKR2 عمدتاً در نورون ها بیش از حد بیان می شود، در حالی که PKR1 و PK2 عمدتاً در آستروسیت ها بیان می شوند.

هنگامی که PK2 در بافت ملتهب آزاد می شود، هم در پاسخ های ذاتی و هم در پاسخ های تطبیقی ​​نقش دارد: باعث جذب ماکروفاژها، تولید سیتوکین های پیش التهابی و کاهش سایتوکاین های ضد التهابی می شود.

علاوه بر این، عملکرد سلول‌های T را از طریق فعال‌سازی PKR1 تعدیل می‌کند و آنها را به سمت فنوتیپ ضد التهابی Th1 هدایت می‌کند.

از آنجایی که به نظر می رسد سیستم پروکینتیکین به دنبال یک سری توهین های پاتولوژیک که منجر به التهاب عصبی می شود تنظیم مثبت می شود، ما در اینجا بر دخالت PK2 و PKRs در آسیب شناسی هایی که دارای یک جزء التهابی قوی هستند، مانند درد التهابی و نوروپاتیک، بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، تمرکز خواهیم کرد. مولتیپل اسکلروزیس، سکته مغزی، چاقی، دیابت و التهاب دستگاه گوارش.

واژه‌های کلیدی: التهاب عصبی. پروکینتیک؛ GPCR سد خونی مغزی

1. مقدمه

سیستم عصبی مرکزی (CNS) به دلیل وجود سد خونی مغزی (BBB) ​​همیشه به عنوان یک ناحیه محافظت شده از فرآیندهای التهابی در نظر گرفته شده است.

تصور می‌شد که التهاب تنها می‌تواند با پارگی آن و در نتیجه نفوذ سلول‌های ایمنی ایجاد شود. اخیراً نشان داده شده است که التهاب CNS فرآیند بسیار پیچیده تری به نام "التهاب عصبی" است.

این اصطلاح نشان دهنده فعال شدن میکروگلیا، آستروسیت ها، نورون ها و سلول های اندوتلیال است که باعث تغییر در نفوذپذیری BBB می شود. این امر منجر به افزایش نفوذ لکوسیتی در مغز، افزایش ترشح سیتوکین‌های پیش التهابی و کموکاین‌ها و در نهایت آسیب عصبی و مرگ می‌شود [1].

التهاب عصبی نقش اساسی در ایجاد و پیشرفت بسیاری از بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی مانند بیماری پارکینسون، اختلالات روانپزشکی و رفتاری، مولتیپل اسکلروزیس و بیماری آلزایمر دارد.

در طول التهاب عصبی، سه فرآیند اصلی رخ می دهد که با تضعیف سیناپس ها، مهار نوروژنز و مرگ نورون ها نشان داده می شود، به طور فعال در افرادی که اکنون بازیگران اصلی التهاب عصبی در نظر گرفته می شوند شرکت می کنند: نورون ها، میکروگلیا و آستروسیت ها.

در واقع، به طور قطع ثابت شده است که نورون‌ها، که به طور سنتی تصور می‌شد در التهاب عصبی، ناظران غیرفعال هستند، قادر به تولید واسطه‌های مختلفی مانند پروستانوئیدها، سیتوکین‌ها (مانند IL-1، IL-6 و TNF- هستند. آنزیم های قابل القاء (iNOS) [2].

همچنین، میکروگلیا یک بازیکن مرکزی در التهاب عصبی است و با دیگر انواع سلول‌هایی که تخریب عصبی را تنظیم می‌کنند، تعامل دارند. بسته به فنوتیپ اکتسابی، سلول های میکروگلیال ممکن است نقش مثبت یا منفی در بقای نورون ها داشته باشند.

میکروگلیاهای التهابی فنوتیپ M1 را نشان می‌دهند و فعال‌سازی آستروسیت‌ها، آسیب‌های عصبی، فعال‌سازی سلول‌های T و اختلال BBB را تحریک می‌کنند، همه اثراتی که باعث التهاب عصبی و متعاقب آن از دست دادن نورون می‌شوند. در مقابل، میکروگلیاهایی که دارای فنوتیپ ضدالتهابی anM{1}}نوع هستند، التهاب و اثرات نوروتوکسیک ناشی از میکروگلیا نوع M را با حمایت از بقای نورون، محدود کردن آسیب مانع، و ترویج ترمیم بافت آسیب دیده کاهش می‌دهند [3].

