روند توسعه از نفریت لوپوس تا فیبروز کلیه چیست؟

تماس: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 ایمیل:audrey.hu@wecistanche.com

Xuewei Ding^1,2، یی رن^1,2,3و Xiaojie He^1,2*

نفریت لوپوس(LN) یک عارضه شایع لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) و یک عامل خطر عمده برای عوارض و مرگ و میر است. نوکلئیک فراوان بدون سلول (DNA/RNA) در بیماران SLE، به ویژه dsDNA، یک ماده کلیدی در پاتوژنز SLE و LN است. رسوب کمپلکس‌های ایمنی DNA/RNA (DNA/RNA-ICs) در گلومرول باعث ایجاد یک سری واکنش‌های التهابی می‌شود که منجر به اختلال در سلول‌های کلیوی ساکن و در نهایت کلیه می‌شود.فیبروز. DNA/RNA بدون سلول موثرترین القاکننده اینترفرون های نوع I (IFN-I) است. سلول های مقیم کلیه (به جای نفوذ به سلول های ایمنی) منبع اصلی IFN-I درکلیه. IFN-I به نوبه خود به سلول های کلیوی ساکن آسیب می رساند. نه تنها سلول‌های کلیوی مقیم قربانی می‌شوند، بلکه در این جنگ ایمنی نیز شرکت می‌کنند. با این حال، مکانیسم تولید IFN-I در ساکنینکلیهسلول‌ها و مکانیسم پاتولوژیک IFN-I که کلیه را ترویج می‌کندفیبروزبه طور کامل روشن نشده اند. این مقاله آخرین اپیدمیولوژی LN را بررسی می‌کند و فرآیند توسعه آن مکانیسم تولید IFN-I در سلول‌های کلیه ساکن و نقش IFN-I در پاتوژنز LN را مورد بحث قرار می‌دهد و ممکن است چشم‌انداز جدیدی را برای درمان LN باز کند.

کلید واژه ها: فیبروزIFN-I، نفریت لوپوس، سنسورهای اسید نوکلئیک، پاتوژنز،کلیهسلول های ساکن

Cistanche tubulosa از بیماری کلیوی جلوگیری می کند، برای دریافت نمونه اینجا را کلیک کنید

مقدمه

لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) یک بیماری خود ایمنی است که در آن کمپلکس های ایمنی (ICs) تشکیل شده و در بسیاری از اندام ها رسوب می کنند. اینکلیهیکی از اعضای اصلی هدف است.نفریت لوپوس(LN) حداقل در 30 تا 60 درصد بیماران SLE وجود دارد و تقریباً همه بیماران درگیری کلیه پاتولوژیک دارند. بروز SLE و LN به طور گسترده ای در بین مناطق جهان و بین گروه های قومی متفاوت است (1). اگرچه SLE در زنان بیشتر از مردان در تمام گروه‌های سنی و جمعیت‌ها شایع است، مطالعات متعدد نشان داده‌اند که مردان مبتلا به لوپوس بیشتر از زنان مبتلا به لوپوس به LN مبتلا می‌شوند و بیماران مبتلا به LN جوان‌تر هستند و بیشتر از نژاد/قومیت آفریقایی، آسیایی و اسپانیایی هستند. (2-5). LN دارای نرخ مرگ و میر شش برابر بیشتر از جمعیت عمومی است (6). LN یک عامل خطر اصلی برای مرگ و میر SLE است، به طوری که 10 درصد از بیماران مبتلا به LN به بیماری مرحله نهایی کلیه (ESRD) مبتلا می شوند (1، 7). در مقایسه با بیماران SLE بدون LN، بیماران LN نرخ مرگ و میر استاندارد بالاتری داشتند ({10}}.8 در مقابل 2.4) در زمان مرگ زودتر (6، 8-10). در سال‌های اخیر، تشخیص زودهنگام، درمان استاندارد، و سرکوب‌کننده‌های سیستم ایمنی جدید مانند مایکوفنولات موفتیل، آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CD20، بلیموماب و سایر داروها به‌طور قابل‌توجهی پیش‌آگهی LN را بهبود بخشیده‌اند. با این حال، میزان مرگ و میر 5- سال در بیماران مبتلا به LN مقاوم به درمان شدید همچنان بالاست (1، 3، 11، 12). بنابراین، روشن کردن پاتوژنز آن می‌تواند مبنایی نظری برای غربالگری اهداف درمانی موثر برای LN فراهم کند.

IFN-I یک عامل مرکزی در بروز و توسعه SLE است. مطالعات اخیر نشان می دهد که IFN-I ممکن است در سطح اندام های انتهایی در SLE، به ویژه LN نقش داشته باشد. IFN-I پاسخی به فعال شدن بیشتر سلول های ایمنی است. در حال حاضر، مطالعات در مورد رابطه بین IFN-I و LN عمدتاً بر روی سلول های ایمنی در سرم وکلیه ها. سلول‌های کلیوی مقیم نیز عملکرد ایمنی دارند و در جنگ ایمنی نقش دارند. ادبیات قبلی نشان داده است که سلول های کلیه ساکن (به جای نفوذ به سلول های ایمنی) منبع اصلی IFN-I درکلیهو اینکه IFN-I می تواند باعث آسیب کلیوی شود. با این حال، مطالعات کمی در مورد تولید IFN-I در کلیه و آسیب IFN-I به سلول های کلیه ساکن وجود دارد. این مقاله رابطه بین سلول‌های کلیوی مقیم IFN-I و LN را بررسی می‌کند و مسیرهای مرتبط IFN-I را که باعث ارتقای پاتوژنز LN می‌شود، بررسی می‌کند.

پاتوژنز LN

رسوب IC

قرار گرفتن در معرض اسید نوکلئیک، تولید آنتی‌بادی‌های بیماری‌زای نفروژنیک و تشکیل IC، پیوندهای کلیدی منجر به LN هستند. سه مکانیسم برای تشکیل یا رسوب IC ها بر روی گلومرول پیشنهاد شده است، که شامل (1) رسوب کمپلکس های ایمنی در گردش از پیش ساخته شده (CICs) در کلیه، (2) تشکیل ICs درجا در گلومرول، و ( 3) اتصال آنتی بادی های ضد dsDNA به آنتی ژن های واکنش متقاطع موجود در سطح سلول های کلیوی ساکن یا در محیط خارج سلولی (13-17).

اتوآنتی ژن ها و آنتی بادی های در گردش CIC ها را تشکیل می دهند که در کلیه رسوب می کنند. به دلیل پاکسازی نامناسب سلول‌های نکروزه، آپوپتوز و/یا افزایش غیرطبیعی مرگ سلولی در بیماران SLE، نوکلئوزوم‌های تجزیه نشده (مجموعه‌های DNA و جفت پپتیدهای هیستونی حاوی هیستون) در جریان خون آزاد می‌شوند که باعث افزایش اتوآنتی‌ژن‌های در گردش و آنتی‌بادی‌های متعاقب آن می‌شود. CIC ها را تشکیل می دهند. آنها از شناسایی توسط سیستم ایمنی طفره می روند و در کلیه رسوب می کنند.

IC ها همچنین می توانند در محل تشکیل شوند. ساختارهای الکترونی متراکم (EDS) مرتبط با غشای پایه گلومرولی (GBM) و ماتریکس مزانژیال هدف اصلی برای آنتی بادی‌های متصل به جنوب در موش و انسان است.نفریت لوپوس. نوکلئوزوم ها و قطعات کروماتین به دلیل از دست دادن فعالیت دئوکسی ریبونوکلئاز 1 داخل کلیوی و خارج کلیوی (Dnase{1}}) جمع می شوند. سپس نوکلئوزوم ها و قطعات کروماتین به آسانی TLR9 را در ماکروفاژهای نفوذی و سلول های دندریتیک تحریک می کنند و باعث ترشح MMP های محلی می شوند (18، 19). MMPs سد غشایی را تخریب می کند و به نوکلئوزوم ها و قطعات کروماتین اجازه می دهد به GBM متصل شوند (20، 21). قرار گرفتن در معرض کروماتین گلومرولی در محل، آنتی بادی های ضد کروماتین (ضد dsDNA و ضد نوکلئوزومی) را وادار می کند تا نفروژنیک و بیماری زا شوند، ثانویه به تشکیل IC های درجا (15).

