ویتامین D، پیری سلولی و بیماری‌های مزمن کلیه: چه چیزی در معادله وجود ندارد؟

خلاصه:با افزایش امید به زندگی در بسیاری از کشورها، شیوع بیماری های مرتبط با افزایش سن نیز افزایش می یابد. در میان این شرایط، پیش‌بینی می‌شود که بیماری مزمن کلیوی به دومین عامل مرگ و میر در برخی کشورها قبل از پایان قرن تبدیل شود. یک مشکل مهم بابیماری های کلیویفقدان نشانگرهای زیستی برای تشخیص آسیب اولیه یا پیش‌بینی پیشرفت آن استنارسایی کلیه. علاوه بر این، درمان های فعلی فقط پیشرفت بیماری کلیوی را به تاخیر می اندازد و ابزارهای بهتری مورد نیاز است. تحقیقات پیش بالینی دخالت فعال شدن مکانیسم های مرتبط با پیری سلولی را در پیری طبیعی وآسیب کلیه. تحقیقات فشرده در حال جستجو برای درمان های جدید برایبیماری های کلیویو همچنین برای درمان های ضد پیری. از این نظر، بسیاری از شواهد تجربی نشان می‌دهند که درمان با ویتامین D یا آنالوگ‌های آن می‌تواند اثرات محافظتی پلیوتروپیک در بدن ایجاد کند.آسیب کلیه. علاوه بر این، کمبود ویتامین D در بیماران مبتلا به بیماری های کلیوی توصیف شده است. در اینجا، ما شواهد اخیر در مورد رابطه بینسیستانش گلیکوزیدو بیماری‌های کلیوی، مکانیسم‌های اساسی اثر فعالیت‌های ویتامین D را با توجه خاص به تعدیل مکانیسم‌های پیری سلولی توضیح می‌دهند.

کلمات کلیدی: ویتامین D; پیری سلولی؛ پیری بیولوژیکی؛پیری زودرس; بیماری های مزمن کلیه

برای اطلاع از 25% اکیناکوزید سیستانش اینجا را کلیک کنیدمزمنبیماری کلیوی

1. معرفی

دهه های گذشته شاهد افزایش چشمگیر امید به زندگی در جهان بوده است. سازمان جهانی بهداشت تخمین می زند که تا سال 2030، از هر 6 نفر یک نفر بالای 60 سال سن خواهد داشت و تا سال 2050 این میزان به 22 درصد خواهد رسید. متأسفانه، این افزایش در طول عمر انسان با افزایش بیماری های مرتبط با افزایش سن، مانند دیابت نوع 2، بیماری آلزایمر، بیماری های قلبی عروقی و مزمن همراه است.بیماری کلیوی(CKD). در میان این بیماری‌ها، بیماری مزمن کلیه یکی از سریع‌ترین علل مرگ و میر جهانی است و انتظار می‌رود تا سال ۲۰۴۰ به پنجمین علت شایع مرگ در سراسر جهان تبدیل شود و در پایان قرن به رتبه دوم افزایش یابد. CKD یک اختلال شایع، پیشرونده و غیرقابل برگشت است [2]. شیوه زندگی و مداخلات دارویی (به عنوان مثال، مهارکننده‌های SGLT2 و مهار ACE یا مسدود کردن گیرنده آنژیوتانسین II نوع 2) در حال حاضر سنگ بنای درمان CKD هستند. با این حال، آنها به اندازه کافی از پیشرفت بیماری جلوگیری نمی کنند. بنابراین، تقاضای زیادی برای گزینه های درمانی بهتری وجود دارد که پیشرفت CKD را متوقف کرده و حتی CKD را معکوس کند. علاوه بر این، کمبود درمان برای حاد وجود داردآسیب کلیه(AKI) که ممکن است از ایجاد CKD جلوگیری کند یا آن را به تاخیر بیندازد [3-5]. علاوه بر این، CKD کمتر تشخیص داده شده و تحت درمان قرار نمی گیرد، و نشانگرهای زیستی برای تشخیص زودهنگام آسیب کلیه یا برای پیش بینی بهتر پیشرفت مورد نیاز است [3-5]. در نهایت، CKD با پیری زودرس در سیستم های اسکلتی، ایمنی و قلبی عروقی مشخص می شود. حتی کودکان مبتلا به بیماری‌های کلیوی دچار تصلب شرایین می‌شوند که نشان دهنده یک رابطه دو طرفه پیری-CKD است [1]، که نشان می‌دهد CKD می‌تواند به عنوان یک مدل بالینی پیری زودرس در نظر گرفته شود.