در نهایت، تحت شرایط هموستاتیک، نشان داده شده است که آستروسیت ها در چندین فرآیند بیولوژیکی حیاتی نقش دارند. آنها از سلول‌های اندوتلیال BBB کمک می‌کنند، به حفظ تعادل یونی و pH کمک می‌کنند، به سیناپتوژنز کمک می‌کنند، پردازش اطلاعات و انتقال سیگنال را تعدیل می‌کنند، انعطاف‌پذیری سیناپسی و عصبی را تنظیم می‌کنند، سلول‌های نوروگلیال را به مواد مغذی می‌رسانند و تحریک‌پذیری و اتصال شبکه عصبی را حفظ می‌کنند [4].

برعکس، در طول التهاب عصبی، آستروسیت ها به دنبال تحریک توسط واسطه های پیش التهابی فعال می شوند، که بسته به فنوتیپ به دست آمده، می تواند بر هر یک از این فرآیندهای بسیار تنظیم شده تأثیر بگذارد. در آستروسیت‌های التهاب عصبی ناشی از LPS، یک فنوتیپ عصبی A1 به دست می‌آید که عملکرد طبیعی خود را از دست می‌دهد، مانند توانایی القای تشکیل سیناپس.

سایر توهین‌ها، مانند ایسکمی، می‌توانند یک آستروسیت واکنش‌دهنده A2 را برای ترشح مولکول‌های محافظ عصبی که باعث بهبود و ترمیم CNS می‌شوند، القا کنند. مهمتر از همه، مطالعات اخیر تجزیه و تحلیل رونوشت نشان داده است که آستروسیت های فعال می توانند شیب فنوتیپ های مشابه میکروگلیا و لنفوسیت های T فعال را نشان دهند.

به این ترتیب، غیرممکن است که به وضوح بین دو حالت فعال سازی ایجاد شده قبلی (A1 در مقابل A2) تمایز قائل شویم.

اولین عضوی از این خانواده که جدا شد جزء غیر سمی زهر مار مامبای سیاه به نام Mamba Intestinal Toxin1 (MIT{1}}) بود زیرا باعث انقباض ایلئوم خوکچه هندی می شد [6]. در همان سالها، پروتئین کوچکی از 77 اسید آمینه از ترشحات پوست قورباغه Bombinavariegata جدا شد و Bv8 نامگذاری شد.

بعداً، دو پروتئین مشابه Bv{0}} انسانی شناسایی شدند و بر اساس توانایی آنها در تحریک انقباض ایلئوم خوکچه هندی، پروکینتیکین 1 (PK1 یا EG-VEGF) و پروکینتیکین 2 (PK2 یا Bv8 پستانداران) نامگذاری شدند [6] . این پروتئین‌ها دارای برخی ویژگی‌های ساختاری هستند: یک بخش پپتید آمینو ترمینال AVITGA فعالیت بیولوژیکی مهم و شناسایی گیرنده، ده باقیمانده سیستئین که پنج پل دی سولفید را تشکیل می‌دهند، و یک باقیمانده تریپتوفان در موقعیت 24 که برای اتصال به گیرنده‌های پروکینتیکین ضروری است [7،8].

اینها دو گیرنده مرتبط با پروتئین G (PKR1 و PKR2) هستند که به PK1 و PK2 با میل ترکیبی یکسانی متصل می شوند. گیرنده های پروکینتیکین پس از دیمر شدن به گاز، گای، و/یا گآک جفت می شوند [9،10] و باعث تجمع cAMP، فعال شدن کینازهای تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (ERK) و پروتئین کیناز B (AKT) و آزادسازی کلسیم می شوند [11].

PK2 که توسط پیوند جایگزین ژن pk2 تولید می‌شود، یک لیگاند بایاس گیرنده‌های پروکینتیکین است: در واقع، ترجیحاً به گاز و Gaq القاکننده PKR1 متصل می‌شود و نه جفت گای [12،13].