آنها علاوه بر اتصال به قطعات DNA، به آنتی ژن‌های واکنش متقاطع روی سطح سلول‌های کلیوی نیز متصل می‌شوند تا تکثیر سلولی، آپوپتوز، التهاب و...فیبروزمسیرها (13، 14، 17). آنتی بادی های ضد dsDNA از طریق واکنش متقابل با انکسین II سطح سلولی (22)، a-اکتینین (23، 24) و پروتئین P ریبوزومی (25) به سلول های مزانژیال کلیوی (RMCs) متصل می شوند. آنتی بادی های ضد dsDNA از طریق واکنش متقابل با پروتئین های غشایی با MW 30-35، 44، 68، 110 و 180 کیلو دالتون به سلول های اندوتلیال گلومرولی (GECs) متصل می شوند (26). آنتی بادی های ضد dsDNA از طریق واکنش متقابل با پلی پپتیدهای A و D SnRNP به سلول های اپیتلیال لوله کلیوی (TECs) متصل می شوند (27). چند واکنشی بودن آنتی بادی های ضد dsDNA ممکن است به شباهت ساختاری/تشکیبی شبیه سازی مولکولی مرتبط باشد (28). پس از اتصال به سطح سلول، آنتی‌بادی‌های ضد dsDNA به سیتوپلاسم و/یا هسته مهاجرت می‌کنند و رشد و تکثیر سلولی را تقویت می‌کنند یا به نوبه خود آپوپتوز را القا می‌کنند (29). مطالعات اخیر گزارش داده اند که عصاره RG2 از باکتری همزیست روده R. ​​gnavus با آنتی بادی های ضد dsDNA واکنش متقابل می دهد تا پاتوژنز ایمنی LN را تحریک یا تشدید کند (30، 31).

بسته به نوع، طول مدت و شدت LN، IC ها را می توان در نواحی ساب اندوتلیال، زیر اپیتلیال، مزانژیال و توبولو بینابینی یافت (شکل 1). توزیع، کمیت و خواص پیش التهابی IC ها در پارانشیم کلیه، فعال شدن مکمل، التهاب، تکثیر سلولی، و شدت آسیب های گلومرولی و توبولو بینابینی را تعیین می کند (3، 5، 32، 33).

از دست دادن گلومرول

IC ها عمدتاً در گلومرول رسوب می کنند. واسطه اصلی آسیب گلومرولی ناشی از IC، سیستم کمپلمان است، به ویژه تشکیل کمپلکس حمله غشایی C5b-9. C5b{4}} در مقادیر بسیار کم وارد غشای گلومرولی می شود و سلول های طبیعی را به سلول های عامل التهابی تبدیل می کند (34). سلول‌های گلومرولی تحریک‌کننده ایمنی مقادیر زیادی سیتوکین‌های پیش‌التهابی تولید می‌کنند (35، 36)، که آسیب/پیری سلول را تسریع می‌کنند، که ممکن است یکی از مکانیسم‌های آسیب گلومرولی در LN باشد (37).

آسیب گلومرولی اولیه با واسطه IC با محل رسوب IC متفاوت است. رسوب ساب اندوتلیال IC منجر به تجمع سلول های پیش التهابی می شود که باعث بیماری پرولیفراتیو و هلال گلومرولی می شود (38). GEC و لایه سطحی GEC (همچنین به عنوان گلیکوکالیکس شناخته می شود) اولین نقاط تماس با اجزای سیستم ایمنی در گردش هستند. سلول های T از طریق اتصال مستقیم CD44 خود به جزء هیالورونیک اسید (HA) GEC glycocalyx به گلومرول جذب می شوند (39). IC ها مورفولوژی سلول را تغییر می دهند، بیان کاسپاز فعال را تنظیم می کنند، رگزایی را مهار می کنند و تولید NO را در GEC ها افزایش می دهند (40). اتوفاژی یک متابولیسم حفاظت شده است که نقش محافظتی در بسیاری از انواع سلول ها و بیماری ها ایفا می کند. IC ها از طریق مسیر وابسته به Akt/mTOR از فعالیت اتوفاژی GEC ها جلوگیری می کنند (41). آنتی بادی های LN باعث افزایش ترشح اندوتلین توسط GEC می شوند که منجر به اختلال در اتصالات بین سلولی محکم می شود (42). رسوب ساب اپیتلیال IC منجر به آسیب پودوسیت ها و درجات مختلف پروتئینوری می شود. آسیب پودوسیت با پاک شدن فرآیند پا (FPE)، از دست دادن نشانگرهای خاص پودوسیت، و جدا شدن سلول مشخص می شود (43). پودوسیت ها همچنین در تشکیل هلال گلومرولی نقش دارند. پودوسیت های تمایز نیافته به هلال های سلولی مهاجرت می کنند. آسیب پودوسیت در نهایت منجر به فعال شدن و تکثیر سلول‌های اپیتلیال جداری (PECs) از طریق مسیر JAK/STAT، تولید HB EGF و IL{14}} و/یا عدم وجود لیگاند (موتیف CXC) (CXCL) می‌شود. ، به طور مشترک در تشکیل هلال گلومرولی کمک می کند (43). LN IgG بازآرایی اسکلت سلولی را تحریک می کند و سطح فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) را در سلول های پادوسیت کاهش می دهد (42). رسوب مزانژیال IC منجر به تکثیر RMC و افزایش ماتریکس مزانژیال می شود. محیط التهابی LN، RMC ها را وادار به تولید سیتوکین های پیش التهابی می کند که لکوسیت ها را جذب می کنند (44). RMC ها را برای بیان سطوح بالاتر پروتئین های ماتریکس و تنظیم آنزیم های تخریب ماتریکس، که منجر به رسوب ماتریکس مزانژیال می شود، ترویج می کند (44، 45). تنظیم چرخه سلولی و ترویج تکثیر RMC (46).

پودوسیت ها، GEC ها و RMC ها در گلومرول با یکدیگر تعامل دارند و از یکدیگر حمایت می کنند. Podocytes تولید VEGF مورد نیاز برای بقای GECs (47، 48). GEC ها فاکتور رشد مشتق از پلاکت (PDGF) مورد نیاز برای بقای RMC ها را تولید می کنند. RMC ها فاکتور رشد تبدیل کننده بالقوه-b (TGF-b) را جدا می کنند، در نتیجه از GEC ها در برابر آپوپتوز محافظت می کنند (49). آسیب پیشرونده به یک نوع سلول در نهایت می تواند منجر به آسیب انواع سلول های دیگر شود. فعال شدن، تمایز زدایی یا تکثیر سلول های گلومرولی منجر به از بین رفتن یکپارچگی ساختاری خوشه گلومرولی و در نهایت مرگ گلومرولی می شود.