پیری فرآیندی طبیعی و پیچیده است که منجر به اختلال در عملکرد فیزیولوژیکی در تمام سلول‌ها، بافت‌ها و در نهایت اندام‌ها و در نتیجه از بین رفتن هموستاز می‌شود. علائم بارز فنوتیپ پیری عبارتند از بی ثباتی ژنومی، کوتاه شدن تلومر، تغییرات اپی ژنتیکی، از دست دادن پروتئوستاز، اختلال در تنظیم مسیرهای حسگر مواد مغذی، اختلال عملکرد میتوکندری، فرسودگی سلول های بنیادی، تغییر ارتباطات بین سلولی، التهاب مزمن، دیس بیوز و پیری [6،7]. این تغییرات همچنین در بیماری‌های مرتبط با افزایش سن رخ می‌دهد که فرآیندهای بیماری‌زایی مشابهی دارند، همانطور که در CKD توضیح داده شده است. امروزه تحقیقات فشرده بر روی رمزگشایی مکانیسم های پیری و یافتن راهبردهای درمانی جدید برای درمان اختلالات مرتبط با افزایش سن و افزایش طول عمر متمرکز شده است [8،9]. جالب است که برخی از این گزینه‌های درمانی می‌توانند آسیب کلیوی را نیز بهبود بخشند، همانطور که در زیر به آن می‌پردازیم.

سیستم غدد درون ریز ویتامین D یک تنظیم کننده ضروری عملکردهای فیزیولوژیکی مختلف در بدن انسان است. جدا از نقشی که در حفظ تعادل کلسیم و سلامت استخوان دارد، مشخص شده است که اثرات غیر اسکلتی متعددی نیز دارد. بسیاری از سلول‌های ایمنی، از جمله سلول‌های دندریتیک، ماکروفاژها، و سلول‌های T و B، می‌توانند ویتامین D تولید کنند و گیرنده ویتامین D را بیان کنند، که نشان‌دهنده ارتباط متقابل ویتامین D و سیستم ایمنی است [10،11]. مطالعات پیش بالینی اخیر اثرات مفید درمان با ویتامین D یا مشابه های آن را در بیماری های التهابی با اعمال اثرات ضد التهابی، از جمله توانایی آن در تعدیل بیان ژن های دخیل در تنظیم سیستم ایمنی یا عوامل پیش التهابی، برجسته کرده اند [12]. ، 13]. کلیه ها تنظیم کننده اصلی سیستم غدد درون ریز ویتامین D هستند که نقش کلیدی در تنظیم سطح ویتامین D سیستمیک و فعال دارند. سلول های اپیتلیال لوله ای مسئول تولید فرم فعال ویتامین D، 1،25(OH)2VD3 یا کلسیتریول هستند [14-20]. در بیماران مبتلا به CKD، کاهش تدریجی توانایی کلیه برای تولید 1 -هیدروکسیلاز وجود دارد که منجر به کاهش فعال شدن ویتامین D می‌شود. این امر منجر به کاهش سطح گردش خون ویتامین D می‌شود که می‌تواند منجر به انواع مختلفی شود. عوارض سلامتی کمبود ویتامین D با چندین بیماری از جمله سرطان، بیماری آلزایمر، دیابت نوع 2، بیماری های قلبی عروقی، بیماری های خود ایمنی و پیری مرتبط است [14-20].

در اینجا، شواهد اخیر در مورد رابطه بین ویتامین D، CKD و پیری را مرور می کنیم. علاوه بر این، شواهد در حال ظهور در مورد اثرات پلیوتروپیک درمان با ویتامین D یا آنالوگ‌های آن در CKD نیز بررسی می‌شوند و مکانیسم‌های اساسی ناشی از ویتامین D را با توجه ویژه به تعدیل مکانیسم‌های پیری سلولی توصیف می‌کنند.

2. پیری سلولی در پیری بیولوژیکی و اختلالات مربوط به سن

در طی فرآیند بیولوژیکی طبیعی پیری، هم عوامل بیرونی و هم عوامل درونی می‌توانند باعث آسیب تجمعی در سلول‌ها شوند که منجر به فعال شدن مکانیسم‌های مرتبط با پیری سلولی می‌شود [21]. پیری سلولی فرآیندی است که در آن سلول ها ظرفیت تکثیر خود را کاهش می دهند و دیگر قادر به تقسیم نیستند، در ارتباط با ویژگی های منحصر به فرد، مانند مورفولوژی پهن و بزرگ، افزایش بیان مهارکننده های چرخه سلولی، و افزایش فعالیت گالاکتوزیداز مرتبط با پیری [22] . نکته قابل توجه، تجمع بیش از حد سلول های پیر در اندام ها و سیستم های بیولوژیکی مختلف منجر به کاهش عملکرد می شود [6،7]. فنوتیپ پیری با یک ترشح نابجا شناخته می شود که به عنوان فنوتیپ ترشحی مرتبط با پیری (SASP) شناخته می شود. اجزای SASP شامل سیتوکین های پیش التهابی، فاکتورهای پروفیبروتیک و وزیکول های خارج سلولی است [23-25]. این عوامل آزاد شده توسط سلول های پیر می توانند بر روی سلول های اطراف اثر بگذارند و پیری ثانویه [22] را القا کنند، بنابراین به تقویت و پیشرفت آسیب کمک می کنند. تحقیقات بیشتر در این زمینه فرصتی برای طراحی رویکردهای درمانی جدید، از جمله مهارکننده‌های چرخه سلولی یا اجزای SASP، و همچنین حذف سلول‌های پیر می‌دهد.

