اثرات مفید مکمل‌های کتوژنیک اگزوژن بر فرآیندهای پیری و بیماری‌های عصبی مرتبط با سن قسمت 4

نشان داده شده است که از بین بردن سلول های پیر توسط سنولیتیک ها (مانند کوکتل های اسنولیتیک حاوی کورستین و داساتینیب) می تواند اثرات کاهش دهنده بیماری های مرتبط با افزایش سن، مانند بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون را برانگیزد و طول عمر را در انسان های سالمند بهبود بخشد.

با افزایش طول عمر انسان، داروهای ضد پیری بیشتر و بیشتر مورد توجه قرار گرفته است. داروهای ضد پیری علاوه بر کاهش آتروفی عضلانی و کاهش بیماری های مزمن، ممکن است تأثیر مثبتی بر حافظه داشته باشند.

اول از همه، داروهای ضد پیری اغلب دارای عملکرد آنتی اکسیدانی هستند. آسیب رادیکال های آزاد یکی از دلایل پیری است و آنتی اکسیدان ها می توانند به کاهش آسیب های ناشی از رادیکال های آزاد کمک کنند. برخی از مطالعات اشاره کرده اند که مواد آنتی اکسیدانی مانند ویتامین C، ویتامین E و غیره می توانند به طور موثری از آسیب سلول های مغزی جلوگیری کرده و در نتیجه تاثیر مثبتی بر حافظه داشته باشند.

ثانیاً، برخی از داروهای ضد پیری نیز می‌توانند رشد نورون‌های مغز را تقویت کرده و توانایی‌های یادگیری و حافظه را بهبود بخشند. به عنوان مثال، برخی از مصرف طولانی مدت مکمل های غذایی، داروهای تحریک کننده عروق مغزی، آمیدازها و سایر داروها اثرات بالقوه ای بر بهبود حافظه نشان داده اند.

در نهایت، اثرات تعدیل کننده داروهای ضد پیری نیز می تواند به بهبود حافظه کمک کند. به عنوان مثال، برخی از داروهای استروئیدی می توانند با تنظیم تعادل انتقال دهنده های عصبی در مغز، نقش مثبتی در بهبود حافظه داشته باشند.

توجه به این نکته مهم است که داروهای ضد پیری تنها می توانند به کاهش تمایل به از دست دادن حافظه کمک کنند، نه اینکه هدیه حافظه را تغییر دهند. علاوه بر این، بهتر است داروهای ضد پیری ایمن و قابل اعتماد را انتخاب کرده و طبق توصیه های مندرج در دستورالعمل دارو از آنها استفاده کنید تا از عوارض جانبی جلوگیری شود.

به طور کلی، رابطه مثبتی بین داروهای ضد پیری و حافظه وجود دارد. با استفاده مناسب از داروهای ضد پیری، حفظ خواب کافی و تغذیه سالم، می‌توانیم روند پیری را کندتر کنیم و در عین حال حافظه و عملکرد شناختی خوبی داشته باشیم. ما باید حافظه را بهبود ببخشیم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانش دسرتیکولا یک ماده دارویی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیاری است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثربخشی سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال متعددی که شامل تانیک اسید، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره است، ناشی می شود. این مواد می توانند سلامت مغز را از طریق مسیرهای مختلف ارتقا دهند.

روی 10 روش برای بهبود حافظه کلیک کنید

یکی دیگر از استراتژی های شیمی درمانی، تجویز داروهای بیگانه مورفیک (مانند متفورمین و راپامایسین) برای کاهش (از بین بردن) ویژگی های پیری (به عنوان مثال، کاهش تولید و انتشار فاکتورهای SASP) (شکل 1) بدون از بین بردن سلول های پیر است که ممکن است پیری و رشد را به تاخیر بیندازد. بیماری های مرتبط با سن [194]. پیشنهاد شد که mTOR در کنترل طول عمر نقش دارد [220].

در واقع، راپامایسین (سیرولیموس؛ به عنوان یک مهارکننده mTOR) (شکل 1 می‌تواند خطر ابتلا به بیماری‌های مرتبط با افزایش سن، مانند بیماری‌های تخریب‌کننده عصبی، بهبود کاهش مرتبط با افزایش سن در عملکردهای حافظه و یادگیری و افزایش طول عمر را نشان دهد [74,220].

راپامایسین تجمع سدیم A و Tau را کاهش می‌دهد که منجر به کاهش از دست دادن نورون‌ها، کاهش التهاب عصبی، و کاهش اختلالات شناختی در مدل‌های موش مبتلا به آلزایمر می‌شود [221]. رسوراترول همچنین پاکسازی پپتیدهای A [95] را، احتمالاً از طریق مهار mTOR و فعال سازی AMPK [،5] ترویج می کند و از اختلال شناختی [222] در رده های سلولی و مدل های مختلف بیماری آلزایمر جلوگیری می کند.