فیبروز توبولو بینابینی

تامین خون توبولو اینترستیتیوم کلیه توسط رواناب گلومرولی تامین می شود. از دست دادن گلومرولی بر بقای توبولو بینابینی تأثیر می گذارد. تغییرات ناشی از از دست دادن قابلیت زنده ماندن بینابینی لوله ای، مانند آتروفی لوله،فیبروزو نفوذ بینابینی. آسیب سلول های اپیتلیال لوله های کلیوی (TECs) یکی از دلایل مهم کلیه استفیبروز(50، 51). شدت و فراوانی آسیب TEC تعیین می کند که آیا این مکانیسم ترمیم منجر به بهبودی یا پیشرفت به فیبروز می شود (52). TEC ها مکانیسم تعمیر را برای بازگرداندن عملکرد طبیعی در زمانی که آسیب جزئی یا برای مدت کوتاهی است انجام می دهند. زمانی که آسیب شدید و مداوم از مکانیسم ترمیم طبیعی فراتر رود، TEC ها ترمیم ناسازگاری را تجربه می کنند. ترمیم ناسازگار در دو جنبه آشکار می شود: توقف چرخه سلولی در فاز G2/M، که با بیان p53، p21، و p16INK4a مشخص می شود. فنوتیپ‌های ترشحی مرتبط با پیری که با ترشح عوامل پیش‌التهابی و فاکتورهای پیش‌فیبروز مشخص می‌شود، از جمله TGF-b1، فاکتور رشد بافت همبند (CTGF)، CXCL1، IL{14}}، IL{15} } (50، 53-56). این عوامل باعث ایجاد ریزمحیط التهابی مزمن می شود که منجر به بافت فیبری می شود (53). TEC ها سیتوکین های پیش التهابی را برای جذب و فعال کردن سلول های التهابی مختلف ترشح می کنند. و این سلول های به کار گرفته شده بیشتر سیتوکین هایی تولید می کنند که تبدیل TEC ها، فیبروبلاست ها و پری سیت ها را به نوع میوفیبروبلاست هدایت می کنند (50، 57، 58). در نهایت، TECها، فیبروبلاست‌ها و پری‌سیت‌ها اکتین ماهیچه‌ای صاف (a-SMA) را بیان می‌کنند و رسوب ماتریکس خارج سلولی (ECM) را ترویج می‌کنند و به فرآیند نهایی فیبروز کلیوی کمک می‌کنند.

اگرچه IC ها عمدتاً در گلومرول هایی که ظرفیت گلومرولی و توبولو بینابینی را تحت تأثیر قرار می دهند شناسایی می شوند، حدود 70 درصد از بیماران LN نیز دارای توده های IC در امتداد غشای پایه لوله ای هستند که منجر به التهاب توبولو بینابینی می شود وفیبروز. مطالعه بیوپسی LN نشان داد که IC های لوله ای مستقل از IC های گردش خون و گلومرولی هستند (59). نشان داده شده است که آنتی‌بادی‌های ضد dsDNA به A و D SnRNP در TEC متصل می‌شوند و باعث می‌شوند که آنها درونی شده و به بخش‌های زیر سلولی سیتوپلاسمی و هسته‌ای منتقل شوند، یا می‌توانند در سطح سلول باقی بمانند، جایی که تعامل با مکمل منجر به لیز سلولی شود (27). . اتصال آنتی بادی های ضد dsDNA به TEC ها باعث ایجاد تغییرات فنوتیپی در TEC ها می شود که ممکن است انتقال اپیتلیال به مزانشیمی (EMT) را تقویت کند (60). مطالعه دیگری نشان داده است که آنتی‌بادی‌های ضد dsDNA ترشح فیبرونکتین محلول را تحریک می‌کنند و با فعال‌سازی قبلی ERK، p38 MAPK، JNK، PKC-a و PKC-bII، TGF-b1 و سنتز کلاژن را افزایش می‌دهند (61).

پری سیت ها منابع بالقوه میوفیبروبلاست ها هستند (50، 57، 58). از دست دادن پری سیت ها منجر به نازک شدن مویرگ ها می شود. نازک شدن مویرگی باعث آنکسی در TECها می شود که استرس اکسیداتیو بینابینی را افزایش می دهد. TEC های آسیب دیده یا هیپوکسیک فاکتور القا کننده هیپوکسی{4}a (HIF- 1a) و متعاقب آن VEGF ترشح می کنند تا بقا و تکثیر سلول های اندوتلیال (ECs) را افزایش دهند و تراکم مویرگی اطراف عروقی را افزایش دهند (62، 63). با این حال، تولید بیش از حد VEGF باعث تشکیل عروق نشت‌دار و غیرعملکردی می‌شود و در نتیجه منجر به ایجاد یک محیط هیپوکسیک و بسیار اکسیداتیو می‌شود (64). علاوه بر این، VEGF می تواند به عنوان یک عامل پیش التهابی برای تشدید استفاده شودفیبروزپاسخ (64). نشان داده شده است که هیپوکسی EMT را به عنوان یک عامل ریزمحیطی مهم ترویج می کند (65-68). افزایش استحکام ماتریکس همچنین هیپوکسی لوله ای و پیشرفت EMT را تشدید می کند. عوامل فوق یک دور باطل را تشکیل می دهند.

ضایعات میکروواسکولار کلیه

ضایعات میکروواسکولار کلیوی در LN شایع است و به طور فزاینده ای به عنوان نشانگر LN شناخته می شود. پنج نوع پاتولوژیک از ضایعات میکروواسکولار کلیوی LN پیشنهاد شده است که رسوبات کمپلکس ایمنی عروقی (ICD)، تصلب شرایین (AS)، میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TMA)، واسکولوپاتی نکروزان غیر التهابی (NNV) و واسکولیت کلیوی واقعی (TRV) هستند. 69). تا یک سوم بیماران LN همزمان دو یا چند ضایعه عروقی دارند. اگرچه هر نوع ضایعه ممکن است عوامل منحصر به فرد خود را نشان دهد، مکانیسم های مشترکی در بین ضایعات عروقی مختلف وجود دارد. TEC های آسیب دیده باعث از بین رفتن پری سیت ها می شود که منجر به نازک شدن مویرگ ها می شود (50، 57، 58، 62-64). فعال شدن و اختلال عملکرد EC های عروقی، و همچنین اختلال در عملکرد سیستم ایمنی، مکانیسم های کلیدی ضایعات میکروواسکولار کلیوی LN، به ویژه التهاب عروقی ناشی از IC و رویدادهای ترومبوتیک مرتبط با آنتی بادی آنتی فسفولیپید (APL) هستند (69). اتصال اتوآنتی بادی ها به EC های عروقی و رسوب CIC ها روی ریزرگ ها منجر به تغییراتی در اتصالات بین EC ها می شود، در نتیجه کمپلمان را فعال می کند، بیان مولکول های چسبندگی، سایتوکاین های التهابی و کموکاین ها را افزایش می دهد و نفوذپذیری EC ها را افزایش می دهد. فعال شدن و اختلال عملکرد EC ها باعث جذب بیشتر مونوسیت ها از طریق مولکول های چسبنده و کموکاین ها می شود که باعث تجمع پلاکت ها می شود و در نتیجه فعالیت پیش انعقاد و میکرو ترومبوز ایجاد می شود (70، 71). رویدادهای ترومبوتیک ناشی از APL مکانیسم مهم LN TMA کلیه است (72). بیماران مبتلا به TMA بدترین پیامدهای کلیوی را داشتند (73). ضایعات میکروواسکولار کلیوی بر پیامدهای کلیوی درازمدت تأثیر منفی می گذارد و ممکن است انتخاب استراتژی های درمانی را تعیین کند (73، 74) (شکل 2).

مکانیسم های تولید IFN-I در کلیه

مطالعات بالینی نشان داده است که بیماران LN بیش از حد IFN-I را بیان می کنند و فعالیت IFN-I ارتباط نزدیکی با التهاب LN دارد (75-77). مطالعات حیوانی تجربی نشان داده است که قرار گرفتن در معرض IFN-I در موش‌های NZB/W یا موش‌های C57BL/6J باعث تسریع گلومرولونفریت، هلال گلومرولی و نفریت بینابینی توبولار کلیه می‌شود (78-80). کاهش فعالیت بیولوژیکی IFN-I در موش های NZB/W پاتولوژی کلیه را کاهش داد و میزان بقا را بهبود بخشید (81). اگرچه یک مطالعه نشان داده است که گیرنده شبه Toll 7 (TLR7) با واسطه LN مستقل از سیگنال دهی IFN-I است، برای پنهان کردن نقش نهایی IFN-I در شتاب نفریت کافی نیست (82). IFN-I شامل IFN-a و IFN-b است که با اتصال به گیرنده های اینترفرون نوع I (IFNAR) نقش بیولوژیکی ایفا می کنند.