در طول پیری بیولوژیکی و زودرس، مکانیسم‌های مرتبط با پیری در همه انواع سلول‌های کل ارگانیسم فعال می‌شوند. اینها پیامدهای قابل توجهی را برای سیستم ایمنی بدن به همراه دارد و دو رویداد مهم را ایجاد می کند. اول، یک التهاب با درجه پایین وجود دارد که به عنوان التهاب شناخته می‌شود [26]، و دوم، کاهش در عملکردهای ذاتی و تطبیقی ​​وجود دارد که به آن ایمنی ایمنی می‌گویند [27،28]. این موضوع اهمیت درک عمیق از رابطه بین سلول های ایمنی و پیری را برجسته می کند. با این وجود، پیری برای حفظ صحیح بافت‌ها، اندام‌ها و فرآیندهای فیزیولوژیکی مانند جنین‌زایی، رشد و بهبود زخم ضروری است [22،29،30]. علاوه بر این، مکانیسم‌های مرتبط با پیری مولکولی و سلولی نیز می‌توانند در پاسخ به آسیب فعال شوند و هم در پاسخ‌های ناسازگار و هم در مکانیسم‌های ترمیم درون‌زا، همانطور که در آسیب کلیوی توضیح داده شد، دخیل هستند [2]. پیچیدگی این مکانیسم ها بر اهمیت تحقیقات آینده در این زمینه تاکید می کند.

پیری: نمای مولکولی

پیری سلولی مشخصه پیری است. این فرآیند می تواند توسط انواع مختلف آسیب، از جمله فعال سازی انکوژن، مسیر پاسخ به آسیب DNA (DDR) [31]، کوتاه شدن تلومر، آسیب میتوکندری، عفونت ویروسی یا باکتریایی، تولید گونه های فعال اکسیژن (ROS)، عدم تعادل مواد مغذی و تنش مکانیکی [22،32]. سلول‌های پیر با توقف دائمی چرخه سلولی در فازهای G1 یا G2 مشخص می‌شوند که با واسطه فعال شدن پروتئین سرکوب‌کننده تومور p53، مهارکننده‌های کینازهای CDKN2A/p16 و CDKN1A/p21 وابسته به سیکلین و همچنین رتینوبلاستوما انجام می‌شود. {11}} (RB1) پروتئین های خانواده [21]. فعال شدن پیری سلولی باعث ایجاد چندین تغییر متابولیک و عملکردی درون سلولی می شود، از جمله اختلال در عملکرد میتوکندری و عدم تعادل ردوکس همراه با برنامه ریزی مجدد رونویسی، که منجر به تغییر فنوتیپ می شود. همانطور که قبلا توضیح داده شد، یکی از ویژگی های کلیدی سلول های پیر، یک ترشح خاص، SASP است. بسیاری از اجزای SASP توسط فاکتورهای رونویسی NF-κB و C/EBP (CCAT/Enhancer Binding Protein) [33-35] تنظیم می‌شوند، که نشان می‌دهد فعال‌سازی این فاکتورهای رونویسی می‌تواند به عنوان استراتژی‌های ضد پیری مورد استفاده قرار گیرد. SASP شامل هسته ای از فاکتورهای رشد، سیتوکین ها و کموکاین ها است، اما ترکیب آن به نوع سلول و محرک محرک بستگی دارد. اگرچه امضاهای رونوشت پیری شناسایی شده است [36]، یک مطالعه اخیر بر اساس پروتئومیکس فقدان همبستگی بین رونوشت و پروتئوم را نشان داد [37]. با این وجود، نویسندگان یک هسته اصلی SASP را شناسایی کردند که توسط GDF15، STC1، SERPINs و MMP1 تشکیل شده است، پروتئین هایی که می توانند به عنوان نشانگرهای پلاسمای پیری استفاده شوند [36]. مطالعات آتی برای شناسایی بیشتر و تعریف نشانگرهای پیری مورد نیاز است که بسته به بافت و شرایط پاتولوژیک می توانند متفاوت باشند.

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

فروشگاه:

https٪3a٪2f٪2fwww.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop