ZBP1-نکروپتوز واسطه: مکانیسم‌ها و پیامدهای درمانی

خلاصه:مرگ سلولی یک فرآیند پاتوفیزیولوژیکی اساسی در بیماری انسان است. کشف نکروز، شکلی از نکروز تنظیم‌شده که با فعال شدن گیرنده‌های مرگ و تشکیل نکروزوم ایجاد می‌شود، نشان‌دهنده یک پیشرفت بزرگ در زمینه مرگ سلولی در دهه گذشته است. پروتئین اتصال به Z-DNA (ZBP1) یک پروتئین القاکننده اینترفرون (IFN) است که در ابتدا به عنوان یک سنسور DNA دو رشته ای (dsDNA) گزارش شد که یک پاسخ التهابی ذاتی را القا می کند. اخیراً، ZBP1 به عنوان یک حسگر مهم نکروپتوز در طول عفونت ویروسی شناسایی شده است. این اسید نوکلئیک ویروسی و پروتئین کیناز 3 (RIPK3) را از طریق دو دامنه به هم متصل می کند و باعث ایجاد نکروزوم می شود. مطالعات اخیر همچنین گزارش داده‌اند که ZBP1 باعث ایجاد نکروپتوز در عفونت‌های غیر ویروسی می‌شود و با یک مکانیسم منحصربه‌فرد واسطه انتقال سیگنال نکروزه می‌شود. این بررسی، کشف ZBP1 و یافته‌های جدید آن در نکروپتوز را برجسته می‌کند و بینشی در مورد نقش حیاتی آن در تداخل بین انواع مختلف مرگ سلولی ارائه می‌کند، که ممکن است یک گزینه درمانی جدید باشد.

گیاه سیستانچ سیستم ایمنی را افزایش می دهد

کلمات کلیدی: ZBP1; PANOPTosis; پیروپتوز؛ آپوپتوز؛ نکروپتوز

1. معرفی

مرگ سلولی یک فرآیند پاتوفیزیولوژیکی اساسی در بیماری های مختلف است. با توجه به نوع فرآیند مرگ، مرگ سلولی را می توان به دو گروه عمده تقسیم کرد: مرگ سلولی برنامه ریزی شده (PCD)، فرآیند مرگ سلولی دقیق و تحت کنترل ژنتیکی، و غیر PCD، که نکروز نیز نامیده می شود. در دهه های گذشته نشان داده شده است که PCD نقش مهمی در توسعه بیماری های انسانی و پاسخ ایمنی دارد [1]. آپوپتوز اولین مسیر برنامه ریزی شده مرگ سلولی است که شناسایی شده است [2،3]. این مرگ سلولی عمدتاً در فرآیند رشد و پیری رخ می دهد، در حالی که می تواند تحت انواع محرک های پاتولوژیک در دفاع ایمنی رخ دهد [4]. هنگامی که آپوپتوز رخ می دهد، انقباض سلولی، تراکم کروماتین، تشکیل آپوپتوزوم و فاگوسیتوز را نشان می دهد [5]. اجرای این مسیر مربوط به خانواده پروتئین Bcl-2 و خانواده پروتئاز اسید سیستینیل آسپارتیک (کاسپاز) است [6،7].

نکروز، برخلاف آپوپتوز، به مرگ غیرفعال در هنگام زخمی شدن سلول ها اشاره دارد که با تورم سیتوپلاسمی، پارگی غشاء و آزاد شدن محتویات داخل سلولی مشخص می شود [8]. نکروپتوز نوعی نکروز تنظیم‌شده است که توسط پروتئین‌های کنش‌کننده گیرنده (RIP) کینازها (RIPKs) کنترل می‌شود [9]. با این حال، مشخص شده است که مسیر فاکتور نکروز تومور (TNF) که باعث القای آپوپتوز می‌شود، همچنین می‌تواند باعث بروز نکروپتوز تحت شرایط خاص شود [10]. علاوه بر این، سایر مسیرهای PCD نیز می توانند همراه با نکروپتوز رخ دهند [11].

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

برای مشاهده محصولات Cistanche Enhance Immunity اینجا را کلیک کنید

【بیشتر بخواهید】 ایمیل:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Pyroptosis نوع جدیدی از PCD است که در سال‌های اخیر یافت شده است که نوعی مرگ سلولی التهابی معمولی است. بیشتر در بیماری های عفونی رخ می دهد [12]. از نظر مورفولوژیکی، تشکیل منافذ غشایی، شکستن غشای پلاسمایی و آزاد شدن محتوای سلولی باعث ایجاد پاسخ التهابی قوی در پیروپتوز می شود [13]. التهاب‌ها نقش عمده‌ای در فرآیند پیروپتوز دارند، که اعضای خانواده کاسپاز را فعال می‌کند تا باعث فعال‌سازی سیتوکین‌های پیش‌التهابی IL و پروتئین گاز فرمین شود. در سال های اخیر، مشخص شده است که بین مسیرهای مختلف PCD تداخل وجود دارد و کشف عوامل کلیدی که می توانند به طور گسترده ای این فرآیندها را تنظیم کنند، یک کانون تحقیقاتی است. ZBP1، یعنی پروتئین پیوند دهنده Z-DNA 1، در ابتدا DLM{6}} نامیده می شد، که نام ژنی است که در ابتدا شناسایی کرد. این نوعی پروتئین مرتبط با تومور است که به شدت توسط LFN- یا لیپوپلی ساکاریدها (LPS) القا می شود، و این مطالعه نشان داد که ZBP1 در پاسخ میزبان در نئوپلازی نقش دارد [14]. مطالعات بعدی گزارش کردند که N-ترمینال DLM{12}} حاوی همان دامنه اتصال به Z-DNA (ZBD) با آنزیم ویرایشگر RNA آدنوزین دآمیناز است که بر روی RNA1 (ADAR1) اثر می‌کند، که نشان می‌دهد DLM{18}} ممکن است به عنوان یک حسگر DNA درون سلولی عمل کند [15]. بیان ZBP1 به شدت توسط سایر IFN ها القا می شود و به طور انتخابی بیان IFN نوع I با واسطه DNA و سایر ژن های ذاتی مرتبط با ایمنی را افزایش می دهد [16]. بر این اساس، آن را به عنوان یک فعال کننده وابسته به DNA فاکتورهای تنظیم کننده IFN (DAI) معرفی کردند که نشان می دهد ZBP1 نقش مهمی در فعال سازی با واسطه DNA پاسخ ایمنی ذاتی ایفا می کند. این الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن (PAMPs) و الگوهای مولکولی مرتبط با آسیب (DAMPs) را با انتقال سیگنال پیش التهابی درون سلولی [17] متصل می کند. از نظر نکروپتوز، مطالعات اولیه بر عفونت ویروسی متمرکز شد، که نشان داد ZBP1، به عنوان گیرنده RNA ویروسی (vRNA)، مسیرهای مرگ سلولی را عمدتاً از طریق نکروپتوز و پاسخ التهابی آغاز می‌کند [18]. علاوه بر این، عملکردهای مهم ZBP1 در بیماری های انسانی، از جمله عفونت SARS-CoV{35} [19]، سرطان [20] و التهاب پوست [21] نیز تأیید شده است.

2. ZBP1، حسگر ذاتی

2.1. ساختار ZBP1

ZBP1 شامل دو ZBD ترمینال N (Z 1 و Z 2)، حداقل دو حوزه موتیف تعامل هموتایپی RIP (RHIM1 و RHIM2)، و یک دامنه سیگنال C ترمینال (SD) (شکل 1) [22] است. دامنه Z 2 نقش کلیدی در سنجش Z-DNA و Z-RNA ایفا می کند. مطالعات مربوطه نشان داد که جهش‌های خاص در این ناحیه به طور موثری از شناسایی ZBP1 با vRNA یا Z-NA درون‌زا جلوگیری می‌کنند و در نتیجه مرگ و التهاب بعدی سلول را مهار می‌کنند [23]. این دامنه همچنین هدف بسیاری از مهارکننده های ZBP1، از جمله پروتئین E3 ویروس واکسینیا (VACV) و ADAR1 است [24،25]. دامنه RHIM واسطه مرگ سلولی است. ZBP1 با گیرنده پروتئین کیناز 3 (RIPK3) از طریق دامنه RHIM [26] ترکیب می شود. ZBP1 اتوفسفوریلاسیون RIPK3 را ترویج می کند و فسفوریلاسیون مختلط شبیه دامنه کیناز خطی (MLKL)، مجری پایین دست نکروپتوز را برای القای نکروپتوز القا می کند. در حضور RIPK1، پروتئینی با همان دامنه RHIM، اتصال ZBP1 به RIPK3 توسط رقابت RIPK1 مهار می شود [27]. پروتئین سیتومگالوویروس موش (MCMV) M45، که یک پروتئین خالص در ویروس و سیستم دفاعی بدن میزبان است، همچنین دارای یک دامنه RHIM N ترمینال است. با شبیه سازی تعامل بین RIPK1 و RIPK3 برای تشکیل یک ساختار آمیلوئید ناهمگن [28] نکروپتوز را مهار می کند. دامنه SD ZBP1 کیناز متصل شونده به تانک{40}} (TBK1) و فاکتور تنظیم کننده IFN 3 (IRF3) را برای فعال کردن سنتز IFN نوع I و سایر واکنش های التهابی به کار می گیرد [29]. با این حال، محور ZBP1- IRF3 نیز واسطه تکثیر سلول‌های میلوما است [30].

به عنوان یک حسگر Z-NA، ZBP1 عمدتاً به دامنه Z خود برای شناسایی لیگاندها متکی است. در قسمت میانی ZBP1، حداقل دو دامنه RHIM وجود دارد که می‌توانند با سایر پروتئین‌های حاوی RHIM (مانند RIPK1، RIPK3 و TRIF) متصل شوند و انتقال سیگنال پایین‌دست را انجام دهند. این دو حوزه خاص نیز ممکن است به اهدافی برای مهار ZBP1 تبدیل شوند. برای مثال، پروتئین M45 MCMV می‌تواند مرگ سلولی واسطه‌شده با ZBP{8}}را با دامنه RHIM خود مهار کند. در حالی که ADAR{9}}P150 یک بازدارنده با ZBP1 توسط دامنه Z است که مانع فعال‌سازی ZBP1 می‌شود، در مقایسه با نوع فرعی نامعتبر ADAR1-P110، یک دامنه Z اضافی منحصر به فرد دارد. Z 1، Z 2، Z- و Z- حوزه های اتصال Z-DNA هستند. SD: دامنه سیگنال. KD: دامنه کیناز. شناسه: دامنه متوسط; DD: دامنه مرگ. TIR: دامنه گیرنده تلفات/اینترلوکین{20}}. RNR-LIKE: دامنه مشابه ریبونوکلئوتید ردوکتاز.

شکل 1. نمودار ساختاری ZBP1 و پروتئین های متقابل آن.