مکانیسم های تولید IFN-I

اسید نوکلئیک بدون سلول (DNA/RNA) موثرترین القاکننده IFN-I است. آنها توسط حسگرهای اسید نوکلئیک داخل سلولی شناسایی می شوند که مسیر سیگنالینگ تولید IFN-I را فعال می کنند (شکل 3). حسگرهای DNA شامل اندوزوم TLR9، فعال کننده وابسته به DNA فاکتورهای تنظیم کننده IFN (DAI)، پروتئین القایی با اینترفرون 16 (IFI16) و سینتاز چرخه ای GMP-AMP (cGAMP) (cGAS) می باشد. حسگرهای RNA شامل TLR3، TLR7، TLR8، یک ژن القایی با رتینوئیک اسید I (RIG-I) و پروتئین مرتبط با تمایز ملانوما 5 (MDA5) است. اتصال TLR7/8 با ssRNA و اتصال TLR9 با CpG DNA مسیرهای سیگنالینگ پایین دستی را فعال می کند - پروتئین آداپتور MyD88 و فاکتورهای رونویسی مانند IRAKs، TRAF6 و IRF7، سپس منجر به ترشح IFN-a (83، 84) می شود. اتصال TLR3 با ds. IFN-b را عمدتاً از طریق مسیر سیگنالینگ TRIF-TBK{31}}IRF3 القا می کند. cGAS (85، 86)، DAI (87)، IFI16 (88) dsDNA را تشخیص می‌دهند و سپس محرک ژن‌های اینترفرون (STING) - مسیر سیگنالینگ کیناز 1 (TBK1)-IRF3 را فعال می‌کنند تا رونویسی را تنظیم کنند. ژن های IFN-b و IFN القا شده. RIG-I و MDA5 dsRNA را تشخیص داده و تحت تغییرات ساختاری برای القای سیگنالینگ ضد ویروسی میتوکندری (MAVS) قرار می‌گیرند، سپس IRF3/7 را توسط TRAF6/3 فعال می‌کنند که منجر به تولید IFN-I می‌شود (89).

بیماران SLE غنی از کروماتین یا اسیدهای نوکلئیک بدون سلول، به ویژه dsDNA، به دلیل پاکسازی معیوب سلول های آپوپتوز و سلول های نکروز و افزایش تله های خارج سلولی نوتروفیل (NETs) هستند. این اسیدهای DNA/RNA بدون سلول، بالای مسیرهای سیگنالینگ از طریق حسگرهای DNA/RNA داخل سلولی فعال می شوند تا تولید IFN-I را تحریک کنند (90). مطالعات نشان داده اند که چندین جایگاه ژنی مرتبط با SLE در مسیرهای سیگنال دهی فوق وجود دارد و گونه های ژنی آنها در تولید IFN-I و پیشرفت LN نقش دارند (جدول 1).

تولیدکنندگان اصلی IFN-I در کلیه

سیستم IFN-I در SLE در حالت فعال سازی طولانی مدت است. تمام انواع سلول های هسته دار می توانند IFN-I را در طول عفونت بیماریزا تولید کنند. در پس زمینه SLE، سلول های ایمنی به طور غیر طبیعی فعال می شوند. به عنوان مثال، سلول های دندریتیک پلاسماسیتوئید (pDCs) به طور انبوه IFN-a تولید می کنند (103). نوتروفیل ها IFN-I را در مراحل اولیه بیماری ترشح می کنند (104). سلول های T1 B اولیه در SLE IFN-I، به ویژه IFN-b تولید می کنند (105). مطالعه قبلی نشان داده است که سلول های مقیم کلیه (به جای نفوذ به سلول های ایمنی) منبع اصلی IFN-I درکلیه(80). علاوه بر اسید نوکلئیک بدون سلول در گردش و جزء اسید نوکلئیک CICها، اسیدهای نوکلئیک ایمنی تحریک کننده کلیه منبع مهم اسید نوکلئیک بیماریزا هستند. قطعات کروماتین بزرگ درکلیهبه دلیل کاهش انتخابی فعالیت Dnase1 در کلیه در معرض قرار می گیرند (16، 106، 107). اتوآنتی بادی‌های نفروژنیک لوپوس وارد سلول‌های کلیوی می‌شوند، به ساختار سلولی آسیب می‌رسانند، شکاف DNA را افزایش می‌دهند و باعث مرگ سلولی می‌شوند (29، 108). یکی دیگر از منابع بالقوه اسیدهای نوکلئیک تحریک کننده ایمنی کلیه NET های آزاد شده توسط نوتروفیل ها در گلومرول و توبول کلیه است که به طور کامل تجزیه نشده و از DNA، هیستون ها و پروتئین های نوتروفیل ساخته شده اند (109-111). NET ها مسیر cGAS-STING یا مسیر TLR9 را برای تولید IFN-I فعال می کنند (111، 112). زیرگروه IFN-I ترشح شده توسط سلول های مقیم کلیه و بیان گیرنده های DNA/RNA در سلول های مقیم کلیه متفاوت است (جدول 2).

پودوسیت

DNA/RNA-IC ها تولید IFN-b را در سلول های پادوسیت القا می کنند. پودوسیت های تیمار شده با لیگاند TLR3-polyIC- IFN-I را بیان کردند. و پودوسیت ها TLR{4}} و TLR9 را بیان می کنند (113). معصوم MA و همکاران. نشان داد که TLR9 در سلول‌های پادوسیت موش‌های مبتلا به گلومرولونفریت خودایمنی (AGN)، که با آسیب پودوسیت گلومرولی همراه است، بیش از حد بیان می‌شود (114). با این حال، Machida H و همکاران. دریافتند که TLR9 تنها در سلولهای پادوسیت بیماران LN فعال بیان می شود و در طی بهبودی ناپدید می شود (115). cGAS و IFI16 حسگرهای اصلی DNA در سلول‌های پادوسیت هستند و با فعال کردن مسیر cGAS/IFI{13}STING، بیان IFN-b را تحریک می‌کنند و در نتیجه پیشرفت LN را در بیماران SLE ارتقا می‌دهند (116). علاوه بر این، کیمورا جی و همکاران. موش های مدل لوپوس BXSB/MPJ-YAa را تجزیه و تحلیل کرد و دریافت که بیان TLR8 و سیتوکین های پایین دست آن به طور قابل توجهی در موش های لوپوس افزایش یافته است و TLR8 در پودوسیت ها موضعی شده است (117).

RMC

DNA/RNA-IC ها تولید IFN-b را در RMC ها القا می کنند. در زمینه SLE، RMC ها TLR1-4 و TLR6 را بیان می کنند، به ویژه TLR3 با بیان بالا (118). TLR3 متعلق به زیرگروه TLR ویژه اسید نوکلئیک است که با شناسایی dsRNA تولید IFN-b را فعال می کند (119). با این حال، RMC ها دیگر اعضای زیرگروه TLR را بیان نمی کنند—TLR{10}} (118، 119). علاوه بر این، RMC های بیماران LN سطوح بالایی از بیان MDA5 را نشان می دهند (120). dsRNA باعث می شود RMC ها IFN-a/b را توسط MDA5 (به جای RIG-I) آزاد کنند. IFN-a/b می تواند RMC ها را در یک حلقه اتوکرین-پاراکرین فعال کند (121). اگرچه RMC ها TLR9 را بیان نمی کنند (118، 119)، DNA-IC ها همچنین باعث فعال شدن RMC ها می شوند. چینگ ایکس و همکاران دریافتند که آنتی‌بادی‌های ضد dsDNA IgG ژن‌های التهابی RMCs را در موش‌های MRL/LPR تنظیم می‌کنند (122). علام ر و همکاران دریافتند که dsDNA ویروسی RMC ها را تحریک می کند تا ژن های IFN-b و القا شده با IFN را که مستقل از DAI هستند تولید کنند (123).

GEC

DNA/RNA-IC ها تولید IFN-b را در GEC ها القا می کنند. GEC ها TLR{2}} (124) را بیان می کنند. dsRNA TLR3 را فعال می کند و GEC ها را برای بیان IFN-b القا می کند (125، 126). لیو کیو و همکاران دریافت که dsRNA بیان GECهای RIG-I و MDA5 را از طریق مسیر سیگنالینگ TLR3/IFN-b القا می کند (127). در همان زمان، dsRNA GEC ها را از طریق RIG-I برای ترشح IFN-a/b فعال می کند، در حالی که IFN-a/b نمی تواند GEC ها را در یک حلقه اتوکرین-پاراکرین فعال کند (128). GECها فاقد یک TLR-TLR9 مخصوص DNA هستند (124). با این حال، Hagele H و همکاران. GEC ها را با dsDNA ویروسی تحریک کرد و دریافت که dsDNA ویروسی از طریق اندوسیتوز وارد GEC ها می شود و سپس GEC ها را برای تولید IFN-a/b به روشی مستقل از TLR فعال می کند (129). IFN-b می تواند بیان DAI و فسفوریلاسیون IRF3 را القا کند، اما IFN-b نمی تواند GEC ها را در یک حلقه اتوکرین-پاراکرین فعال کند (129).

دیگران

سلول‌های کلیوی مقیم همچنین شامل TECs، فیبروبلاست‌های بینابینی کلیوی و سلول‌های اندوتلیال مویرگی اطراف لوله‌ای (PTC ECs) هستند. کاستلانو جی و همکاران دریافتند که TECs تولید کننده اصلی IFN-a است (130). مطالعات اخیر نشان داده اند که TEC ها RIG-I را بیان می کنند، یک گیرنده تشخیص الگوی درون سلولی که با شناسایی RNA در تولید IFN-b شرکت می کند (131). ناشناخته است که آیا فیبروبلاست های بینابینی کلیه IFN-I و بیان گیرنده DNA/RNA داخل سلولی آنها را تولید می کنند یا خیر. سطح بیان TLR9 به طور قابل توجهی در EC های PTC در موش های مدل AGN مستعد لوپوس افزایش یافته بود و با آسیب بینابینی مویرگ اطراف لوله و لوله کلیوی مرتبط بود (132).

اثرات آسیب IFN-I در LN

سلول های مقیم کلیه منبع اصلی IFN-I در بدن هستندکلیه(80). IFN-I ناشی از سلول های مقیم کلیه، به نوبه خود، وضعیت التهابی سلول های گلومرولی را تقویت می کند و منجر به کلیه می شود.فیبروزاسکار و از دست دادن کلیه (80). آسیب IFN-I در سه جنبه آشکار می شود: (1) IFN-I باعث تولید آنتی ژن هسته ای و اتوآنتی بادی ها می شود و باعث تشکیل IC ها می شود. (2) IFN-I لکوسیت ها را برای ترویج ضایعات پرولیفراتیو استخدام می کند. (3) IFN-I بر روی سلول های کلیه ساکن عمل می کند و منجر به فعال شدن سلول، آسیب، آپوپتوز و پیشرفت به سمت کلیه می شود.فیبروز(شکل 4).

IFN-I تشکیل آنتی ژن های هسته ای و اتوآنتی بادی ها را ترویج می کند

IFN-I باعث تشکیل آنتی ژن های هسته ای می شود. IFN-I می تواند بیان و تحرک فاکتور فعال کننده سلول B (BAFF) را القا کند (133، 134). BAFF باعث فعال شدن سلول های T (135) و تولید NETs (136) می شود. فعالیت بیش از حد سلول های T SLE منجر به هایپرپولاریزاسیون میتوکندری می شود که در نهایت منجر به افزایش تولید گونه های فعال اکسیژن (ROS) می شود (137). ROS می تواند اجزای سلولی و متابولیت ها را اصلاح کند و به آنها ایمنی زایی بدهد (138). ROS به تشکیل NET ها کمک می کند (112). NET ها باعث فعال شدن هماهنگ TLR9 و گیرنده سلول B (BCR) می شود که منجر به تولید اتوآنتی بادی در لوپوس می شود (139). سلول های T کمکی فولیکولی (TFHs) (140، 141)، CXCR{15}}CXCR3 به علاوه PD1hiCD4 به علاوه سلول های کمکی T (142)، و سلول های کمکی T محیطی (TPHs) (143) باعث تمایز سلول های B و تولید آنتی بادی در موارد مختلف می شوند. راه ها.

IFN-I تشکیل اتوآنتی بادی ها را ترویج می کند. BAFF یک عامل کلیدی در بلوغ، بقا و عملکرد سلول های B بیماری زا SLE است (144، 145)، که مسئول تولید اتوآنتی بادی ها هستند. IFN-I نه تنها به طور مستقیم BAFF را بسیج کرد (133، 134) بلکه به طور غیرمستقیم مسیر BAFF را با ترویج تولید عوامل بازدارنده ماکروفاژ (MIF) تنظیم کرد (146-148). BAFF همچنین باعث فعال شدن سلول های B توسط IFN می شود (149). علاوه بر این، اتوآنتی بادی‌ها و IC‌های مرتبط با SLE می‌توانند باعث آزادسازی قوی NET‌ها شوند (150)، و قرار گرفتن در معرض اسید نوکلئیک را افزایش می‌دهند.

سپس افزایش آنتی ژن های هسته ای و اتوآنتی بادی های القا شده توسط IFN-I شانس تشکیل IC را افزایش می دهد و LN را تحریک می کند.

IFN-I باعث افزایش نفوذ لکوسیت ها می شود

IFN-I به شدت کموکاین CXCL9/10/11 را القا می کند، سپس لکوسیت ها را از طریق مسیر سیگنالینگ CXCR3A-Gi PI3K-MAPK وارد محل التهابی می کند (151، 152). چندین مطالعه نشان داده اند که IFN-I کلیه لکوسیت ها را در کلیه بیماران LN القا می کند. افزایش جذب لکوسیت ممکن است یک مکانیسم عملیاتی باشد که IFN-I باعث ایجاد نفریت با واسطه ایمنی می شود (80). Triantafyllopoulou A et al. بیان بیش از حد IFN-b را در موش های NZB/W با استفاده از پلی لیگاند TLR3 (I: C) القا کرد و دریافت که IFN-b باعث ایجاد انفیلتراسیون ماکروفاژیک در بافت کلیه می شود (78). یوشیکاوا ام و همکاران دریافتند که IFN-b بیان CXCR5 را در سلول‌های B کاهش می‌دهد و IFN-g بیان CXCR3 را در سلول‌های B تنظیم می‌کند، که باعث نفوذ سلول‌های B در بافت کلیوی بیماران LN می‌شود (153). علاوه بر این، IFN-I این سلول های ایمنی را تنظیم می کند. کیشیموتو دی و همکاران دریافتند که IFN-I خواص ضد التهابی ماکروفاژهای M{27} را در گلومرول با تنظیم بالا و کاهش بیان هو{31} مهار می‌کند، بنابراین التهاب گلومرولی را ترویج می‌کند (154).

IFN-I باعث آسیب بافت کلیه می شود

IFN-I اسکلروز گلومرولی را تقویت می کند

پودوسیت

اختلال در ساختار پودوسیت یکی از علائم اولیه آسیب گلومرولی است و مشخصه LN است (155-157). پودوسیت ها سلول های اپیتلیال بسیار متمایز شده ای هستند که از طریق امتداد فرآیند پا بر روی غشای پایه ثابت می شوند و با پودوسیت های اطراف تعامل می کنند تا یک دیافراگم شکاف و در نهایت یک مانع فیلتراسیون را تشکیل دهند. دیافراگم شکاف یک اتصال سلولی منحصربه‌فرد است که توسط پروتئین‌های مخصوص پادوسین مانند نفرین و پودوسین تشکیل شده است که با اسکلت سلولی اکتین تعامل دارند (158). اسکلت سلولی اکتین ساختار اصلی پودوسیت ها است. اختلالات اسکلت سلولی اکتین نقش عمده ای در FPE و فاجعه میتوزی ایفا می کند که منجر به جدا شدن سلول های بدن و پروتئینوری می شود (159-161).

سلول‌های پودوسیت برای تولید IFN-b تحریک می‌شوند که به نوبه خود بیان Podocyte B7-1 و بازسازی اکتین را تحریک می‌کند (162). IFN-b به طور خاص با ایجاد فاجعه میتوز در سلول های پادوسیت باعث جدا شدن یا مرگ سلول های بدن می شود. IFN-a با ایجاد توقف چرخه سلولی و مهار تکثیر و مهاجرت PEC ها از ترمیم پودوسیت جلوگیری می کند. و هر دو IFNهای فوق تمایز پیش ساز کلیوی را به پودوسیت های بالغ سرکوب می کنند، که منجر به تشکیل اسکار کانونی می شود اما برای ترمیم گلومرولی نه (163). dsDNA پودوسیت ها را وادار به ترشح IFN-b می کند. بیان IFN-b IFNAR را فعال می کند. کینازهای JAK1 و TYK2 مرتبط با IFNAR سپس STAT1 را فسفریله می کنند که رونویسی آپولیپوپروتئین L1 (APOL1) را ترویج می کند. و STAT1 فعال شده، IFI16 را تنظیم می کند، که یک مکانیسم بازخورد مثبت را ایجاد می کند که بیان APOL1 را ترویج می کند (116). بیان بیش از حد APOL1 در پودوسیت ها بسیار سمی است. آلل های APOL1 G1 و G2 عوامل خطر برای LN و بیماری کلیوی مرحله نهایی مرتبط بانفریت لوپوس(LN-ESRD) در آمریکایی های آفریقایی تبار (164، 165). آسیب مشاهده‌شده پودوسیت‌های گلومرولی در LN نشان می‌دهد که افزایش نوع خطر APOL1 در سلول‌های پادوسیت بیماران SLE ممکن است باعث پیشرفت سریع‌تر LN و LN-ESRD شود (155-157). مطالعات اخیر نشان داده است که IFN-a همچنین با آسیب به ساختار و عملکرد سلول های پودوسیت مرتبط است. IFN-a تأثیر قابل توجهی بر عملکرد سد فیلتراسیون پودوسیت ها دارد. در همان زمان، IFN-a سیگنال mTORC1 را ضعیف می کند و باعث اتوفاژی پودوسیت می شود. با این حال، افزایش اتوفاژی آسیب پودوسیت ناشی از IFN-a را بهبود می بخشد (166). به نظر می رسد که این یک تنظیم بازخورد منفی محافظتی را نشان می دهد.

GEC

GECها همچنین جزء سد فیلتراسیون گلومرولی هستند. مطالعات قبلی نشان داده‌اند که IFN-I، به‌ویژه IFN-a، باعث اختلال عملکرد اندوتلیال شده و باعث آپوپتوز EC می‌شود (167)، که نفوذپذیری GECs را افزایش می‌دهد و منجر به از دست دادن عملکرد سد فیلتراسیون گلومرولی می‌شود.

RMC

RMC ها عامل کلیدی در گلومرولی LN هستندفیبروزدر LN. آنها با حفظ ساختار گلومرولی، تولید و حفظ ماتریکس مزانژیال، تنظیم سطح فیلتراسیون و فاگوسیت کردن سلول های آپوپتوز یا IC ها نقش مهمی در هموستاز دارند (49). در پاسخ به رسوب ICs و آسیب ناشی از سیتوکین، RMC ها گلومرولی را تقویت می کنند.فیبروزاز طریق هیپرتروفی و ​​تکثیر (168). PDGF-B یک فاکتور رشد القا کننده تکثیر/مهاجرت است که باعث تکثیر RMC در گلومرولونفریت می شود (169). TGF-b1 مسیر سیگنال دهی پایین دستی Smads را توسط اتوکرین/پاراکرین فعال می کند و باعث تولید PDGF-B می شود. حلقه اتوکرین/پاراکرین IFN-b Smad7 را فعال می کند که از فعال سازی Smad3/4 جلوگیری می کند و از القای PDGF-B جلوگیری می کند (170). با این حال، مطالعات نشان داده اند که تحریک IFN-a/b بیان TGF-b1 را افزایش می دهد (44، 78)، که ممکن است بیان PDGF-B را افزایش داده و تکثیر RMCs را تقویت کند. علاوه بر این، CXCL10 القا شده توسط IFN-I نه تنها لکوسیت ها را جذب می کند، بلکه با فعال کردن مسیر سیگنالینگ ERK، تکثیر RMC را تشدید می کند (171).

علاوه بر تکثیر بیش از حد، RMC ها یکی از سلول های اصلی تولید کننده استروما هستند که اجزای ماتریکس مزانژیال مانند کلاژن نوع I (COL I)، کلاژن نوع III (COL III) و فیبرونکتین (FN) را ترشح می کنند. مسیر سیگنالینگ TGF-b1/Smads نقش عمده ای در ماتریکس خارج سلولی اضافی (ECM) ایفا می کند (172، 173). اول، مسیر سیگنالینگ TGF-b1/Smad سنتز پروتئین ماتریکس را تنظیم کرد، از جمله COL I و COL III. دوم، مسیر سیگنالینگ TGF-b1/Smad از تخریب ماتریس جلوگیری می کند. افزودن TGF-b1 به گلومرول طبیعی به طور قابل توجهی باعث کاهش فعالیت فعال کننده پلاسمینوژن (PA) و افزایش سنتز مهارکننده فعال کننده پلاسمینوژن 1 (PAI{12}}) شد (174). TGF-b1 تنظیم بیان MMP{16}} (44); عملکرد اصلی MMP ها تخریب اجزای ECM است، بنابراین به نظر می رسد که TGF-b1 تخریب ماتریس را افزایش می دهد. با این حال، تعداد زیادی از مطالعات نشان داده‌اند که سطوح MMPs و مهارکننده‌های بافتی متالوپروتئینازها (TIMPs) در سرم، ادرار و گلومرول بیماران LN افزایش می‌یابد که با رسوب ماتریکس مزانژیال همراه است (78، 175-179). . MMP های بیان شده بیش از حد با TIMP ها تعامل دارند و ترکیب ماتریس را تغییر می دهند تا گسترش ماتریس مزانژیال را افزایش دهند (178). IFN-a/b بیان بالای MMP{25}} و TIMP-1 را در کلیه ایجاد می‌کند (78). علاوه بر این، TGF-b1 بیان اینتگرین‌های a1b1 و a5b1 مزانژیال و لیگاندهای آنها (مانند لامینین، کلاژن و FN) را تغییر می‌دهد و باعث افزایش چسبندگی ماتریکس می‌شود (180).

IFN-I می تواند به طور غیرمستقیم بیان TGF-b1 را در RMC ها القا کند. علاوه بر CXCL10، IFN-I بیان RMCs پروتئین های کموتاکسی مونوسیتی 1 (MCP-1/CCL2) و IL6 را القا کرد. افزایش سطح MCP{9}} باعث تحریک تشکیل TGF-b1 در سلول‌های مقیم کلیه می‌شود (181) و بیان mRNA Col IV، رسوب کلاژن و بیان FN را القا می‌کند (182). نقش IL{14}} در کلیهفیبروزبحث برانگیز باقی می ماند. مطالعات قبلی نشان داده است که IL{0}} نقش مهمی در ایجاد کلیه نداردفیبروز(183). مطالعات اخیر نشان داده است که بیان بیش از حد IL-6 و گیرنده آن فراوانی FN و Col IV را در RMCها کاهش می دهد (184). انتقال سیگنال ترانس IL{3}} ممکن است در بروز و توسعه فیبروز کلیه دخیل باشد (185). این با این نظریه مطابقت دارد که سیگنال دهی IL-6 از طریق دو مسیر اصلی انجام می شود. فعالیت ضد التهابی IL{7}} از طریق مسیرهای سیگنال دهی کلاسیک انجام می شود، در حالی که خاصیت پیش التهابی از طریق مسیرهای سیگنالینگ انتقال می یابد (186). علاوه بر این، حلقه های اتوکرین/پاراکرین IFN-I تا حد زیادی باعث مرگ RMC ها می شود (121). به طور کلی، IFN-I یک اثر مخرب قابل توجهی روی RMC ها نشان می دهد (187، 188).