PKR ها به طور گسترده در سراسر بدن توزیع می شوند: PKR1 عمدتاً در بافت های محیطی، از جمله غدد درون ریز و اندام های دستگاه تناسلی، طحال، دستگاه گوارش، قلب، ریه ها و سلول های سیستم ایمنی (مانند نوتروفیل ها و ماکروفاژها) بیان می شود. در CNS، در حالی که PKR2 به طور گسترده بیان می شود [14]، PKR1 تنها در برخی از مناطق مغز وجود دارد [15].

PKRها همچنین در سلول‌های اندوتلیال بیان می‌شوند، جایی که نئوواسکولاریزاسیون (PKR1) و فنستراسیون (PKR2) را در حیوانات بالغ تعدیل می‌کنند و باعث افزایش رگ‌زایی و نفوذپذیری عروق می‌شوند [16]. سیستم پروکینتیکین در طیف گسترده ای از عملکردهای بیولوژیکی درگیر است: نوروژنز [14]، ریتم های شبانه روزی [17]، بقای قلب [18]، خون سازی، و تنظیم پاسخ ایمنی [18].

علاوه بر این، پروکینتیکین‌ها و گیرنده‌های آنها با بیماری‌های بافت‌های مختلف مرتبط هستند: سرطان‌های کولون، بیضه و پروستات، سندرم تخمدان پلی کیستیک (PCOS) [19-21]، و بیماری‌های مادرزادی (سندرم کالمن و بیماری هیرشپرونگ) [22،23].

بر اساس حجم زیادی از داده های جمع آوری شده در طول بیست سال گذشته، می توان پروکینتیک ها را به عنوان کموکاین ها طبقه بندی کرد. مانند کموکاین ها، پروکینتیک ها پپتیدهای کوچکی با وزن 8 تا 10 کیلو دالتون هستند که پایه هستند، حاوی باقی مانده های سیستئین هستند و به عنوان عوامل کموتاکتیک قوی عمل می کنند [18]. PK2 آزاد شده در بافت ملتهب صفاقی باعث جذب ماکروفاژها، تولید سایتوکاین های پیش التهابی و کاهش سیتوکین های ضد التهابی از طریق فعال سازی PKR1 می شود [24].

PK2 همچنین باعث مهاجرت آستروسیت‌ها می‌شود که با تغییر تدریجی فنوتیپ A2 درون‌آستروسیتی همراه است [25]. نشان داده شده است که PK2 مکانیسم سیگنال دهی بین نورون ها و آستروسیت ها را با القای فسفوریلاسیون مبدل سیگنال و فعال کننده رونویسی 3 (STAT3) پس از خونریزی زیر عنکبوتیه تنظیم می کند، بنابراین به عنوان مکانیسم آندوژن برای خود ترمیم عمل می کند [26].

گیرنده‌های پروکینتیکین در بسیاری از بافت‌ها بیان می‌شوند و می‌توانند پروتئین‌های G مختلف را جفت کنند و باعث ایجاد تنوع شدید در پاسخ‌ها شوند. به همین دلیل، همانطور که در چندین مطالعه گزارش شده است، اختلال در سیستم پروکینتیسین می تواند منجر به شرایط التهابی و عصبی شود.

هدف این بررسی توصیف سیستم پروکینتیکین در شرایط عصبی التهابی مانند درد التهابی و نوروپاتیک، بیماری آلزایمر، بیماری پارکینسون، مولتیپل اسکلروزیس، سکته مغزی، چاقی، دیابت، و التهاب دستگاه گوارش است.

2. درد التهابی و نوروپاتیک

درد التهابی با آزاد شدن واسطه‌های التهابی مختلف مانند سیتوکین‌ها و کموکاین‌ها از بافت‌های آسیب‌دیده یا ملتهب و خود نورون‌های درد مشخص می‌شود که هم در محل آسیب و هم در بافت‌های مجاور حساسیت ایجاد می‌کنند.

در مدل حیوانی درد التهابی ناشی از تجویز ادجوانت کامل فروند (CFA) در پنجه موش، نشان داده شده است که ایجاد و طول مدت درد التهابی با سطح بیان PK2 در بافت‌های ملتهب ارتباط زمانی دارد و گرانولوسیت‌های نوتروفیل هستند. منبع اصلی PK2 [14،28] فاکتور تحریک کننده کلنی گرانولوسیت (G-CSF)، از طریق فعال سازی STAT3، در درجه اول مسئول بیان بیش از حد PK2 در نوتروفیل هایی است که به بافت ملتهب حمله می کنند [29]. PK2 منتشر شده در بافت ملتهب باعث ایجاد یک پاسخ ایمنی ذاتی و سازگار می شود. پاسخ ذاتی باعث جذب ماکروفاژها، تولید سیتوکین های پیش التهابی1L-1 و lL-12، و کاهش سایتوکین های ضد التهابی (lL-10) می شود[14،28] . پاسخ تطبیقی ​​تولید سیتوکین را در سلول‌های T تعدیل می‌کند که یک فنوتیپ Th1 پیش‌آفتابی را فرض می‌کنند [14،28]. PK2 $ ترشح شده همچنین رگزایی و نفوذپذیری عروقی را تنظیم می کند [16،18،19] و باعث تحرک داخل سلولی Ca?+، جابجایی PKCe و فعال سازی TRPV{26}}،28]، TRPA1 [30]، حساس شدن کانال های P2X [3l] و سرکوب جریان های فعال شده با GABAa (32).

در سطح مرکزی، سیستم پروکینتیکین درد را با افزایش انتشار GABA در خاکستری اطراف قناتی (PAG) تعدیل می‌کند، در نتیجه فعالیت شلیک سلول‌های On را افزایش می‌دهد و فعالیت شلیک سلول‌های Off را در بصل النخاع شکمی (RVM) کاهش می‌دهد و [14, 28].

علاوه بر این، PK2 با سرکوب آزادسازی انسفالین‌ها از نورون‌ها در ناحیه postrema ناحیه (AP)، یک اندام دور بطنی غنی از PKR2 و فاقد BBB، درک درد را بدتر می‌کند [33]. درد نوروپاتیک نوعی درد ناتوان کننده مزمن است که به دلیل آسیب یا اختلال در عملکرد سیستم عصبی محیطی یا مرکزی است. این بیماری با حساسیت بیش از حد عصبی و درک درد غیرطبیعی (آلوداینیا و پردردی) مشخص می شود.

درمان در حال حاضر دشوار است زیرا مکانیسم‌های زمینه‌ای به طور کامل شناخته نشده‌اند، اگرچه دخالت سایتوکین‌های پیش التهابی و کموکاین‌ها آشکارتر می‌شود.

در مدل های حیوانی درد نوروپاتیک ناشی از آسیب عصب سیاتیک [آسیب عصب در امان (SNl) و آسیب انقباض مزمن (CCl)، آسیب به عصب منجر به آلوداینیا لمسی و پردردی حرارتی، با تنظیم دخیل گیرنده های PK2 و PKR2 در ایستگاه های اصلی می شود. دخیل در انتقال درد: عصب سیاتیک، عقده های ریشه پشتی (DRC و شاخ های پشتی نخاع [14،28]).

PK2، که به طور معمول در عصب سیاتیک وجود ندارد، در اوایل 3 روز پس از آسیب در سلول های شوان فعال شده و ماکروفاژهای نفوذی شروع به بیان می کند.

متعاقباً، این بیان بیش از حد به سمت DRG و نخاع در فاصله 10 روز پس از آسیب گسترش می یابد. در DRG ها، PK2 در سلول های عصبی و ماهواره ای قابل تشخیص است، در حالی که در نخاع، در آستروسیت های فعال مشاهده می شود. 14،28PK2 در وزیکول های سیتوپلاسمی ذخیره می شود و پس از آزاد شدن در سیناپس توسط اگزوسیتوز، گیرنده های PKR2 را در سطح پس سیناپسی فعال می کند. 14،28].

پس از آسیب عصب محیطی، PKR2 در عصب سیاتیک، DRG و نخاع نیز بیش از حد بیان می شود، در حالی که PKR1 بیان بیش از حد به عصب محدود می شود [14،28]. نوروپاتی ناشی از آسیب عصب سیاتیک محیطی منجر به افزایش نفوذپذیری هر دو "سد عصبی خونی" (BNB) و "سد خونی-طناب نخاعی" (BSCB) در عرض 24 تا 48 ساعت می شود [34]. آنتاگونیست انتخابی PKR PC1 همچنین قادر به کاهش نفوذپذیری BSCB است. در واقع همانطور که توسط روش بلو ایوانز نشان داده شده است (شکل 1)، ترشحات ناشی از SNI پس از تنها 2 روز درمان زیر جلدی با PC1 [35] و شاخ های پشتی نخاع [14،28] به طور قابل توجهی در نخاع کاهش می یابد. PK2، که به طور معمول در عصب سیاتیک وجود ندارد، در اوایل 3 روز پس از آسیب در سلول‌های شوان فعال و ماکروفاژهای فیلتر کننده شروع به بیان می‌کند. متعاقباً، این بیان بیش از حد به سمت نخاع DRGand در فاصله 10 روز پس از آسیب گسترش می یابد. در DRG ها، PK2 در سلول های عصبی و ماهواره ای قابل تشخیص است، در حالی که در نخاع، در آستروسیت های فعال مشاهده می شود [14،28]. PK2 در وزیکول های سیتوپلاسمی ذخیره می شود و پس از آزاد شدن به سیناپس توسط اگزوسیتوز، گیرنده های PKR2 را در پس سیناپسی فعال می کند. سطح [14،28]. پس از آسیب عصب محیطی، PKR2 همچنین در عصب سیاتیک، DRG، و نخاع بیش از حد بیان می شود، در حالی که PKR1 بیان بیش از حد به عصب محدود می شود [14،28].

نوروپاتی ناشی از آسیب عصب سیاتیک محیطی منجر به افزایش نفوذپذیری هر دو "سد عصبی خونی" (BNB) و "سد خونی-طناب نخاعی" (BSCB) در عرض 24 تا 48 ساعت می شود [34].

آنتاگونیست انتخابی PKR PC1 همچنین قادر به کاهش نفوذپذیری BSCB است. در واقع همانطور که توسط روش Blue Evans نشان داده شده است (شکل 1)، ترشحات ناشی از SNI به طور قابل توجهی در نخاع پس از تنها 2 روز درمان زیر جلدی با PC1 کاهش می یابد [35].

نوروپاتی دردناک یک عارضه جانبی مهم بسیاری از عوامل شیمی درمانی است. موش هایی که بورتزومیب [36] یا وین کریستین [37] به صورت داخل صفاقی تزریق می شوند، دچار آلوداینیا و پردردی می شوند که با فعال شدن قوی سیستم پروکینتیکین فعال سازی ماکروفاژها و نشانگرهای گلیال، و تولید بیش از حد پایدار سیتوکین ها در عصب سیاتیک و نخاع، DRG مرتبط است.

علاوه بر این، در شرایط آزمایشگاهی در نورون‌های DRG، استفاده از PCl آنتاگونیست PKR برای جلوگیری از اثرات نوروتوکسیک عوامل شیمی‌درمانی که بر کاهش طول نوریت کلی ناشی از بورتزومیب و وین کریستین تأثیر می‌گذارند، جلوگیری می‌کند [38].

در داخل بدن، تجویز زیرمزمن PCl در موش‌هایی که در معرض تمام مدل‌های مختلف نوروپاتی قرار گرفته‌اند، با کاهش بیان بیش از حد PK2 در ایستگاه‌های درد مختلف، افزایش دردی حرارتی و آلوداینیای مکانیکی و لمسی را کاهش می‌دهد، و سطوح فیزیولوژیکی سیتوکین‌های پیش‌التهابی و ضدالتهابی را در هر دو ناحیه محیطی بازیابی می‌کند. و نخاع، و کاهش فعال سازی گلیال نخاعی [35،36]. این نتایج نشان می‌دهد که سیستم پروکینتیکین پتانسیل جدیدی را در آنجا نشان می‌دهد. اهداف سلتیک برای مبارزه با نوروپاتی محیطی.

3. بیماری های عصبی

چندین بیماری عصبی، مانند بیماری آلزایمر (AD)، بیماری پارکینسون (PD) مولتیپل اسکلروزیس (MS) و سکته مغزی با یک جزء التهابی عصبی اغراق‌آمیز مرتبط هستند [1،2].

سطح بیان PK2 را می توان با مجموعه ای از توهین های التهابی و پاتولوژیک مانند b-amyloid، گونه های فعال اکسیژن و هیپوکسی که در پیشرفت بیماری ها شرکت می کنند، افزایش داد.

3.1. بیماری آلزایمر

بیماری آلزایمر (AD) با یک پاسخ التهابی، هم در سطح پارانشیم مغز و هم در سطح BBB مشخص می‌شود، که به دنبال رسوب A و با پیشرفت بیماری افزایش می‌یابد [39].

در میان مولکول‌های سیگنال‌دهنده پیش‌التهابی که توسط آستروسیت‌ها و میکروگلیا در AD منتشر می‌شوند، داده‌های فراوانی نشان می‌دهد که کموکاین‌ها به طور گسترده در بیماران مبتلا به AD تولید می‌شوند و این سیستم‌های کموکاینی در پاسخ ایمنی در مغز AD نقش دارند [40،41].

علاوه بر این، تغییراتی در بیان گیرنده های کموکاین در گلبول های سفید در گردش بیماران مبتلا به AD گزارش شده است که نشان دهنده تأثیر محیط پیش التهابی در این بیماری است [42]. سیستم پروکینتیکین، شامل کموکاین جدید PK2 و گیرنده های آن PKR1 و PKR2 است. ، در پاتوژنز AD نقش دارد.

مشخص شده است که PK2 می تواند به عنوان واسطه آسیب مغزی عمل کند و نقش مهمی در مرگ عصبی ناشی از آمیلوئید دارد [43]. در واقع، A1-42 سطح mRNA و پروتئین PK2/PKRs را در سلول‌های عصبی اولیه قشر سلولی (CNs) افزایش می‌دهد و آنتاگونیست غیر پروتئینی PKR PC1 از CNs در برابر سمیت عصبی ناشی از A1-42-در یک وابسته به دوز محافظت می‌کند. روشی با کاهش بیان بیش از حد PK2.

علاوه بر این، استفاده از PC1 از اختلال در تقویت طولانی مدت (LTP) در هیپوکامپ موش های Tg2576 (TG، مدل موش تراریخته AD) در مقایسه با موش های کنترل نوع وحشی (WT) جلوگیری می کند و همچنین جریان AMPA را کاهش می دهد [43] .

همین گروه در داخل بدن نشان داد که در یک مدل حیوانی غیرتراریخته بیماری آلزایمر، که با تجویز داخل بطنی مغزی (ICV) 1-42 در موش‌ها ایجاد می‌شود، سیستم prokineticin به شدت در نورون‌ها و آستروسیت‌های هیپوکامپ [43] و بلوک دارویی تنظیم مثبت می‌شود. گیرنده های پروکینتیکین با PC1 با کاهش بیان بیش از حد PK2 و PKRs در برابر نقص های شناختی ناشی از A 1-42 محافظت می کند.

شناسایی بعدی نوع اتصال PKR2 TM 4-7 در هیپوکامپ موش صحرایی منجر به شواهدی شد که این ایزوفرم PKR2 در AD بیش از حد بیان می شود و در پیشرفت بیماری نقش دارد [44].

این تحقیق با استفاده از نمونه‌های بافت مغز انسان پس از مرگ از موارد بالینی مستند و تایید شده نوروپاتولوژیک AD به دست آمده به آسیب‌شناسی انسانی گسترش یافت. این مطالعه نشان داد که سطح بیان PK2 در هیپوکامپ بیماران مبتلا به AD به طور قابل‌توجهی بالاتر از افراد کنترل از نظر شناختی طبیعی است.

جالب توجه است، بیماران مبتلا به AD همچنین از نظر آماری سطوح PK2 سرم بالاتری نسبت به افراد سالم دارند، که نشان می دهد PK2 یک نشانگر زیستی بالقوه مهم برای AD است [43].

For more information:1950477648mnn@gmail.com