بنابراین، این نتایج نشان می‌دهد که رسوراترول و راپامایسین اثرات محافظتی عصبی، کاهش‌دهنده‌ای بر طول عمر، طول عمر و بیماری‌های مرتبط با سن دارند که احتمالاً با تعدیل اتوفاژی و پروتئوستاز (از طریق مهار mTOR)، و همچنین التهاب، در میان دیگران [211,212,220] (شکل 1) .

راپامایسین و متفورمین (یک داروی ضد دیابت که سطح IGF، مقاومت به انسولین را کاهش می‌دهد، یک بار و سطح انسولین را کاهش می‌دهد) تجمع -سینوکلئین را کاهش داد و اختلالات رفتاری را در مدل‌های بیماری پارکینسون بهبود بخشید [74,220,223].

علاوه بر این، متفورمین زنجیره انتقال الکترون میتوکندری را مهار می‌کند (ETC Complex I: NADH/ubiquinone oxidoreductase؛ در نتیجه فسفوریلاسیون اکسیداتیو)، در نتیجه، نسبت‌های AMP/ATP و ADP/ATP سیتوپلاسمی افزایش یافت و در نتیجه فعال‌سازی g مستقیم (فسفوریلاسیون AM2,25 و کاهش AM25) سطح ROS [226]. فعال‌سازی AMPK (مثلاً توسط متفورمین) (شکل 1) بیوژنز میتوکندری (از طریق SIRT1/PGC{5}}) و بتا اکسیداسیون لیپید (از طریق ACCs) را افزایش می‌دهد، تولید گلوکز کبدی را مهار می‌کند و پروتئوستا را کاهش می‌دهد. مهار mTOR)، اتوفاژی را افزایش می‌دهد (از طریق مهار mTOR و فعال‌سازی ULK1)، هیپوگلیسمی (کاهش سطح گلوکز پلاسما، به عنوان مثال، از طریق بهبود حساسیت کبدی به انسولین که منجر به کاهش تولید گلوکز کبدی می‌شود)، حس مواد مغذی را بهبود می‌بخشد (از طریق IISSIRT/mTOR). مسیرها)، NF-kB را مهار می کند، ترمیم DNA را بهبود می بخشد و سطح سیتوکین های پیش التهابی را کاهش می دهد (به عنوان مثال، از طریق فعال سازی SIRT1) [6،12،225-228] که منجر به کاهش اثرات روی فرآیندهای پیری و بیماری های عصبی مرتبط می شود.

به عنوان تأثیرات مستقل از AMPK، متفورمین می تواند تولید ROS را مهار کند (به عنوان مثال، مهار ETC میتوکندری و فعال کردن فاکتور هسته ای فاکتور 2 افزایش فعالیت SIRT1 (به ویژه هنگامی که سطح NAD+ بسیار کاهش می یابد)، پاسخ مشابه آسیب DNA را فعال می کند (و تعمیر DNA را احتمالاً از طریق p53 تسهیل می کند)، سیگنالینگ NF-kB و سنتز (آزادسازی) سیتوکین های پیش التهابی را کاهش می دهد، عوامل SASP را از طریق Nrf2 مهار می کند و کاهش می دهد. سطح انسولین و سطوح IGF{12}} در نتیجه سیگنالینگ انسولین/IGF{13}} (که باعث کاهش فعالیت mTOR می‌شود) [66,{15}},225,229-232].

همه این فرآیندها می‌توانند طول عمر را افزایش دهند و اثرات کاهش‌دهنده را بر روی بیماری‌های پیری و مرتبط با افزایش سن، مانند بیماری آلزایمر و بیماری پارکینسون، برانگیزند. ) [234]، بر تغییرات هیستون (به عنوان مثال، از طریق فعال سازی SIRT1، مهار HDAC های کلاس II و فسفوریلاسیون HAT) از طریق مسیرهای مستقل و وابسته به AMPK [235] تأثیر می گذارد، سطوح چندین miRNA را افزایش می دهد، که در تنظیم پیری و پیری نقش دارند. پیری سلولی، احتمالاً از طریق AMPK [236] و کاهش کوتاه شدن تلومر (به عنوان مثال، از طریق AMKP/PGC{10}} /راه RNA/TERRA حاوی تکرار تلومر؛ TERRA از تلومرها رونویسی می‌شود و نقش مهمی در حفاظت از یکپارچگی تلومر دارد) [225،823] ] (شکل 1).

در واقع، نشان داده شد که فعال‌سازی AMPK هم می‌تواند بیان ژن را افزایش دهد (مثلاً با فسفوریلاسیون/غیرفعال کردن HDAC و فعال‌سازی HAT{0}}استیلاسیون برانگیخته هیستون‌ها) و هم می‌تواند رونویسی ژن را مهار کند (مثلاً از طریق افزایش سطوح NAD سلولی، و در نتیجه، افزایش فعالیت استیلاسیون SIRT1) [235]. علاوه بر این، رسوراترول همچنین می‌تواند طول عمر را افزایش دهد و از بیماری‌های عصبی جلوگیری کند [239].

به عنوان مثال، رسوراترول می تواند اثرات ضد التهابی و ضد اکسیدانی ایجاد کند (به عنوان مثال، سطح ROS، p53، NF-kB و سایتوکین های پیش التهابی مانند TNF- و IL{5}} را کاهش می دهد) [5] و میانگین امید به زندگی را افزایش می دهد. و حداکثر طول عمر در مدل های بیماری آلزایمر [240]. علاوه بر این، رسوراترول عملکرد نورون حرکتی را بهبود بخشید و طول عمر را در مدل موش اسکلروز جانبی آمیوتروفیک افزایش داد [241].

پیشنهاد شد که رزوراترول ممکن است اثرات خود را از طریق فعال‌سازی مسیرهای تعدیل‌شده AMPK/SIRT اعمال کند (شکل 1) که به وسیله آن این دارو می‌تواند چندین سوبسترا مانند asp53، PGC{4}}، FOXOs (به عنوان مثال، FOXO3) و SREBP1 منجر به القای توقف چرخه سلولی، بیوژنز میتوکندری، ترمیم DNA، پاسخ استرس اکسیداتیو، اتوفاژی و تنظیم متابولیسم لیپید می شود [6،101،243]. به عنوان مثال، SIRT1 می تواند اثرات برانگیخته ROS و NF-κB (به عنوان مثال، التهاب عصبی) را از طریق Nrf2 [5] کاهش دهد (شکل 1).

با این حال، همچنین پیشنهاد شد که نه تنها SIRT بلکه همچنین PGC{0}} می‌تواند بیان Nrf2 را افزایش دهد [244,245] و AMPK انتقال هسته‌ای Nrf2 را افزایش می‌دهد [246]. بر اساس این نتایج، ترکیبات فعال‌کننده سیرتوئین مؤثرتری مانند SRT2104 توسعه یافتند، که دارو ممکن است یک داروی ضد پیری امیدوارکننده باشد (به عنوان مثال، طول عمر را افزایش داد و فرآیندهای التهابی را کاهش داد) [247].

سایر محصولات طبیعی مانند کورکومین، بری بری، ن، و کورستین [6] همچنین می توانند اثرات مثبتی بر طول عمر (با کند کردن پیری)، سن و بیماری های مرتبط با افزایش سن ایجاد کنند، به عنوان مثال، از طریق فعال سازی AMPK و مهار mTOR (مثلاً القاء اتوفاژی)، فعال سازی SIRT1 (برای ترویج بیوژنز میتوکندری) و اثرات ضد التهابی [74،248-250].

بنابراین، تجویز داروهای شیمی‌درمانی نشان می‌دهد که ابزارها و داروها، فرآیندهای پیری را از طریق فعال‌سازی یا مهار مسیرهای سیگنال‌دهنده خاص اصلاح می‌کنند و همچنین می‌توانند پیشرفت (یا بهبود علائم) بیماری‌های عصبی (مانند بیماری آلزایمر، و پارکینسون تروپلوزیک جانبی و آمیوکلوزیس جانبی) را حذف کنند. بهبود حافظه و عملکردهای یادگیری و همچنین افزایش طول عمر.

3. کاهش اثرات کتوز بر طول عمر، پیری و بیماری‌های عصبی مرتبط با سن

3.1. اثرات محافظتی عصبی برانگیخته کتوز و مسیرهای سیگنال دهی پایین دست

نشان داده شده است که کتوز و تجویز HB (به عنوان سوخت انرژی جایگزین برای گلوکز) می تواند تولید ATP میتوکندریایی و آزادسازی ATP را افزایش دهد که منجر به افزایش سطح خارج سلولی آدنوزین نوکلئوزید پورین (از طریق متابولیسم ATP) می شود [251-253].

آدنوزین می تواند گیرنده های خود را فعال کند که منجر به کاهش استرس اکسیداتیو (سطح ROS) [254] و کاهش فرآیندهای التهابی [255] می شود. در واقع، سطح افزایش یافته ROS ممکن است mPTporese را فعال (باز) کند و در نتیجه سیستم انتقال الکترون را از تولید ATP جدا کند، کاهش تولید ROS ناشی از HB [94] می تواند تنفس میتوکندری و تولید ATP را بهبود بخشد [49].