IFN-I فیبروز بینابینی کلیه را تقویت می کند

بینابینی کلیهفیبروزنتیجه فرآیند التهابی مزمن است. در طول التهاب مزمن، اجزای سلولی مختلف و شبکه‌های پیام‌رسان پیچیده با هم تعامل دارند و منجر به ایجاد میوفیبروبلاست‌های کلیوی می‌شوند که منجر به تجمع بیش از حد ECM، ویژگی اصلی و مشترک بیماری‌های مزمن کلیوی می‌شود. منشاء احتمالی میوفیبروبلاست‌ها از سلول‌های اپیتلیال/اندوتلیال کلیه، فیبروبلاست‌ها یا پری‌سیت‌ها همچنان موضوع بحث است (189-195). LeBleu VS و همکاران. نشان داد که میوفیبروبلاست‌های تکثیری 50 درصد را تشکیل می‌دهند که از فیبروبلاست‌های ساکن به دست می‌آیند. میوفیبروبلاست های غیر تکثیری از طریق تمایز از مغز استخوان (35 درصد)، برنامه انتقال اندوتلیال به مزانشیمی (EndMT) (10 درصد)، و برنامه انتقال اپیتلیال به مزانشیمی (EMT) (5 درصد) به دست می آیند (193) . TGF-b1 هنوز نقش اصلی را در بسیاری از عوامل فیبروتیک ایفا می کند (196). اول، TGF-b1 تکثیر فیبروبلاست ها را ترویج می کند. فاکتور رشد فیبروبلاست 2 (FGF{18}}) یک میتوژن قدرتمند فیبروبلاست ها است که باعث رشد اتوکرین فیبروبلاست ها می شود (197). TGF-b1، PDGF-B، و FGF{23}} به طور مشترک تکثیر فیبروبلاست ها را ترویج می کنند (197-199). دوم، TGF-b1 تبدیل سلول های دیگر را به میوفیبروبلاست ها ترویج می کند. TGF-b1 تبدیل عملکردی TEC ها و GEC ها را به میوفیبروبلاست ها، که مسئول رسوب ECM هستند، القا می کند (193، 200-204). MMP{33}} در EndMT و EMT از طریق تنظیم بالا سیگنالینگ Notch درگیر است و فعال سازی آن در پایین دست TGF-b1 قرار دارد (205، 206). FGF{39}} همچنین نقش مهمی در EMT ایفا می کند (207-209). TGF-b1 همچنین در تبدیل فیبروبلاست-میوفیبروبلاست از طریق فسفوریلاسیون TGFR1 و مسیر بعدی Smad2/3 که واسطه رونویسی a-SMA و تمایز میوفیبروبلاست است، نقش دارد (210). TGF-b1 و PDGF فیبروبلاست ها را به میوفیبروبلاست تبدیل می کنند (211، 212)، که همراه با فیبروبلاست ها ECM را تولید می کنند (213، 214). علاوه بر مسیر سیگنالینگ TGF-b1، سیگنال دهی PDGF باعث تکثیر پری سیت ها و تمایز آنها به میوفیبروبلاست ها می شود (64، 215-218). علاوه بر این، TGF-b1 PA، PAI{63}}، MMP-9، و اینتگرین را تنظیم می‌کند تا از تخریب ماتریکس جلوگیری کند و تجمع ECM و بینابینی را افزایش دهد.فیبروز(44, 174, 178, 180).

TGF-b1 عمدتا توسط TEC تولید می شود. اینکه آیا IFN-I باعث تحریک TECها برای ترشح TGF-b1 می شود یا خیر، هنوز مشخص نیست. IFN-a باعث ناپایداری سد و آپوپتوز TEC ها می شود (219-221)، که ممکن است TEC ها را فعال کند. در مطالعات اخیر توالی یابی RNA تک سلولی بیوپسی کلیه از بیماران LN، بیان ژن های پاسخ IFN-I در TEC های بیماران LN به طور قابل توجهی بالاتر از افراد سالم بود (222) و با نمرات بالینی و با پاسخ ارتباط دارد. به درمان (223). TEC های فعال شده یک سری واسطه های پیش التهابی ترشح می کنند و مونوسیت های در گردش بیشتری را به داخل توبولو اینترستیتیوم کلیوی جذب می کنند. مونوسیت های نفوذ شده به ماکروفاژهای فعال تبدیل می شوند (224). IFN-I همچنین ماکروفاژها را برای نفوذ به کار گرفت (78). ماکروفاژهای فعال شده PDGF، TGF-b1، MMP و TIMP ترشح می کنند که در تنظیم بافت نقش دارند.فیبروز(224). به طور مشابه، IFN-I می تواند روند بینابینی کلیه را بهبود بخشدفیبروزاز طریق MCP-1/CCl2 و IL-6 (181، 184، 185).

IFN-I ضایعات میکروواسکولار کلیوی را تقویت می کند

عدم تعادل بین آسیب اندوتلیال عروقی و ترمیم یک رویداد کلیدی در ضایعات عروقی است. IFN-I این تعادل را می شکند (225). سلول های پیش ساز اندوتلیال (EPCs) مکانیسم اصلی ترمیم هستند. IFN-I بیان CXCL9/10/11 را القا می کند. CXCL9/ 10/11 مسیرهای سیگنالینگ گیرنده کموکاین را فعال می کند-3B (CXCR3B) - Gs- آدنیلیل سیکلاز (AC) - حلقوی آدنوزین مونوفسفات (cAMP) - پروتئین کیناز A (PKA) و مستقیماً باعث ایجاد اختلالات EC و EPC می شود 225). همچنین عملکرد سایر عوامل اختلال عملکرد pro-EPC (IL{19}} (226), BAFF (133, 134, 227)) را تنظیم می کند و عملکرد مولکول های پیش رگ زایی (IL{26) را کاهش می دهد. }}b و VEGF (167))، که به طور غیر مستقیم منجر به اختلال عملکرد EPC می شود.

IFN-I با تأثیر بر پری‌سیت‌ها، نقص عروق را افزایش می‌دهد. IFN-I بیان TGF-b1 و PDGF را تنظیم می کند (44، 78، 170). مسیرهای سیگنال دهی TGF-b1 و PDGF پری سیت ها را وادار به تکثیر و تمایز به میوفیبروبلاست ها می کنند (64، 215-218). پری سیت ها به سطح دیواره مویرگی چسبیده اند و منشاء رشدی مشترک با فیبروبلاست ها دارند. پری سیت های طبیعی دیواره رگ های خونی را تثبیت می کنند و آرامش و یکپارچگی عروق را حفظ می کنند. پری سیت های فعال شده از دیواره عروقی ریخته شده و به میوفیبروبلاست تبدیل می شوند (195، 228-232). از دست دادن پری سیت ها منجر به تشکیل مویرگ های شکننده و عروق خونی ناپایدار و پاتولوژیک می شود که در نهایت منجر به نازک شدن عروق کلیوی می شود (233). از دست دادن مویرگ های اطراف لوله های کلیوی ارتباط نزدیکی با کلیه داردفیبروز.