2.2. ZBP1 ویروسی Z-NA را به واسطه پاسخ التهابی و پاسخ دفاعی میزبان متصل می کند

مولکول نزدیک به ZBP1 بدون شک IFN است. بیان ZBP1 توسط IFN القا می شود و همچنین پاسخ های IFN را القا می کند [31]. این ارتباط با IFN نشان می دهد که ZBP1 نقش مهمی در پاسخ التهابی و دفاع میزبان ایفا می کند [32]. از آنجایی که ZBP1 حاوی ZBD است، مطالعات نوع Z-DNA را که به آن متصل می شود و پاسخ ایمنی القا شده را بررسی کردند [33]. مطالعات اولیه گزارش کردند که هر دو B-DNA و Z-DNA مشتق شده از منابع متعدد (DNA مصنوعی یا DNA با منشا باکتریایی، ویروسی یا پستانداران) بیان قوی ZBP1 و IRF را برای واسطه بیان IFN و پاسخ ضد ویروسی القا می کنند [34]. شناسایی Z-RNA توسط ZBP1 ویروس آنفولانزا (IAV) منجر به نکروپتوز شد [35]. در اینجا، ZBP1 به عنوان یک حسگر ذاتی IAV که Z-RNA را در مجموعه ریبونوکلئوپروتئین ویروسی (vRNP) شناسایی می‌کند، عمل می‌کند تا نکروپتوز را برای مقاومت در برابر عفونت ویروس القا کند. ZBP1 همچنین اینترلوکین{18}} (IL{19}}) را در IAV از طریق گیرنده NOD مانند (NLR) حاوی دامنه پیرین 3 (NLRP3) و نوتروفیل‌های ریوی را به کار گرفت که منجر به التهاب شد [36]. مطالعات بیشتر ثابت کرد که ژن‌های ویروسی معیوب (DVGs) IAV و سایر ارتومیکسوویروس‌ها Z-DNA را تولید می‌کنند که توسط ZBP1 حس می‌شود و باعث مرگ سلولی و پاسخ‌های التهابی می‌شود [37]. علاوه بر این، ZBP1 Z-NA درون زا را در موش برای القای مرگ سلولی و التهاب پوست حس می کند، به ویژه در مورد جهش های RIPK1 و کاسپاز [38]. ZBP1 به عنوان یک گیرنده DNA سیتوپلاسمی در بسیاری از انواع عفونت های بیماری زا، از جمله عفونت توکسوپلاسما گوند II [39،40]، قارچ [41] و یرسینیا سودوتوبرکلوزیس [42] عمل می کند. با این حال، هنوز تأیید می شود که آیا Z-NA می تواند در این پاتوژن ها و سایر ویروس ها برای سنجش ZBP1 تولید شود یا خیر.

2.3. ZBP1 Z-NA درون زا را حس می کند و باعث مرگ سلولی می شود

برای مدت طولانی، مطالعات بر روی نقش ZBP1 در تشخیص اسید نوکلئیک ویروسی در مرگ سلولی ناشی از ویروس متمرکز شده‌اند، اما اینکه آیا مرگ سلولی واسطه‌شده با ZBP در عفونت‌های غیر ویروسی می‌تواند لیگاندهای درون‌زا را شناسایی کند، هنوز باید بررسی شود. 43]. جاناتان و همکاران شناسایی اسیدهای نوکلئیک درون زا در سلول های غیر عفونی با بیان بالای ZBP1 را گزارش کرد [44]. علاوه بر این، آنالیز اتصال عرضی و رسوب ایمنی (PAR-CLIP) تقویت‌شده با ریبونوکلئوزیدی فعال‌کننده نور، نشان داد که ZBP1 به جای DNA به RNA متصل می‌شود و این اسیدهای نوکلئیک ممکن است در ترکیب Z باشند. در این مطالعه، ZBP1 تحت تأثیر کاسپاز{12}} قرار گرفت تا مرگ سلولی را القا کند، که ممکن است از طریق RIPK3 واسطه شود، که آشکارا با عفونت ویروسی متفاوت بود.

پیشرفت جدیدی در سال 2020 انجام شد [38]. این تیم دریافتند که تشخیص ZBP1 از Z-NA درون زا باعث التهاب و مرگ سلولی در موش‌های دارای کمبود RIPK{4} می‌شود که منجر به التهاب پوست می‌شود. علاوه بر این، ZBP1 همچنین می‌تواند لیگاندهای درون‌زا را برای تحریک مرگ سلولی که منجر به کولیت در موش‌ها می‌شود، با مهار انتقال سیگنال FADD-Caspae{7}} حس کند [45]. ZBP1 از طریق دامنه Z به dsRNA درون زا متصل می شود، که به احتمال زیاد توسط عناصر درون زا (ERE) واسطه می شود. در ERE ها، B2 و Alu SINE ها بیشترین پتانسیل را برای تشکیل dsRNA دارند [46]. آنها به طور خاص در اپیدرم بیان شدند و dsRNA را برای القای مرگ سلولی و التهاب پوست در موش‌های دارای کمبود RIPK تشکیل دادند [21]. ADAR1 حامل یک دامنه Z است که می‌تواند dsRNA تولید شده توسط ERE را ویرایش کند، که نشان می‌دهد ADAR1 ممکن است نقش مهمی در میانجی‌گری شناخت اسید نوکلئیک درون‌زا توسط ZBP1 ایفا کند. در سال‌های اخیر، برخی از مطالعات، اثر تنظیمی ADAR1 را بر روی ZBP{18}میانجی مرگ و التهاب سلولی گزارش کردند و ADAR1 را به‌عنوان تنظیم‌کننده منفی ZBP1 شناسایی کردند [47]. ADAR1 را می توان به دو زیر گروه P110 و P150 طبقه بندی کرد. P150 می تواند توسط IFN القا شود و نقش عمده ای در تنظیم ZBP1 ایفا می کند (شکل 2) [48]. در مقایسه با P110، P150 حاوی دامنه های Z اضافی و سیگنال های خروجی هسته ای (NESs) است که توانایی آن را برای انتقال به سیتوپلاسم و تعامل با ZBP1 تعیین می کند. تنظیم منفی ADAR1 روی ZBP1 از طریق مهار مرگ سلولی وابسته به Z-RNA و{36}ZBP با جلوگیری از تجمع رونوشت‌های mRNA که Z-RNA را تشکیل می‌دهند، رخ می‌دهد [49]. با این حال، آن را به طور مستقیم با فعل و انفعالات دامنه ZBP1 Z، که مانع به رسمیت شناختن درون زا Z-NA مرتبط است. در موش‌های دارای کمبود ADAR، ZBP1 واسطه مرگ سلولی وابسته به RIPK{43} و پاسخ IFN نوع I بیماری‌زای وابسته به MAVS است [50]. علاوه بر این، آپوپتوز وابسته به کاسپاز{46} نیز به بیماری تحت کمبود ADAR1 کمک می کند، که توسط ترکیب سازنده ZBP1 و RIPK1 ایجاد می شود [51]. کاسپاز{51}} همچنین مسیر التهابی با واسطه ZBP{52}}فاکتور هسته‌ای کاپاB (NF-κB) را مهار می‌کند. تحقیقات بیشتر نشان داد که dsRNA درون زا Alu ممکن است لیگاند شناسایی شده توسط ZBP1 در مورد کمبود ADAR1 باشد [52]. با این وجود، یک مطالعه مرتبط همچنین یک مولکول کوچک به نام CBL0137 را شناسایی و تأیید کرد که استفاده از ترکیب Z-DNA توسط توالی ژنوم را ارتقا می‌دهد [51]. بنابراین، CBL0137 مقدار زیادی Z-DNA درون زا تولید می‌کند و باعث مرگ سلولی وابسته به ZBP{63}}در فیبروبلاست‌های استرومایی تومور در طول مهار ADAR1 می‌شود.

فواید سیستانچ برای مردان - تقویت سیستم ایمنی بدن

هر دو ADAR1 و ZBP1 توسط IFN القا می شوند، اما ADAR{2}}P150، یکی از زیرگروه های آن، می تواند عملکرد ZBP1 را مهار کند. ADAR{5}}P150 سنتز Z-RNA درون زا را در هسته کاهش می‌دهد و با ترکیب شدن با آن در سیتوپلاسم، از شناسایی Z-NA ZBP1 جلوگیری می‌کند. یک داروی مولکولی کوچک CBL0137 سنتز Z-DNA درون زا را در هسته ارتقا می‌دهد و نقش مهمی در القای مسیر سیگنال واسطه‌شده ZBP ایفا می‌کند. هنگامی که ADAR1 معیوب باشد، ZBP1 عمدتاً باعث دو شکل مرگ سلولی می شود: نکروپتوز و آپوپتوز، که به تشخیص دامنه Z 2 بستگی دارد. نکروپتوز عمدتاً توسط ZBP{16}}فعال‌سازی واسطه‌ای محور سیگنال RIPK{17}}MLKL ایجاد می‌شود، در حالی که آپوپتوز توسط ترکیب سازنده ZBP1 و RIPK1 برای القای فعال‌سازی کاسپاز{20}} ایجاد می‌شود. کاسپاز{21}} همچنین می‌تواند اثرات ZBP1 و RIPK3 را برای مهار نکروپتوز مهار کند. علاوه بر این، ZBP1 همچنین با القای مسیر سیگنالینگ ضد ویروسی میتوکندری (MAVS) پاسخ‌های IFN نوع I را ارتقا می‌دهد.

شکل 2. ADAR1-P150 مرگ و التهاب سلولی برنامه ریزی شده با واسطه ZBP1- را مهار می کند

3. ZBP1 واسطه نکروپتوز است

در مطالعات قبلی، نکروز به عنوان شکل غیرفعال و غیرقابل تنظیم مرگ سلولی در نظر گرفته شد [3،53،54]. با این حال، در سال های اخیر، شکل خاصی از مرگ سلولی برنامه ریزی شده، یعنی نکروپتوز، گزارش شده است [55-58]. با مرگ نکروز مشخص می شود و همچنین توسط مولکول های مرتبط، از جمله RIPK1/3 [59-62] تنظیم می شود. این نوع مرگ برنامه ریزی شده سلولی می تواند توسط عوامل متعددی از جمله TNF، IFN، LPS، dsRNA، آسیب DNA و استرس شبکه آندوپلاسمی القا شود [63،64]. نکروپتوز توسط ترکیبی از لیگاندهای مختلف با گیرنده های دامنه مرگ خانواده TNF، گیرنده های تشخیص الگو و سنسورهای ویروس از طریق یک مسیر مستقل و یکپارچه پایین دست ایجاد می شود [65-67]. نکروپتوز ناشی از TNF مطالعه شده ترین و کلاسیک ترین مسیر است که توسط RIPK1، RIPK3 و MLKL واسطه می شود [68-70]. TNF به گیرنده مربوطه (TNFR1) متصل می شود و دامنه مرگ آن TRADD متصل می شود و RIPK1 را فعال می کند. در غیاب کاسپاز، FADD بیشتر برای تشکیل یک کمپلکس به کار گرفته می‌شود که روی RIPK3 برای فعال کردن فسفوریلاسیون و الیگومریزاسیون عمل می‌کند [71-74]. در نهایت، نکروزوم متشکل از RIPK3 پروتئین MLKL را فعال می کند. MLKL با فسفوریلاسیون در مکان های مختلف در گونه های مختلف فعال می شود [75-77]. MLKL انسان در Thr357، Ser358، Ser345 و Ser347 فسفریله می شود، در حالی که MLKL موش در Thr349 و Ser352 فسفریله می شود [78]. به عنوان یک مجری، MLKL ترکیب خود را پس از فعال سازی از طریق فسفوریلاسیون RIPK3 تغییر می دهد. چهار حوزه مارپیچ را آزاد می کند و به دنبال آن از ماتریکس سیتوپلاسمی به غشای سلولی منتقل می شود که منجر به تجزیه ساختاری غشای پلاسمایی می شود [64،79،80]. اجزای سلولی نشت‌شده ممکن است به عنوان لیگاند به سلول‌های اصلی و اطراف متصل شوند تا نکروپتوز را بیشتر کنند. ZBP1 تنظیم کننده اصلی یکی از مسیرهای القایی نکروپتوز است که عمدتاً توسط عفونت ویروسی ایجاد می شود [81]. با القا و اجرای نکروپتوز همراه است. بزرگترین تفاوت بین این مسیر و مسیر کلاسیک در نقش RIPK1 است که اغلب به عنوان یک تنظیم کننده منفی نکروپتوز در مسیر با واسطه ZBP وجود دارد [21،27،82]. RIPK3 و MLKL با ادغام سیگنال های مختلف برای تعیین میزان نکروز، انتقال سیگنال در مراحل نهایی نکروز را واسطه می کنند.

3.1. تعامل ZBP1 با مولکول های کلیدی در انتقال سیگنال نکروپتوز از طریق دامنه RHIM

انتقال سیگنال نکروپتوز شامل چهار پروتئین حامل دامنه های RHIM به نام های ZBP1، RIPK1، RIPK3 و TRIF است [83]. نقش آداپتور حاوی دامنه TIR القاکننده اینترفرون (TRIF) مشابه نقش ZBP1 در نکروپتوز است. به عنوان یک آداپتور گیرنده Toll مانند 3/4 (TLR3/4)، با RIPK3 تعامل می کند تا نکروپتوز را واسطه کند [84]. ZBP1 با مسیر شروع دیگری همراه است که با ترکیب دامنه RHIM با RIPK3 باعث ایجاد نکروپتوز می شود. RIPK1 همچنین این فرآیند را از طریق دامنه RHIM تنظیم می کند.

3.1.1. ZBP1 در طول تشکیل نکروزوم با RIPK3 ترکیب می شود

نکروزوم برای اولین بار در مسیر نکروپتوز معمولی القا شده توسط TNF [85] پیشنهاد شد. این یک کمپلکس آمیلوئید سیتوپلاسمی است که عمدتاً از RIPK1، RIPK3 و MLKL فعال شده تشکیل شده است که باعث نکروپتوز می شود [86]. عملکرد اصلی نکروزوم ترویج جذب و فسفوریلاسیون RIPK3 و MLKL است. در مسیر TNF، RIPK1 باعث افزایش اتوفسفوریلاسیون و فعال سازی RIPK3 می شود. در حالی که در نکروپتوز با واسطه ZBP1-، ZBP1 اتوفسفوریلاسیون RIPK3 را القا می‌کند (شکل 3). تعامل بین ZBP1 و RIPK3 نیز برای تولید نوع دیگری از نکروزوم و فعال کردن MLKL کافی است. RIPK1 نقش معکوس در این مسیر دارد و نکروپتوز را مهار می کند. در طول رشد موش، حذف RIPK1 باعث ایجاد نکروپتوز و آپوپتوز با واسطه ZBP{15} می‌شود که منجر به مرگ پری ناتال می‌شود [27،82،87]. از دست دادن کراتینوسیت RIPK1 باعث التهاب پوست و نکروپتوز می شود [21]. RIPK1 بدون القای TNF و سایر عوامل فعالیت کینازی ندارد. با این حال، می تواند از طریق دامنه RHIM به RIPK3 متصل شود و نمی تواند فسفوریلاسیون RIPK3 را ترویج کند. در این مورد، سایر پروتئین‌هایی که نکروپتوز را فعال می‌کنند، مانند TRIF و ZBP1، نمی‌توانند به RIPK3 متصل شوند، که نشان می‌دهد RIPK1 نکروپتوز با واسطه ZBP{27}} را مهار می‌کند.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

هنگامی که ویروس ها یا Z-NA درون زا جمع می شوند، ZBP1 نقش مهمی در القای نکروپتوز ایفا می کند. پس از اینکه دامنه Z 2 آن Z-NA را حس کرد، ZBP1 می تواند RIPK3 را با اتصال مستقیم به آن فسفریله و فعال کند، که به دامنه های RHIM آنها بستگی دارد. RIPK3 فعال شده به طور خود به خود الیگومریزه می شود و میکروزوم ها را تشکیل می دهد و باعث فعال شدن و الیگومریزاسیون MLKL برای انجام نکروپتوز می شود. بنابراین، عملکرد بسته به این دامنه توسط پروتئین های دیگر با دامنه RHIM، از جمله پروتئین RIPK1 و M45 در MCMV مهار می شود. علاوه بر این، LPS تولید شده در سایر عفونت‌های بیماری‌زا نیز می‌تواند گیرنده‌های TLR4 را بر روی غشای سلولی شناسایی کند تا فعال‌سازی RIPK3 را برای تشکیل میکروزوم‌ها تحریک کند و ارتباط بین این گیرنده و RIPK3 نیز توسط پروتئین با دامنه RHIM، TRIF، محقق می‌شود. یکی دیگر از مسیرهای کلاسیک نکروپتوز با واسطه TNF است که می‌تواند سیگنال‌های بیماری‌زای فراوان‌تری را تشخیص دهد. TNF بیش از حد به TNFR متصل می شود، که می تواند با FADD و RIPK1 ترکیب شود و مجموعه ای را تشکیل دهد که RIPK3 را فعال می کند تا تشکیل نکروزوم ها را تقویت کند.

شکل 3. ZBP1 باعث ایجاد میکروزوم در نکروپتوز می شود

3.1.2. ترکیبی از ZBP1 و RIPK1

هر دو RIPK1 و ZBP1 حاوی دامنه های RHIM هستند که نشان دهنده تعامل مستقیم است [88]. ZBP1، به عنوان یک پروتئین RHIM، نه تنها در نکروپتوز شرکت می کند، بلکه آپوپتوز را با استفاده از کاسپاز{4}} به عنوان مجری اصلی با کنترل تشکیل مجموعه ای به نام TRIFosome [42] تنظیم می کند. TRIFosome از ZBP1، RIPK1، FADD و Caspase تشکیل شده است{8}}. در مورد القای LPS، TLR4 RIPK1 را از طریق TRIF متصل به ZBP1 جذب می‌کند، که منجر به مونتاژ TRIFosome و به دنبال آن فعال شدن کاسپاز{12}} و در نتیجه آپوپتوز می‌شود [34]. علاوه بر این، تشکیل این کمپلکس برای فعال شدن التهاب نیز بسیار مهم است. در مطالعه دیگری، تعامل بین ZBP1 و RIPK1 مسیر NF-kB [26] را نیز فعال کرد که منجر به فعال شدن IFN نوع I و سایر سایتوکاین ها شد.

شکل 4. ZBP1 باعث القای PANOPTosis به دنبال عفونت IAV می شود

PANOPTosis نشان دهنده ترکیبی از پیروپتوز، آپوپتوز و نکروپتوز است که توسط ZBP1 به دنبال عفونت IAV و سایر عفونت ها و التهاب های ویروسی واسطه می شود. پس از سنجش مقدار زیادی IAV Z-RNA، ZBP1 می‌تواند با RIPK1، RIPK3، Caspase{5}}، FADD، NLRP3، ASC و Caspase{7}} ترکیب شود و یک مجموعه غول‌پیکر به نام PANoptosome را تشکیل دهد. در میان این مولکول‌ها، RIPK1، RIPK3، FADD و کاسپاز{10}} مربوط به آپوپتوز هستند. فعال شدن مولکول‌ها در نهایت باعث فعال‌سازی کاسپاز می‌شود، که روی کاسپاز-3/6/7 عمل می‌کند و منجر به آپوپتوز می‌شود. در حالی که RIPK3 عمدتا مربوط به نکروپتوز است، RIPK1 و FADD نیز نقش مثبتی در وقوع نکروپتوز دارند. فعال شدن RIPK3 مستقیماً MLKL، مجری نکروپتوز را فعال و اولیگومریزه می کند تا یک کانال یونی تشکیل دهد که غشای پلاسمایی را تخریب می کند. NLRP3، ASC، و کاسپاز{19}} مولکول های کلیدی در بروز پیروپتوز هستند. آنها می توانند التهاب NLRP3 را برای ترویج تولید مجریان نهایی پیروپتوز تشکیل دهند. NLRP3 مسئول تشخیص محرک مربوطه است. ASC یک دامنه PYD و یک دامنه CEAD دارد که می تواند توسط NLRP3 جذب شود و سپس Caspase{23}} را جذب کند. Caspase{24}} مجری نهایی GSDMD را بریده و فعال می‌کند. پیروپتوز عمدتاً توسط دامنه N ترمینال GSDMD ایجاد می شود که می تواند به غشای سلولی منتقل شود و تشکیل منافذ را تقویت کند و منجر به آزادسازی سایتوکاین های پیش التهابی IL{27}} و IL{28}} شود.

4. نقش ZBP1 در بیماری های انسانی

در بیماری های انسانی ناشی از ویروس ها، مانند آنفولانزا و آبله، مسیرهای سیگنالی با واسطه ZBP{0}}مرگ برنامه ریزی شده سلول های آلوده و پاسخ های التهابی مرتبط را کنترل می کنند [37،102]. علاوه بر این، ZBP1 همچنین نقش مهمی در تنظیم نکروپتوز در سایر بیماری های انسانی مانند سرطان و بیماری التهابی سیستمیک ایفا می کند (جدول 1).

جدول 1. ZBP1 واسطه مرگ و التهاب سلولی در بیماری های مختلف است.

4.1. ZBP1 به عنوان یک حسگر نکروپتوز ناشی از IAV

IAV یک ویروس RNA آنتی سنس متعلق به خانواده Orthomyxoviridae است که باعث آسیب ریه و بیماری های مرتبط در پستانداران آلوده می شود [108]. در سال های اخیر، مطالعات مربوط به بیماری های انسانی توسط ZBP1 بر از دست دادن ریه ناشی از عفونت IAV متمرکز شده است. در همین حال، مطالعات مربوط به سلول‌های موش آلوده به IAV نیز مکانیسم‌های مختلف بالادستی و پایین‌دستی نکروپتوز با واسطه ZBP را نشان داد [33]. امکان ZBP1 به عنوان یک سنسور DNA سیتوپلاسمی برای مدت طولانی پیشنهاد شده است. تا سال 2016، مطالعات مربوطه نشان داد که ZBP1 یک حسگر مادرزادی IAV بود و ZBP1 RNA ژنومی IAV را برای فعال کردن RIPK3 حس کرد [26]. در طول عفونت IAV، نقش سنجش ZBP1 با ترکیب زیرواحد پلیمراز PB1 و نوکلئوپروتئین NP واسطه شد. در یک مطالعه مرتبط در سال 2017 [35]، پیشنهاد شد که ZBP1 یک کمپلکس vRNP را که از یک ژنوم RNA IAV، چندین NP و PBs تشکیل شده است، تشخیص داد. فعال سازی ZBP1 ممکن است به انتقال سیگنال RIG-I و ubiquitination نیز نیاز داشته باشد. با این وجود، دامنه Z 2 از ZBP1 با اتصال مستقیم به Z-NA نقش کلیدی در انتقال سیگنال ایفا می کند. در مطالعه IAV، چندین مولکول مرگ سلولی ناشی از ZBP را به روش‌های مختلف تنظیم می‌کنند، از جمله IRF1 [109]، Caspase{23}} [110] و TRIM34 [111]. فاکتور تنظیم کننده IFN (IRF) 1 مولکولی است که رونویسی ZBP1 را تنظیم می کند. با این حال، در سلول‌های موش آلوده به IAV، IRF1 به تنهایی نمی‌تواند مرگ سلولی و پاسخ التهابی ناشی از ZBP1 را تغییر دهد، شاید به این دلیل که تنها یکی از عوامل مؤثر بر بیان ZBP1 است و نقش آن می‌تواند با مولکول‌های مشابه جایگزین شود. کاسپاز{32}} یک کاسپاز مجری در نظر گرفته می شد که در اجرای آپوپتوز نقش دارد [112]. با این حال، مطالعه نشان داد که کاسپاز{34}} می‌تواند با اتصال به RIPK3 و تقویت تشکیل کمپلکس PANOPTosis، سه نوع اصلی مرگ سلولی برنامه‌ریزی‌شده را در عفونت IAV ترویج کند. TRIM34 عضوی از خانواده موتیف سه جانبه (TRIM) است [113]. بسیاری از اعضای خانواده TRIM فعالیت لیگاز یوبیکوئیتین E3 را نشان می دهند [114]. این مربوط به پلی یوبی کوئیتیناسیون K63 در باقیمانده K17 ZBP1 است که ترکیب ZBP1 و RIPK3 را ترویج می کند. از منظر دیگر، مطالعه ZBP1 در عفونت IAV نوع RNA شناسایی شده توسط ZBP1 را نشان داد. مطالعات بالا همچنین نشان داد که قطعات کوتاه ژن IAV ممکن است به عنوان لیگاند برای تشخیص ZBP1 استفاده شود. بر این اساس، مطالعه ای در سال 2020 گزارش داد که IAV Z-RNA را از طریق DVG خود برای ZBP1 تولید می کند [37]. پس از عفونت IAV، RNA ژنومی وارد هسته میزبان شد تا خود همانندسازی را تقویت کند، علاوه بر فعال شدن نکروپتوز در هسته، که با مسیر کلاسیک فعال شده با TNF در سیتوپلاسم متفاوت است. ذرات "تداخل معیوب" (DI) تشکیل شده توسط بسته بندی DVG حاوی غلظت های بالاتر RNA DVG می توانند فسفوریلاسیون سریع MLKL را تحریک کنند. استفاده از سرم ضد Z-NA به وضوح می تواند هسته را در طول عفونت قبلی لکه دار کند. در این فرآیند، ZBP1 از سیتوپلاسم به هسته جذب می شود. MLKL، مجری نکروپتوز، نیز در هسته قرار دارد و واسطه پارگی غشای هسته ای مستقل از آپوپتوز است. انتشار بعدی DAMP های هسته ای باعث جذب و فعال شدن نوتروفیل ها می شود که علائم عفونت IAV را تشدید می کند. مکانیسم خاص نکروپتوز ناشی از IAV در سایر خانواده‌های Orthomyxoviridae نیز تأیید شد، که عملکرد اصلی ZBP1 را در سنجش نکروپتوز با واسطه Z-NA نشان می‌دهد [38].

4.2. ZBP1-مرگ سلولی التهابی وابسته در عفونت کرونا

ویروس کرونا پس از شیوع در سال 2019 مورد توجه گسترده قرار گرفته است [115116]. Coronavirus یک ویروس RNA مثبت تک رشته ای است که می تواند به هفت نوع طبقه بندی شود: nCoV 2019، HCoV{5}}E، HCoV-OC43، HCoV-NL63، HCoV HKU1، SARS CoV، و MERS CoV [117]. از جمله، عفونت SARS CoV{12}} باعث التهاب تنفسی در میزبان و همچنین آسیب عصبی می‌شود و در نتیجه انواعی از عوارض سیستم عصبی را به دنبال دارد [118,119]. با این حال، در اوایل سال 2017، مشخص شد که کروناویروس انسانی باعث نکروپتوز سلول های عصبی انسان می شود [120]. سویه HCoV-OC43 موش ها را آلوده می کند و بسته به RIPK1/3 و MLKL از طریق نکروپتوز به تعداد زیادی مرگ سلول های عصبی را القا می کند. القای مرگ سلولی، همچنین در ویروس هپاتیت موش (MHV)، که همولوگ با کروناویروس در موش است، یافت می‌شود، حتی باعث ایجاد واکنش التهابی و مرگ سلولی با PANOPTosis به عنوان هسته می‌شود [98]. همچنین نشان می دهد که مفهوم PANOPTosis به طور گسترده ای برای مطالعه عفونت ویروسی قابل استفاده است. موش های تراریخته (K{22}}hACE2) که آنزیم تبدیل کننده آنژیوتانسین انسانی 2 را تحت پروموتر سیتوکراتین 18 بیان می کنند، به طور گسترده برای مطالعه پاتوژنز عفونت SARS CoV{27}} استفاده می شوند [121]. خط کشت سلولی عصبی K18-hACE2 و مغز پس از عفونت SARS CoV{31}} تنظیم مثبت ژن‌های مرتبط با التهاب را نشان داد. علاوه بر این، سطح پروتئین و mRNA ZBP1 و pMLKL نیز 1 تا 3 روز پس از عفونت افزایش یافت که مستقیماً نشان داد که ZBP1 ناشی از SARS CoV{37}} واسطه وقوع نکروپتوز است [122]. درمان با IFN برای SARS CoV{39}} دارای ارزش محدود و حتی اثرات منفی است [19]. دلیل اصلی این است که درمان با IFN اگزوژن، پانوپتوز{41} و طوفان سیتوکین ناشی از ZBP را در طول عفونت کروناویروس افزایش داد و منجر به آسیب ریه و حتی مرگ فردی شد. این مطالعه همچنین نشان داد که بیان بالای ZBP1 و IFN اغلب در بیماران بدحال مبتلا به کووید{43}} رخ می‌دهد که نشان می‌دهد این مولکول‌ها نقش منفی در درمان بیماری دارند. این همچنین یک استراتژی برای درمان ترکیبی با مسدود کردن ZBP1 در طول درمان با IFN فراهم می کند. مولکول‌های خاصی حس ZBP1 نکروپتوز با واسطه Z-NA را در ویروس کرونا تنظیم می‌کنند، که ممکن است به تکامل مشترک ویروس و سیستم دفاع ایمنی میزبان نسبت داده شود. پروتئین غیر ساختاری 13 (Nsp13) موجود در SARS CoV این عملکرد را نشان می دهد. Nsp13 یک هلیکاز است و یک دامنه RHIM بالقوه دارد [123]. ممکن است با جلوگیری از تشکیل Z-RNA و مهار برهمکنش بین ZBP1 و RIPK3، مرگ سلولی ناشی از ZBP{54}}را مهار کند. در مجموع، مرگ سلولی وابسته{58}}و پاسخ التهابی ZBP در بیماری‌های ناشی از عفونت کرونا اهمیت مثبت یا منفی دارند. مطالعه PANoptosis با واسطه ZBP ممکن است پشتیبانی نظری مهمی برای بهبود و درمان سارس ارائه دهد.

cistanche tubulosa - بهبود سیستم ایمنی

4.3. ویروس واکسینیا ZBP1-نکروپتوز واسطه را مهار می‌کند

VACV یک ویروس آبله است که یک ویروس DNA دو رشته ای است [124]. در مصونیت با ویروس های آبله و آبله گاوی ارتباط نزدیک دارد و می توان از آن به عنوان واکسن علیه آبله استفاده کرد. VACV فرار ایمنی را نشان می دهد که از طریق تقریباً یک سوم ژن های آن انجام می شود. یکی از ژن های اصلی فرار، E3L، پروتئین E3 را کد می کند. E3 دارای یک دامنه اتصال RNA دو رشته ای (dsRNA){6}} در ترمینال C و یک دامنه اتصال به اسید نوکلئیک Z در ترمینال N است [125]. نشان داده شده است که دامنه C ترمینال از فعال سازی آنزیم های ضد ویروسی وابسته به dsRNA ناشی از IFN جلوگیری می کند. دامنه N ترمینال Z مربوط به نکروپتوز با واسطه ZBP است [24]. در این مطالعه، WT نوع VACV و VACV-E3L ∆ 83N با دامنه Z حذف شده E3 برای آلوده کردن سلول‌های L929 موش تحت درمان با IFN استفاده شد تا نقش و مکانیسم ترمینال E3 N را کشف کند، که نقش آن را در مهار فعالیت IFN سلول‌های آلوده به ویروس کمبود E{25}}نکروپتوز وابسته به RIPK{26} را نشان دادند، در حالی که دامنه Z N ترمینال E3 برای جلوگیری از فعال‌سازی وابسته به ZBP{30} RIPK3 در سلول‌های آلوده به VACV با ZBP1 رقابت می‌کرد. . علاوه بر این، VACV فقط نکروپتوز با واسطه ZBP را مهار کرد، اما نکروپتوز واسطه‌شده با RIPK{34} را در مسیر ناشی از TNF مهار نکرد. با توجه به مهار نکروپتوز، راهبردهای دیگری نیز در ویروس آبله کشف شده است [126]. پروتئین ویروس MLKL مشتق شده از BeAn 58,058 و Cotia poxvirus با جداسازی RIPK3، فعال شدن MLKL و نکروپتوز را در سلول ها مسدود کرد. مطالعه VACV، یا کل ویروس آبله، در غربالگری برای مهارکننده‌های نکروپتوز اهمیت زیادی دارد.

4.4. استرس گرمایی ZBP1 را از طریق مکانیسم مستقل Z-NA در گرمازدگی فعال می کند

گرمازدگی یک بیماری مرتبط با دمای بدن بالا و اختلالات متابولیکی است که عمدتاً ناشی از استرس گرمایی است [127]. در موارد شدید، واکنش های التهابی سیستمیک و نارسایی اندام های متعدد ممکن است رخ دهد که منجر به مرگ می شود. در اینجا، ما به طور خاص نقش ZBP1 در این بیماری را مورد بحث قرار می دهیم زیرا آخرین مطالعه مرتبط در سال 2022 [104] مکانیسم منحصر به فردی از نکروپتوز را گزارش کرده است. این مطالعه ابتدا نشان داد که استرس گرمایی باعث مرگ سلولی و همچنین سایر واکنش‌های التهابی از طریق RIPK{4}}فعال‌سازی وابسته به MLKL و کاسپاز-8 در موش‌ها و سلول‌های L929 می‌شود که منجر به تظاهرات پاتولوژیک گرمازدگی می‌شود. در سلول‌های معیوب ZBP، اما در سایر پروتئین‌های برهمکنش RIPK3 کمبودی نداشتند، علائم مرتبط با انواع مرگ سلولی ناشی از استرس گرمایی ناپدید شد، مانند فسفوریلاسیون RIPK3 و MLKL، که با استرس گرمایی در سلول‌های طبیعی متفاوت بود. . بنابراین، ZBP1 یک مولکول کلیدی مرتبط با مرگ سلولی RIPK{11}}در استرس گرمایی است. در رده‌های سلولی HT{12}} انسانی که RIPK3 و RIPK1 را بیان می‌کنند اما نه ZBP1، استرس گرمایی باعث مرگ سلولی نمی‌شود. با این حال، استفاده از ZBP1 انسانی برون زا حساسیت آن را به مرگ سلولی ناشی از استرس گرمایی افزایش داد، که بیشتر نشان می‌دهد که ZBP1 نقش کلیدی در مرگ سلولی ناشی از استرس گرمایی دارد. فاکتور رونویسی شوک حرارتی 1 (HSF1)، به عنوان یک مولکول تنظیم کننده در تنش گرمایی، یک عامل کلیدی در ترویج بیان ZBP1 در استرس گرمایی است [128]. قابل ذکر است که افزایش بیان ZBP1 به تنهایی برای مرگ سلولی کافی نیست. در تنش گرمایی، فعال سازی ZBP1 از طریق یک مکانیسم مستقل از Z-NA رخ می دهد، که ممکن است به وابستگی آن به دامنه RHIM برای تجمع مربوط باشد. این مطالعه بدون شک بینشی در مورد نقش ZBP1 ارائه می دهد. فعال شدن ZBP1 و القای مرگ سلولی لزوماً به شناسایی پاتوژن ها یا Z-NA درون زا نیاز ندارد. مطمئناً این مکانیسم منحصر به فرد نیاز به مطالعه بیشتر دارد. در میان عفونت‌های مختلف بیماری‌زا، تب بالا نیز یک علامت رایج است که در آن استرس گرمایی ممکن است با فعال کردن ZBP1 برای ترویج مرگ سلولی، پاتوژن‌ها را از بین ببرد. با این حال، استرس گرمایی بیش از حد نیز بر ارگانیسم تأثیر منفی می گذارد.

4.5. سایر بیماری ها 

ZBP1 به عنوان یک مولکول کلیدی تنظیم کننده مرگ و التهاب سلولی، علاوه بر موارد ذکر شده، در بسیاری از بیماری های انسانی نیز نقش دارد. عفونت سیتومگالوویروس انسانی (HCMV) باعث بیماری های احشایی می شود. ZBP{1}}رونویسی IRF3 و بیان IFN- را القا کرد. بیان بیش از حد ZBP1 از تکثیر HCMV جلوگیری می کند [105]. در التهاب مزمن راه هوایی ناشی از سیگار کشیدن، ZBP1 با اتصال به DNA میتوکندری آسیب دیده (mtDNA) آزاد شده در سیتوپلاسم تحت استرس اکسیداتیو باعث التهاب می شود [29]. یکی دیگر از بیماری های مهم انسانی مرتبط با ZBP1 سرطان است. ZBP1 نقش کلیدی در مراحل مختلف تومورها دارد و ممکن است یک هدف درمانی باشد [129]. در طول توسعه تومورهای جامد، نکروپتوز ممکن است در ناحیه هسته رخ دهد که به آن نکروپتوز تومور گفته می شود، که ممکن است باعث متاستاز تومور شود [130]. مطالعات مبتنی بر مدل‌های سرطان پستان MVT نشان داد که ZBP1، به جای RIPK1، واسطه نکروپتوز تومور است [20]. بیان قوی ZBP1 و RIPK3 در نکروپتوز در انواع دیگر تومورهای جامد نیز تأیید شد. علاوه بر این، نکروپتوز تومور به احتمال زیاد به دلیل محرومیت از گلوکز (GD) ایجاد می شود و ممکن است از طریق mtDNA واسطه شود، که توسط استرس تحت تنظیم GD آزاد می شود و توسط دامنه Z ZBP شناسایی می شود. اثربخشی ضد تومور پرتودرمانی ممکن است به رابطه بین نکروپتوز با واسطه ZBP{19} و مسیر محرک ژن های اینترفرون (STING) در تومورها مرتبط باشد [106]. اثرات مهاری پرتودرمانی بر رشد تومور در رده سلولی آدنوکارسینوم کولون موش MC38 و رده سلولی ملانوم موش B{22}}SEY مستقیماً با بیان MLKL در سلول‌های تومور از طریق سیگنال نکروپتوز واسطه‌شده ZBP{23} مرتبط است. انتقال علاوه بر این، در طول پرتودرمانی، نکروپتوز ZBP1-MLKL باعث فعال‌سازی STING و پاسخ IFN نوع I در سلول‌های توموری در حال تجمع mtDNA سیتوپلاسمی می‌شود. نکروپتوز واسطه‌شده ZBP{25}}را می‌توان از طریق فرسایش ژن کاسپاز-8 در سلول‌های تومور برای بهبود اثرات پرتودرمانی افزایش داد. فیستین یک فلاونوئید طبیعی است که به طور معمول برای مهار توسعه سرطان استفاده می شود. این امر باعث مرگ رده های سلولی سرطان تخمدان انسان از طریق نکروپتوز{27}}از طریق ZBP و مکانیسم های دیگر شد [107]. با این حال، مکانیسم مرگ سلولی ناشی از فیستین و کاربرد آن نیاز به بررسی بیشتر دارد. مرگ سلولی واسطه‌شده با ZBP و سایر مسیرهای سیگنال درون سلولی نیز در بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، انواع التهاب‌ها، عفونت‌های قارچی، باکتریایی و T. gond ii و سایر آسیب‌شناسی رخ می‌دهد. انواع بیماری‌ها با نکروپتوز مرتبط هستند که نیاز به شناسایی مکانیسم آن در پاتولوژی‌های مختلف را نشان می‌دهد.

5. مقررات و چشم انداز ZBP1

در طول تنظیم ZBP1، مطالعات اخیر چندین مولکول مهم را شناسایی کرده اند که می توانند بر عملکرد ZBP1 در جنبه های مختلف تأثیر بگذارند. در سطح رونویسی، IRF1 و HSF1 ZBP1 را تنظیم می کنند و بنابراین بیان ZBP1 را ارتقا می دهند. TRF3-Thr-AGT ZBP1 را کاهش می‌دهد. IRF1 عضوی از خانواده فاکتورهای رونویسی IRF است و برای اولین بار به عنوان فعال کننده رونویسی ژن IFN و تحریک شده با IFN (ISG) شناسایی شد [131]. در سلول‌های دارای نقص IRF1 آلوده به IAV، سطح بیان ZBP1 کاهش یافت، که در انواع سلول‌ها و تحت شرایط تحریک مختلف نیز تأیید شد [109]. اثر تنظیمی HSF1 روی ZBP1 همان است که قبلاً توضیح داده شد [104]. یک محل اتصال HSF1 در ناحیه پروموتر ZBP1 وجود داشت، و حذف این سایت یا HSF1 از افزایش بیان ZBP1 ناشی از استرس گرمایی جلوگیری کرد. RNA انتقال درون زا (tRNA) نوعی RNA غیر کدکننده است و RNA کوچک مشتق شده از آن (tsRNA) با بسیاری از بیماری ها مرتبط است [132,133]. ثابت شده است که TRF{25}}Thr-AGT غربالگری شده از آنها ارتباط نزدیکی با ایجاد پانکراتیت حاد (AP) دارد. بیوانفورماتیک پیش‌بینی می‌کند که TRF{27}}Thr-AGT می‌تواند به 30 ناحیه ترجمه‌نشده (30 UTR) ZBP1 متصل شود. این آزمایش همچنین ثابت کرد که مهار بیان بیش از حد TRF3-Thr-AGT بر مرگ سلولی در مدل AP می‌تواند با تنظیم مثبت ZBP1 [134] حذف شود. این نشان می دهد که tRF{36}}Thr-AGT با غیرفعال کردن مسیر ZBP1/NLRP3، مرگ و التهاب سلولی را مهار می کند. کاسپاز{40}}، TRIM34، Pyrin، AIM2 و ABT{43}} مرگ سلولی را از طریق تعامل افزایش یافته بین ZBP1 و RIPK3 ترویج می‌کنند. در مقابل، MCMV M45 [135]، IE3 [136]، VZV ORF20 [137]، VACV E3 [24،103،138]، ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 (HSV1) ICP6 [139،140]، و RIPK1 [21،141] RPK1 [21،141] بیشتر حامل دامنه‌ها هستند. با ZBP1 و RIPK3 ترکیب شود. تحت عفونت IAV، کاسپاز{67}} می‌تواند با RIPK3 ترکیب شود تا تشکیل PANoptosome را تقویت کند، و هر دو تجمع بزرگ و کوچک کاسپاز{69}} برای اتصال RIPK3 به ZBP1 حیاتی هستند [110]. ارتباط بین TRIM34 و ZBP1 باعث جذب ZBP1 از RIPK3 می شود و TRIM34 پلی یوبی کوئیتیناسیون مرتبط با K{78}}ZBP1 در باقیمانده K17 را واسطه می کند [111]. غایب در ملانوم 2 (AIM2) عضوی از خانواده پروتئین دامنه Pyrin و HIN است که می تواند DNA دو رشته ای را برای تشکیل یک التهاب تشخیص دهد. در عفونت HSV1 و F. novi cida، AIM2، Pyrin و ZBP1 همراه با ASC، Caspase{88}}، Caspase{89}}، RIPK3، RIPK1 و FADD یک کمپلکس چند پروتئینی بزرگ به نام AIM2 PANoptosome تشکیل می‌دهند. که PANOPTosis [96] را هدایت می کند. ABT{95}} یک داروی مشابه Bcl-2 است. در سلول‌های سرطانی مثانه، ABT{98}} هنگامی که ZBP1 یا RIPK3 از بین می‌روند، نکروز سلولی را القا می‌کند، که با تنظیم مثبت تعامل بین ZBP1 و RIPK3 حاصل می‌شود [143]. مولکول هایی که می توانند تعامل ZBP1 و RIPK3 را مهار کنند بیشتر در ویروس ها وجود دارند و دارای دامنه های RHIM هستند که ممکن است نتیجه تکامل همزمان ویروس و دفاع ایمنی میزبان باشد [144]. علاوه بر این، RIPK1، به عنوان یک مولکول القا کننده نکروپتوز در بیشتر موارد، می تواند به طور رقابتی با RIPK3 در توسعه و نکروپتوز درون زا با واسطه Z-NA ترکیب شود تا نقش مهاری ایفا کند. چندین مولکول نیز به طور غیر مستقیم ZBP1 را تنظیم می کنند. PUMA می تواند توسط نکروپتوز القا شود و با ترویج آزادسازی mtDNA، احساس ZBP1 را فعال می کند [145]. نونیل فنل (NP) درجه متیلاسیون پروموتر ZBP1 را کاهش می دهد و بیان ZBP1 را با مهار اتصال lncRNA PVT1، EZH2، DNMT1 و ناحیه پروموتر ZBP1 ترویج می کند [146]. CBL0137 با ترویج سنتز Z-DNA، نکروپتوز با واسطه ZBP{123} را فعال می‌کند. کشف مولکول‌های تنظیم‌کننده اضافی در بیماری‌های مختلف مرتبط با ZBP1 و پاتوژن‌های شناسایی‌شده نیز یک استراتژی تحقیقاتی اصلی است [47]. با این حال، مهارکننده‌های شیمیایی که مستقیماً بر ZBP1 تأثیر می‌گذارند در حال حاضر در دسترس نیستند.

6. نتیجه گیری

مطالعات مربوط به ZBP1 در حوزه‌های Z و RHIM آن، که با مولکول‌های دیگر در بالادست یا پایین دست در طول انتقال سیگنال تعامل دارند، سرچشمه می‌گیرد. در حال حاضر، مطالعات نشان می‌دهد که ZBP1 Z-NA را می‌شناسد که مستقیماً توسط دومین دامنه Z آن در ترمینال N واسطه می‌شود. علاوه بر این، نکروپتوز بیشترین مطالعه‌شده‌ترین مسیر با واسطه ZBP1- است. اگرچه نکروپتوز با واسطه ZBP1-کلاسیک‌ترین مسیر نیست، نکروپتوز ناشی از ZBP1-از طریق محور RIPK{7}}MLKL در انواع بیماری‌های انسانی ایجاد شده است، که نشان می‌دهد ZBP1 ممکن است یک هدف درمانی بالقوه تجزیه و تحلیل نقش کلاسیک ZBP1 در عفونت ویروسی نیز با نقش اصلی آن به عنوان یک حسگر ویروسی مرتبط است. در مطالعات IAV، vRNA با واسطه DVG، RNP تولید کرد و توسط ZBP1 شناسایی شد. علاوه بر این، اسیدهای نوکلئیک درون زا توسط ZBP1 شناسایی شدند. MtDNA [29] و dsRNA [38] از ERE ممکن است از طریق مکانیسم‌های دفاعی ایمنی با واسطه ZBP باعث انواع التهاب‌های مزمن شوند. در آینده، نقش ZBP1 در عفونت‌های ویروسی مختلف باید برای تعیین توالی ژنومی که Z-NA را تولید می‌کند، بررسی شود. ZBP1 واسطه سایر مسیرهای مرگ سلولی، مانند آپوپتوز، پیروپتوز، و PANOptosis است که دو مورد قبلی و نکروپتوز را ادغام می کند. همچنین تمرکز تحقیقات فعلی و آینده است، از جمله عفونت SARS-CoV{20}} و کنترل تومورها. بررسی مکانیسم ZBP1 در بیماری های مختلف ارزشمند است. از نظر تنظیم ZBP1، مطالعات موجود نشان داده‌اند که بسیاری از مولکول‌ها می‌توانند بر عملکرد ZBP1 در سطح رونویسی، برهم‌کنش آن با پروتئین آن و به‌طور غیرمستقیم تأثیر بگذارند. ادامه جستجو برای مولکول‌های مرتبط بیشتر در این مناطق و کشف مولکول‌هایی که می‌توانند بر عملکرد ZBP1 به روش‌های دیگر تأثیر بگذارند، اهمیت زیادی دارد. علاوه بر این، کمبود مواد مولکولی کوچکی وجود دارد که بتوانند در شرایط آزمایشگاهی سنتز شوند و به طور مستقیم بر عملکرد مرگ سلولی واسطه‌شده ZBP{25}}در زمینه‌های مربوطه در حال حاضر تأثیر بگذارند، چیزی که ما فعالانه در آینده به دنبال آن خواهیم بود.

منابع

1. Nirmala، JG; لوپوس، M. مکانیسم های مرگ سلولی در یوکاریوت ها. سلول بیول. سموم 2020، 36، 145-164. [CrossRef] [PubMed]

2. Kerr, JFR; ویلی، ق. کوری، آپوپتوز AR: یک پدیده بیولوژیکی اساسی با پیامدهای گسترده در سینتیک بافت. برادر J. Cancer 1972، 26، 239-257. [CrossRef] [PubMed]

3. مجنو، ج. Joris، I. آپوپتوز، انکوز و نکروز. مروری بر مرگ سلولی صبح. جی. پاتول. 1995، 146، 3-15. [PubMed]

4. المور، اس. آپوپتوز: مروری بر مرگ سلولی برنامه ریزی شده. سموم پاتول. 2007، 35، 495-516. [CrossRef] 5. Sen, S. مرگ سلولی برنامه ریزی شده: مفهوم، مکانیسم و ​​کنترل. Biol. کشیش کمب. فیلوس Soc. 1992، 67، 287-319. [CrossRef]

6. اشکنازی، ع. Fairbrother، WJ; لورسون، جی دی. Souers, AJ از اکتشافات اولیه آپوپتوز تا مهارکننده‌های انتخابی خانواده BCL{1}} پیشرفته. نات. Rev. Drug Discov. 2017، 16، 273-284. [CrossRef]

7. فن، تی.-جی. هان، L.-H. Cong، R.-S.; لیانگ، جی. کاسپاز خانواده پروتئازها و آپوپتوز. Acta Biochim. Et Biophys. گناه 2005، 37، 719-727. [CrossRef]

8. Farber، E. مرگ سلولی برنامه ریزی شده: نکروز در مقابل آپوپتوز. مد. پاتول. 1994، 7، 605-609.

9. گالوزی، ال. کرومر، جی. نکروز: یک مسیر تخصصی نکروز برنامه ریزی شده. سلول 2008، 135، 1161-1163. [CrossRef]

10. فرانک، دی. وینس، JE Pyroptosis در مقابل نکروپتوز: شباهت ها، تفاوت ها، و تداخل. مرگ سلولی متفاوت است. 2019، 26، 99–114. [CrossRef]

11. مالیردی، RKS; گورونگ، پ. کساوردانا، س. سمیر، پ. برتون، ا. مامردی، اچ. فوگل، پی. پلتیه، اس. بورگولا، اس. Kanneganti، T.-D. پرایمینگ ایمنی ذاتی در غیاب TAK1 باعث ایجاد پیروپتوز مستقل از فعالیت کیناز RIPK1، آپوپتوز، نکروپتوز و بیماری التهابی می شود. J. Exp. پزشکی 2020, 217, jem.20191644. [CrossRef] [PubMed]

12. مک کنزی، کارشناسی; Dixit، VM; Power، C. مرگ سلولی آتشین: پیروپتوز در سیستم عصبی مرکزی. گرایش های عصبی. 2020، 43، 55-73. [CrossRef] [PubMed]

13. شی، ج. گائو، دبلیو. Shao، F. Pyroptosis: مرگ سلولی نکروزه برنامه ریزی شده با واسطه گاسدرمین. Trends Biochem. علمی 2017، 42، 245-254. [CrossRef]

14. فو، ی. کوملا، ن. توگنازی، ک. قهوه ای، LF; Dvorak، HF; کوچر، او. شبیه‌سازی DLM-1، یک ژن جدید که در ماکروفاژهای فعال شده با استفاده از نمایش دیفرانسیل RNA تنظیم می‌شود. ژن 1999، 240، 157-163. [CrossRef] [PubMed]

15. شوارتز، تی. بهلکه، ج. لوونهاوپت، ک. هاینمن، یو. ریچ، الف. ساختار کمپلکس DLM-1–Z-DNA یک خانواده حفاظت‌شده از پروتئین‌های متصل به Z-DNA را نشان می‌دهد. نات. ساختار. Biol. 2001، 8، 761-765. [CrossRef]

16. تاکائوکا، ا. وانگ، ز. چوی، MK; یانایی، اچ. نگیشی، ح. بان، تی. لو، ی. میاگیشی، م. کوداما، تی. هوندا، ک. و همکاران DAI (DLM-1/ZBP1) یک حسگر DNA سیتوزولی و فعال کننده پاسخ ایمنی ذاتی است. طبیعت 2007، 448، 501-505. [CrossRef] [PubMed]

17. Man, SM; کرکی، ر. Kanneganti، T.-D. مکانیسم‌های مولکولی و عملکردهای پیروپتوز، کاسپازهای التهابی و التهاب در بیماری‌های عفونی ایمونول. Rev. 2017, 277, 61-75. [CrossRef]

18. آپتون، جی دبلیو. قیصر، WJ; Mocarski، ES DAI/ZBP1/DLM-1 با RIP3 برای واسطه نکروز برنامه ریزی شده ناشی از ویروس که توسط سیتومگالوویروس موشی vIRA هدف قرار می گیرد، مجتمع می شود. سلول میزبان میکروب 2012، 11، 290-297. [CrossRef]

19. کرکی، ر. لی، اس. مال، آر. پاندیان، ن. وانگ، ی. شارما، BR; مالیردی، RS; یانگ، دی. تریفکوویچ، اس. استیل، جی. و همکاران مرگ سلولی التهابی وابسته به ZBP، آپوپتوز، و طوفان سیتوکین، اثربخشی درمانی IFN را در طول عفونت کرونا مختل می کند. علمی ایمونول. 2022, 7, eabo6294. [CrossRef]

20. بایک، جی. لیو، ز. جیائو، دی. کوون، اچ.-جی. یان، جی. کادیگامووا، سی. چو، ام. لیک، آر. کروهلک، م. تاندون، ام. و همکاران ZBP1 نه RIPK1 واسطه نکروپتوز تومور در سرطان پستان است. نات. اشتراک. 2021، 12، 2666. [CrossRef]

21. دیووس، م. تنگه، گ. گیلبرت، بی. دیریک، ای. Verheirstraeten، M. Nemegeer، J. دی رویور، آر. لوفور، اس. دی مانک، جی. رهوینکل، جی. و همکاران سنجش اسیدهای نوکلئیک درون زا توسط ZBP1 باعث ایجاد نکروپتوز کراتینوسیت و التهاب پوست می شود. J. Exp. پزشکی 2020, 217, e20191913. [CrossRef] [PubMed]

22. جین، ق. لی، تی. او، X. جیا، اچ. چن، جی. زنگ، اس. نیش، ی. جینگ، ز. یانگ، X. خصوصیات ساختاری مولکولی و عملکردهای فعال کننده وابسته به DNA موش عوامل تنظیم کننده اینترفرون. Xi Bao Yu Fen Zi Mian Yi Xue Za Zhi 2015، 31، 1606–1610. [PubMed]

23. کساوردهانا، س. مالیردی، RKS; برتون، آر. پورتر، SN; فوگل، پی. Pruett-Miller, SM; Kanneganti، T.-D. دامنه Z 2 ZBP1 یک سوئیچ مولکولی است که PANOPTosis ناشی از آنفولانزا و کشندگی پری ناتال را در طول توسعه تنظیم می کند. جی بیول. شیمی. 2020، 295، 8325-8330. [CrossRef] [PubMed]

24. کوهلر، اچ. کوتسمیر، اس. لنگلند، جی. کیبلر، KV; کالمن، دی. آپتون، جی دبلیو. موکارسکی، ES; جاکوبز، BL مهار نکروپتوز وابسته به DAI توسط دامنه اتصال Z-DNA پروتئین گریز ایمنی ذاتی ویروس واکسینیا، E3. Proc. Natl. آکادمی علمی ایالات متحده آمریکا 2017، 114، 11506–11511. [CrossRef] [PubMed]

25. کرکی، ر. ساندارام، بی. شارما، BR; لی، اس. مالیردی، RKS; نگوین، LN؛ کریستگن، اس. ژنگ، م. وانگ، ی. سمیر، پ. و همکاران ADAR1 پاسخ ایمنی با واسطه ZBP و ANoptosis را برای ترویج تومورزایی محدود می کند. Cell Rep. 2021, 37, 109858. [CrossRef] [PubMed]

26. کوریاکوسه، تی. مرد، اس ام. ساببارائو مالیردی، RK; کرکی، ر. کساوردانا، س. مکان، DE; نیل، جی. فوگل، پی. Kanneganti، T.-D. ZBP1/DAI یک حسگر ذاتی ویروس آنفولانزا است که باعث تحریک NLRP3 التهابی و مسیرهای مرگ سلولی برنامه ریزی شده می شود. علمی ایمونول. 2016, 1, aag2045. [CrossRef] [PubMed]

27. Ingram, JP; تاپا، RJ; فیشر، ا. تامرز، بی. ژانگ، تی. یین، سی. رودریگز، دی. گوا، اچ. لین، آر. ویلیامز، آر. و همکاران ZBP1/DAI RIPK را هدایت می‌کند3-مرگ سلولی واسطه‌ای ناشی از IFN در غیاب RIPK1. J. Immunol. 2019، 203، 1348–1355. [CrossRef]

28. فام، CL; شانموگام، ن. عجیب، م. اوکارول، آ. براون، JW; سیرکی، ای. گامبین، ی. استین، ام. Sunde، M. Viral M45 و پروتئین های مرتبط با نکروپتوز مجموعه های آمیلوئیدی هترومری را تشکیل می دهند. EMBO Rep. 2019, 20, e46518. [CrossRef]

29. شزنی، بی. مارکتی، ام. احمد، ع. مونتالبانو، ام. برونیانسکی، آ. Bibli, S.-I.; پاپاپتروپولوس، آ. Szabo, C. آسیب DNA میتوکندریایی و فعال شدن متعاقب آن پروتئین اتصال دهنده Z-DNA 1 استرس اکسیداتیو را به التهاب در سلول های اپیتلیال پیوند می دهد. علمی نسخه 2018، 8، 914. [CrossRef]

30. پونوسامی، ک. Tzioni، MM; بیگم، م. رابینسون، من؛ Caputo، VS; کاتسارو، ا. تراسانیدیس، ن. شیائو، ایکس. کوستوپولوس، IV; اسکندر، دی. و همکاران حسگر ذاتی محور ZBP1-IRF3 تکثیر سلولی را در مولتیپل میلوما تنظیم می‌کند. Haematologica 2021، 107، 721-732. [CrossRef]

31. تاکائوکا، ا. حسگرهای شینوهارا، S. DNA در سیستم ایمنی ذاتی. اویروسو 2008، 58، 37-46. [CrossRef] [PubMed]

32. هائو، ی. یانگ، بی. یانگ، جی. شی، ایکس. یانگ، ایکس. ژانگ، دی. ژائو، دی. یان، دبلیو. چن، ال. ژنگ، اچ. و همکاران ZBP1: یک سنسور ایمنی ذاتی قدرتمند و شمشیر دولبه در ایمنی میزبان. بین المللی جی. مول. علمی 2022، 23، 10224. [CrossRef] [PubMed]

33. Thapa، RJ; اینگرام، جی پی؛ راگان، KB; نوگوسا، اس. بوید، دی اف. بنیتز، AA؛ سریدهران، اچ. کوسف، آر. شوبینا، م. Landsteiner، VJ; و همکاران DAI RNA ژنومیک ویروس آنفولانزا A را تشخیص می دهد و RIPK{1}}مرگ سلولی وابسته را فعال می کند. سلول میزبان میکروب 2016، 20، 674-681. [CrossRef] [PubMed]

34. قیصر، WJ; آپتون، جی دبلیو. موکارسکی، موتیف برهمکنش پروتئین متقابل گیرنده ES کنترل وابسته به موتیف فعال سازی NF-kB از طریق فعال کننده وابسته به DNA عوامل تنظیم کننده IFN1. J. Immunol. 2008، 181، 6427-6434. [CrossRef] [PubMed]

35. کساوردهانا، س. کوریاکوز، تی. پسر، CS; سمیر، پ. مالیردی، RKS; میشرا، ع. Kanneganti، T.-D. Ubiquitination ZBP1/DAI و سنجش vRNPs آنفلوانزا مرگ برنامه ریزی شده سلولی را فعال می کند. J. Exp. پزشکی 2017، 214، 2217–2229. [CrossRef] [PubMed]

36. موموتا، م. للیوت، پی. کوبو، ا. کوزاکابه، تی. کوبیاما، ک. کورودا، ای. ایمای، ی. آکیرا، اس. کوبان، سی. Ishii، KJ ZBP1 IL مستقل از التهاب و التهاب نوتروفیل را کنترل می کند که نقش دوگانه ای در ایمنی ضد ویروس آنفولانزا ایفا می کند. بین المللی ایمونول. 2019، 32، 203–212. [CrossRef] [PubMed]

37. ژانگ، تی. یین، سی. بوید، دی اف. کواراتو، جی. اینگرام، جی پی؛ شوبینا، م. راگان، KB; ایشیزوکا، تی. کرافورد، جی سی. تامرز، بی. و همکاران Z-RNAهای ویروس آنفولانزا باعث القای نکروپتوز واسطه‌ای ZBP می‌شوند. Cell 2020, 180, 1115-1129.e13. [CrossRef]

38. جیائو، اچ. واکسموث، ال. کوماری، س. شوارتزر، آر. لین، جی. ارن، RO; فیشر، ا. لین، آر. جوان، GR; کاسیوتیس، جی. و همکاران حسگر Z-نوکلئیک اسید باعث نکروپتوز و التهاب وابسته به ZBP1-می شود. طبیعت 2020، 580، 391–395. [CrossRef]

39. پیتمن، کی جی; سروانتس، PW; Knoll، LJ Z-DNA پروتئین اتصال دهنده، کنترل میزبان عفونت Toxoplasma gond ii را انجام می دهد. آلوده کردن ایمنی 2016، 84، 3063-3070. [CrossRef]

40. سروانتس، PW; جنوا، BMD؛ فلورس، BJE; Knoll، LJ RIPK3 مقاومت میزبان را در برابر عفونت دهانی توکسوپلاسما گوندی تسهیل می کند. آلوده کردن ایمنی 2021، 89، e{4}}. [CrossRef]

41. بانوث، بی. تولادار، س. کرکی، ر. شارما، BR; بریارد، بی. کساوردانا، س. برتون، ا. Kanneganti، T.-D. ZBP1 فعال سازی التهابی ناشی از قارچ و پیروپتوز، آپوپتوز و نکروپتوز (PANoptosis) را ترویج می کند. جی بیول. شیمی. 2020، 295، 18276-18283. [CrossRef]

42. Muendlein، HI; Connolly، WM; مغری، ز. اسمیرنوا، آی. ایلیوخا، وی. گوتام، ا. دگترف، آ. Poltorak، A. ZBP1 مرگ سلولی ناشی از LPS و انتشار IL{3}} را از طریق تعاملات با واسطه RHIM با RIPK1 ترویج می‌کند. نات. اشتراک. 2021، 12، 86. [CrossRef] [PubMed]

43. شوبینا، م. تامرز، بی. بوید، دی اف. ژانگ، تی. یین، سی. گوتام، ا. Guo، X.-ZJ; رودریگز، دی. قیصر، WJ; فوگل، پی. و همکاران نکروپتوز ویروس آنفولانزای A را به عنوان یک مکانیسم مرگ سلولی مستقل محدود می کند. J. Exp. پزشکی 2020, 217, e20191259. [CrossRef] [PubMed]

44. Maelfait, J. لیورپول، ال. بریجمن، ا. راگان، KB; آپتون، جی دبلیو. Rehwinkel، J. سنجش RNA ویروسی و درون زا توسط ZBP1/DAI باعث نکروپتوز می شود. EMBO J. 2017, 36, 2529–2543. [CrossRef] [PubMed]

45. شوارتزر، آر. جیائو، اچ. واکسموث، ال. ترش، ا. Pasparakis، M. FADD و Caspase{1}} با کنترل مرگ سلول های اپیتلیال روده به واسطه MLKL و GSDMD، هوموستاز و التهاب روده را تنظیم می کنند. مصونیت 2020، 52، 978-993.e6. [CrossRef]

46. ​​هربرت، A. Z-DNA و Z-RNA در بیماری انسان. اشتراک. Biol. 2019، 2، 7. [CrossRef] [PubMed]

47. ژانگ، تی. یین، سی. فدوروف، آ. کیائو، ال. بائو، اچ. بک نظروف، ن. وانگ، اس. گوتام، ا. ویلیامز، آر.ام. کرافورد، جی سی. و همکاران ADAR1 وعده ایمنی درمانی سرطان نکروپتوز ناشی از ZBP1- را می پوشاند. طبیعت 2022، 606، 594-602. [CrossRef] [PubMed]

48. Ng، SK; ویسباخ، آر. رونسون، جنرال الکتریک؛ پروتئین‌های Scadden، ADJ که حاوی یک دامنه عملکردی متصل به Z-DNA هستند، در گرانول‌های استرس سیتوپلاسمی قرار می‌گیرند. Nucleic Acids Res. 2013، 41، 9786-9799. [CrossRef]

49. جیائو، اچ. واکسموث، ال. ولف، اس. لومان، جی. ناگاتا، م. کایا، GG; اویکونومو، ن. کندیلیس، وی. راگ، م. دیبولد، ام. و همکاران ADAR1 از القای اینترفرون نوع I کشنده توسط ZBP1 جلوگیری می کند. طبیعت 2022، 607، 776-783. [CrossRef]

50. هابارد، شمال غربی; ایمز، جی.ام. ماورانو، ام. چو، LH; سامفلث، کی. گوخاله، NS; ورنر، ام. اسنایدر، جی.ام. لیچاوکو، ک. ساوان، ر. و همکاران جهش ADAR1 باعث ایجاد آسیب شناسی ایمنی وابسته به ZBP می شود. طبیعت 2022، 607، 769–775. [CrossRef]

51. د رویور، آر. وردونک، اس. دیریک، ای. Nemegeer، J. حسمان، ای. احمد، س. جانس، م. بلنک، جی. ون نیووربورگ، ف. بوتزکی، آ. و همکاران ADAR1 با سرکوب فعال سازی خود به خودی ZBP1 از خود التهابی جلوگیری می کند. طبیعت 2022، 607، 784–789. [CrossRef] [PubMed]

52. یانگ، دی. لیانگ، ی. ژائو، اس. دینگ، ی. ژوانگ، س. شی، س. آی، تی. وو، اس.-کیو. Han, J. ZBP1 واسطه نکروپتوز ناشی از اینترفرون است. سلول. مول. ایمونول. 2020، 17، 356-368. [CrossRef] [PubMed]

53. گلدشتاین، ص. کرومر، جی. مرگ سلولی توسط نکروز: به سوی یک تعریف مولکولی. Trends Biochem. علمی 2007، 32، 37-43. [CrossRef]

54. McCall, K. کنترل ژنتیکی نکروز - نوع دیگری از مرگ سلولی برنامه ریزی شده. Curr. نظر. سلول بیول. 2010، 22، 882-888. [CrossRef]

55. Vandenabeele, P. گالوزی، ال. واندن برگه، تی. کرومر، جی. مکانیسم های مولکولی نکروپتوز: یک انفجار سلولی سفارش داده شده. نات. کشیش مول. سلول بیول. 2010، 11، 700-714. [CrossRef] [PubMed]

56. لی، ال. تانگ، ا. ژانگ، Q. وی، ی. Wei, X. مکانیسم‌های مولکولی نکروز وابسته به MLKL و مستقل از MLKL. جی. مول. سلول بیول. 2020، 13، 3-14. [CrossRef]

57. کونگ، جی. کنستانتینیدیس، ک. کیتسیس، نکروز برنامه ریزی شده RN، نه آپوپتوز، در قلب. دور Res. 2011، 108، 1017-1036. [CrossRef]

58. سان، ال. وانگ، ایکس. نوع جدیدی از خودکشی سلولی: مکانیسم ها و عملکردهای نکروز برنامه ریزی شده. Trends Biochem. علمی 2014، 39، 587-593. [CrossRef]

59. ژانگ، ق. Wan، X.-X.; هو، X.-M. ژائو، W.-J. Ban، X.-X.; هوانگ، Y.-X. یان، W.-T. Xiong، K. هدف قرار دادن مرگ برنامه ریزی شده سلولی برای بهبود درمان با سلول های بنیادی: پیامدهایی برای درمان دیابت و بیماری های مرتبط با دیابت. جلو. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 809656. [CrossRef]

60. هو، X.-M. لی، Z.-X. لین، R.-H.; شان، J.-Q. یو، Q.-W. وانگ، R.-X. لیائو، L.-S. یان، W.-T. وانگ، ز. شانگ، ال. و همکاران دستورالعمل برای سنجش مرگ سلولی تنظیم شده: یک خلاصه سیستماتیک، یک مقایسه طبقه بندی شده، یک آینده نگر. جلو. Cell Dev. Biol. 2021, 9, 634690. [CrossRef]

61. یانگ، ی.-د. لی، Z.-X. هو، X.-M. وان، اچ. ژانگ، Q. شیائو، آر. Xiong، K. بینش متقابل بین میتوفاژی و آپوپتوز/نکروپتوز: مکانیسم‌ها و کاربردهای بالینی در سکته مغزی ایسکمیک. Curr. پزشکی علمی 2022، 42، 237-248. [CrossRef] [PubMed]

62. لیو، اس.-م. لیائو، L.-S. هوانگ، J.-F. وانگ، اس.-سی. نقش مسیر CAST-Drp1 در نکروز تنظیم شده با نورون شبکیه در گلوکوم تجربی. Curr. پزشکی علمی 2022. [CrossRef] [PubMed]

63. دو، X.-K. Ge، W.-Y. جینگ، آر. پان، L.-H. نکروپتوز در ماکروفاژهای ریوی با فعال کردن ZBP باعث آسیب التهابی ریه ناشی از لیپوپلی ساکاریدها می شود{5}}. بین المللی ایمونوفارماکل. 2019, 77, 105944. [CrossRef] [PubMed]

64. مورفی، جی.ام. Czabotar، PE; هیلدبراند، جی.ام. Lucet، IS; ژانگ، جی.-جی. آلوارز-دیاز، اس. لوئیس، آر. لالاوی، ن. متکالف، دی. وب، هوش مصنوعی؛ و همکاران پسودوکیناز MLKL نکروپتوز را از طریق مکانیسم سوئیچ مولکولی واسطه می کند. مصونیت 2013، 39، 443-453. [CrossRef]

65. لیائو، L.-S. لو، اس. یان، W.-T. وانگ، اس.-سی. گوا، ال.-م. یانگ، ی.-د. هوانگ، ک. هو، X.-M. ژانگ، Q. یان، جی. و همکاران نقش HSP90 در نکروپتوز ناشی از متامفتامین/هیپرترمی در نورون های جسم مخطط موش صحرایی. جلو. فارماکول. 2021, 12, 716394. [CrossRef]

66. هو، XM; ژانگ، Q. ژو، آر ایکس؛ وو، ی.ال. Li، ZX; ژانگ، دی. یانگ، YC; یانگ، RH; هو، YJ; Xiong، K. مرگ سلولی برنامه ریزی شده در درمان مبتنی بر سلول های بنیادی: مکانیسم ها و کاربردهای بالینی. World J. Stem Cells 2021، 13، 386-415. [CrossRef]

67. یان، W.-T. لو، اس. یانگ، ی.-د. نینگ، W.-Y. کای، ی. هو، X.-M. ژانگ، Q. Xiong، K. روندهای تحقیقاتی، نقاط داغ و چشم اندازهای نکروپتوز در زمینه علوم اعصاب. نورال ریجن. Res. 2021، 16، 1628-1637.

68. یاماشیتا، م. Passegué, E. TNF- بقای سلول های بنیادی خونساز و بازسازی میلوئید را هماهنگ می کند. سلول بنیادی سلولی 2019، 25، 357–372.e7. [CrossRef]

69. کرکی، ر. شارما، BR; تولادار، س. ویلیامز، EP; زالدوندو، ال. سمیر، پ. ژنگ، م. ساندارام، بی. بانوت، بی. مالیردی، RKS; و همکاران هم افزایی TNF- و IFN- باعث مرگ سلولی التهابی، آسیب بافتی و مرگ و میر در عفونت SARS-CoV{4}} و سندرم های شوک سیتوکین می شود. Cell 2021, 184, 149-168.e17. [CrossRef]

70. Chen, A.-Q.; نیش، ز. چن، X.-L. یانگ، اس. ژو، Y.-F. مائو، ال. Xia، Y.-P. جین، اچ.-جی. لی، ی.-ن. شما، M.-F. و همکاران TNF مشتق از میکروگلیا واسطه نکروپتوز اندوتلیال است که باعث تشدید اختلال سد خونی مغزی پس از سکته ایسکمیک می شود. سلول مرگ دیس. 2019، 10، 487. [CrossRef]

71. Bonnet, MC; پریوکشات، دی. ولز، P.-S. ون لو، جی. Ermolaeva، MA; بلوخ، دبلیو. هاس، آی. Pasparakis, M. The Adapter Protein FADD از کراتینوسیت های اپیدرمی در برابر نکروپتوز در داخل بدن محافظت می کند و از التهاب پوست جلوگیری می کند. مصونیت 2011، 35، 572-582. [CrossRef] [PubMed]

72. گونتر، سی. مارتینی، ای. ویتکوپف، ن. امان، ک. وایگمن، بی. نویمان، اچ. والدنر، ام جی; هدریک، اس ام. تنزر، اس. نورات، MF; و همکاران کاسپاز{1}} نکروپتوز اپیتلیال ناشی از TNF و ایلیت انتهایی را تنظیم می کند. طبیعت 2011، 477، 335-339. [CrossRef] [PubMed]

73. نیوتن، ک. ویکلیف، KE; داگر، DL; مالتزمن، ا. روز-گیرما، م. دوسه، م. K˝om ˝uves، L. وبستر، جی دی. Dixit، VM برش RIPK1 توسط کاسپاز{3}} برای محدود کردن آپوپتوز و نکروپتوز بسیار مهم است. Nature 2019, 574, 428–431. [CrossRef] [PubMed]

74. Mrkvová, Z. پورتشووا، م. Slaninová، I. از دست دادن FADD و کاسپازها بر پاسخ سلولهای لوسمی سلول T Jurkat به داروهای ضد سرطان تأثیر می گذارد. بین المللی جی. مول. علمی 2021، 22، 2702. [CrossRef] [PubMed]

75. اللمکی، ر.س. لو، دبلیو. مانالو، پ. وانگ، جی. وارن، AY؛ تولکوفسکی، ام. پوبر، جی اس؛ سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای Bradley، JR در کارسینوم سلول شفاف کلیه، RIPK1/3 بالایی را بیان می‌کنند و حساسیت بیشتری به نکروپتوز ناشی از گیرنده TNF نشان می‌دهند. سلول مرگ دیس. 2016, 7, e2287. [CrossRef] [PubMed]

76. رودریگز، دی. واینلیچ، آر. براون، اس. گای، سی. فیتزجرالد، پی. دیلون، CP; اوبرست، ا. کواراتو، جی. لو، جی. کریپس، جی جی. و همکاران مشخصه RIPK{1}}فسفوریلاسیون حلقه فعال سازی MLKL در طول نکروپتوز. مرگ سلولی متفاوت است. 2016، 23، 76-88. [CrossRef]

77. گارسیا، ال آر. تنف، تی. نیومن، آر. هایچ، RO; لیکاردی، جی. جان، SW; آنیبالدی، ا. یو، ال. پاردو، م. جوان، SN; و همکاران Ubiquitylation از MLKL در لیزین 219 به طور مثبت آسیب بافت ناشی از نکروپتوز و پاکسازی پاتوژن را تنظیم می کند. نات. اشتراک. 2021, 12, 3364. [CrossRef]

78. قیصر، WJ; Offermann، آپوپتوز MK ناشی از آداپتور گیرنده Toll-like TRIF به موتیف تعامل هموتیپی پروتئین متقابل گیرنده آن وابسته است. J. Immunol. 2005، 174، 4942-4952. [CrossRef]

79. تزئین، SE; منگ، ی. کواید، ا. سندو، جی جی. دنباوم، ای. یاکوبسن، AV; یونگ، دبلیو. سامسون، آل. هورن، CR; فیتزگیبون، سی. و همکاران تبدیل ساختاری MLKL و جدا شدن از RIPK3 قبل از مرگ سلولی توسط نکروپتوز. نات. اشتراک. 2021، 12، 2211. [CrossRef]

80. Samson، AL; ژانگ، ی. Geoghegan, ND; گاوین، XJ; دیویس، کالیفرنیا؛ ملودزیانوسکی، ام جی; Whitehead، LW; فرانک، دی. تزئین، SE; فیتزگیبون، سی. و همکاران قاچاق و تجمع MLKL در غشای پلاسمایی سینتیک و آستانه نکروپتوز را کنترل می کند. نات. اشتراک. 2020, 11, 3151. [CrossRef]