نتیجه

تجمع DNA/RNA بدون سلول مرحله اولیه لوپوس و LN است. DNA/RNA بدون سلول و اجزای اسید نوکلئیک IC ها حسگرهای DNA/RNA را در سلول های مقیم کلیه فعال می کنند، بنابراین مسیر سیگنال دهی برای تولید IFN-I را فعال می کنند. IFN-I به نوبه خود باعث قرار گرفتن در معرض اسید نوکلئیک و تشکیل اتوآنتی بادی ها می شود. IFN-I بر روی سلول های مقیم کلیه عمل می کند و در کل فرآیند آسیب کلیوی، به ویژه فعال شدن مسیر سیگنالینگ TGF-b1/Smads نقش دارد. همچنین، IFN-I لکوسیت‌ها را از طریق مسیر سیگنالینگ CXCL9/10/{10}} CXCR3A-Gi-PI3K-MAPK وارد بافت‌های کلیوی می‌کند و کلیه را تقویت می‌کند.فیبروزواکنش. علاوه بر این، IFN-I ضایعات میکروواسکولار کلیوی را افزایش می دهد و به عملکرد کلیه آسیب می رساند. IFN-I تقریباً در همه پیوندهای پاتوژنز LN یافت می شود. بنابراین، IFN-I نقش مهمی در پاتوژنز LN ایفا می کند. هدف قرار دادن سیستم های IFN-I در کلیه اثرات درمانی بالقوه ای بر ظهور زودرس LN در بیماران SLE دارد. همچنین نشان می‌دهد که عملکرد ایمنی سلول‌های مقیم کلیه بیشتر از سلول‌های ایمنی کلیوی در LN است و سلول‌های مقیم کلیه بازیگر و پذیرنده غالب در بروز و توسعه LN هستند. مطالعه بر روی سلول‌های مقیم کلیه، درک LN را عمیق‌تر می‌کند و به درمان هدفمند LN در آینده کمک می‌کند.

مشارکت های نویسنده

XD و YR جستجوی ادبیات را انجام دادند و مقاله را تهیه کردند. XH بینش داد. XH مقاله را اصلاح کرد. همه نویسندگان به مقاله کمک کردند و نسخه ارسال شده را تایید کردند.

منابع مالی

این کار توسط بنیاد ملی علوم طبیعی چین (شماره 61562021 و شماره 81560275، شماره 81960885، شماره 81260139، شماره 81060073، شماره 30560161)، Hainan (Hainan Major Science and Technology Projects3020) پشتیبانی شد. برای تعالی دانشگاهی برنامه نوآوری علم و فناوری جوانان (201515)، پروژه های ویژه توسعه اجتماعی هاینان (ZDYF2018103 و 2015SF39).

قدردانی

نویسندگان از Xiayang Chen برای بررسی و اصلاح این مقاله تشکر کردند.

منابع

1. Almaani S, Meara A, Rovin BH. به روز رسانی درنفریت لوپوس. Clin J Am Soc Nephrol (2017) 12:825-35.

2. Hanly JG، O'Keeffe AG، Su L، Urowitz MB، Romero-Diaz J، Gordon C، و همکاران. فراوانی و پیامد نفریت لوپوس: نتایج یک مطالعه کوهورت بین‌المللی. روماتول (آکسفورد) (2016) 55:252-62.

3. پریخ اس وی، المانی س، برادسکی س، روین بی.اچ. به روز رسانی درنفریت لوپوس: برنامه درسی اصلی 2020. Am J Kidney Dis (2020) 76:265–81.

4. Maningding E، Dall'Era M، Trupin L، Murphy LB، Yazdany J. تفاوت های نژادی و قومی در شیوع و زمان شروع تظاهرات لوپوس اریتماتوز سیستمیک: پروژه نظارت بر لوپوس کالیفرنیا. Arthritis Care Res (Hoboken) (2020) 72:622-9.

5. Pinheiro S، Dias RF، Fabiano R، Araujo SA، Silva A. Pediatricنفریت لوپوس. جی براس نفرول (2019) 41:252-65. doi

6. Yap DY، Tang CS، Ma MK، Lam MF، Chan TM. تجزیه و تحلیل بقا و علل مرگ و میر در بیماران مبتلا به نفریت لوپوس. Nephrol Dial Transplant (2012) 27:3248-54.

7. Tektonidou MG, Dasgupta A, Ward MM. خطر مرحله نهایی بیماری کلیوی در بیماران مبتلا بهنفریت لوپوس، 1971-2015: مروری سیستماتیک و متاآنالیز بیزی. آرتریت روماتول (2016) 68:1432-41.

8. FaurschouM, DreyerL, KamperAL, StarklinTH, JacobsenS. مرگ و میر طولانی مدت و پیامد کلیوی در گروهی متشکل از 100 بیمار مبتلا بهنفریت لوپوس. Arthritis Care Res (Hoboken) (2010) 62:873-80.

9. Lerang K، Gilboe IM، Steinar TD، Gran JT. مرگ و میر و سالهای از دست رفته زندگی بالقوه در لوپوس اریتماتوز سیستمیک: یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت. لوپوس (2014) 23:1546-52. doi:

10. Bernatsky S، Boivin JF، Joseph L، Manzi S، Ginzler E، Gladman DD، و همکاران. مرگ و میر در لوپوس اریتماتوز سیستمیک. آرتریت روم (2006) 54:2550-7.

11. Furie R، Rovin BH، Houssiau F، Malvar A، Teng Y، Contreras G، و همکاران. کارآزمایی دو ساله تصادفی شده و کنترل شده بلیموماب در نفریت لوپوس. N Engl J Med (2020) 383:1117-28.

12. Zhang H، Zhou M، Han X، Yang Y، Yu X. مایکوفنولات موفتیل در درمان بیماران چینی بانفریت لوپوس: متاآنالیز سازگار با APRISMA. Med (بالتیمور) (2020) 99:e21121.

13. یونگ اس، چان تی ام. اتوآنتی بادی ها و سلول های مقیم کلیه در پاتوژنزنفریت لوپوس: شناخت ناشناخته ها. Clin Dev Immunol (2012) 2012:139365.

14. لخ ام، اندرس اچ جی. پاتوژنزنفریت لوپوس. J Am Soc Nephrol (2013) 24:1357-66.

15. Mortensen ES, Rekvig OP. پتانسیل نفریتوژنیک آنتی بادی های ضد DNA در برابر نوکلئوزوم های نکروز. J Am Soc Nephrol (2009) 20:696-704.

16. Fismen S، Mortensen ES، Rekvig OP. کمبودهای هسته ای مرحله پایانی را ارتقا می دهدنفریت لوپوساما در موش های F1 (NZB × NZW) ایمنی خود نفریتوژنیک وجود ندارد. Immunol Cell Biol (2011) 89:90 - 9.

17. یونگ اس، چان تی ام. آنتی بادی های ضد Dsdna و سلول های کلیوی ساکن - نقش احتمالی آنها در پاتوژنز ضایعات کلیوی درنفریت لوپوس. Clin Immunol (2017) 185:40-50.

18. Lim EJ، Lee SH، Lee JG، Kim JR، Yun SS، Baek SH، و همکاران. برای بیان متالوپروتئیناز ماتریکس القا شده از Cpgodn، فعالسازی وابسته به گیرنده 9 MAPK و NF-Kb وابسته است. Exp Mol Med (2007) 39:239-45.

19. Merrell MA، Ilvesaro JM، Lehtonen N، Sorsa T، Gehrs B، Rosenthal E، و همکاران. آگونیست های گیرنده 9 مشابه تلفات، با افزایش فعالیت متالوپروتئیناز ماتریکس، تهاجم سلولی را تقویت می کنند. Mol Cancer Res (2006) 4:437-47.

20. CM کلی. عوامل تعیین‌کننده مولکولی ویژگی بستر متالوپروتئیناز: حوزه‌ها، ماژول‌ها و اگزوزیت‌های اتصال بستر ماتریکس متالوپروتئیناز. مول بیوتکنول (2002) 22:51-86.