همچنین پیشنهاد شد که کتوزیس درمانی می تواند اثرات مهاری GABAergic را افزایش دهد [22256]، آزادسازی گلوتامات و تحریک پذیری عصبی ناشی از گلوتامات را کاهش دهد [256،25،7]، و سطح دوپامین، آدرنالین، نورآدرنالین، و سروتونین را تعدیل (افزایش) کند. 258,259].

به عنوان یک تنظیم کننده ژن اپی ژنتیک، HB می تواند فعالیت خانواده HDAC کلاسیک (HDAC های کلاس I و کلاس IIa) را که منجر به افزایش استیلاسیون باقیمانده هیستون می شود، مهار کند، در نتیجه می توان به DNA برای فاکتورهای رونویسی مانند FOXO3A دسترسی داشت [53,132,260].

FOXO3A بیان افزایش یافته ژن های آنتی اکسیدانی مختلف را ایجاد می کند، هموستاز میتوکندری را افزایش می دهد (به عنوان مثال، با تنظیم بیوژنز میتوکندری و سنتز ATP)، و استرس اکسیداتیو را کاهش می دهد [260,261]. علاوه بر این r، کاهش استرس اکسیداتیو نیز می تواند با مهار HB برانگیخته از HDACs از طریق کاهش استرس ER ایجاد شود [262].

همچنین نشان داده شده است که بیان فاکتور نوروتروفیک مشتق از مغز (BDNF) ممکن است از طریق مهار HB برانگیخته از HDACs [263] که توسط آن اثرات ضدالتهابی HB (از طریق مهار NLRP3، NF-،kB و سیتوکین های پیش التهابی) افزایش می یابد. سطوح) [264,265]، تنفس میتوکندریایی و سطوح ATP [266] را افزایش می دهد، فعالیت آنزیم های آنتی اکسیدانی (مانند SOD) را افزایش می دهد و از بافت ها در برابر سمیت تحریکی ناشی از گلوتامات محافظت می کند [267،268].

همچنین نشان داده شده است که HB می تواند بیان ژن را از طریق ارتقاء ugh هیستون و استیله غیر هیستونی توسطHATs تعدیل کند [266,269]. علاوه بر این، می‌تواند مستقیماً به پروتئین متصل‌کننده RNA hnRNPA1 (ریبونوکلئوپروتئین هسته‌ای ناهمگن A1) متصل شود، که پروتئین، برای مثال، پردازش و عملکرد RNA و همچنین تثبیت mRNA را تنظیم می‌کند [59,270,271].

مطالعات قبلی نشان داد که HB، از طریق HCAR2، AMPK را فعال می‌کند که منجر به تولید NAD می‌شود، که فعالیت SIRTs را افزایش می‌دهد (به عنوان مثال، SIRT1 و SIRT3؛ مسیرهای HB/HCAR2/NAD+/SIRTs) [272] (شکل 1) از طریق هر دو مسیر HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-kB و HB/HCAR2/AMPK/mTOR، HB ممکن است اثرات ضد التهابی ایجاد کند، برای مثال، مهار رونویسی پیش التهابی فاکتور NF-kB و افزایش اتوفاژی به ترتیب [55,272,275] که منجر به کاهش سطح عوامل پیش التهابی می شود (به عنوان مثال، TNF-، IL{22}}) [50،55،57،276]. مسیر HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A می‌تواند تأثیرات آنتی‌اکسیدانی را برانگیزد و با افزایش بیان ژن‌های آنتی‌اکسیدان‌ها، استرس اکسیداتیو را کاهش دهد (به عنوان مثال، سوپراکسید دیسموتاز منگنز/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSOD4،277) [6]. . اجسام کتون بیان نه تنها HCAR2 [278,279] بلکه SIRT ها (مانند SIRT1 و SIRT3) و PGC{40}} [164,278,280] را نیز افزایش می دهند.

این نتایج نشان می‌دهد که هر دو مسیر HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC{2}} و HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{5}} می‌توانند در CNS عمل کنند. در واقع، تأثیرات محافظت کننده عصبی PGC{6}} (به عنوان مثال، اثرات ضد التهابی و ارتقای عملکردهای میتوکندری) می تواند نه تنها از طریق SRT1 بلکه از طریق SIRT3 تعدیل شود [278,281-283]. همچنین پیشنهاد شد که اثرات برانگیختگی HB بر روی عملکردهای میتوکندری (به عنوان مثال، بیوژنز میتوکندری) ممکن است از طریق مسیر HB/HDAC/BDNF/PGC{13}} ایجاد شود [284].

علاوه بر این، کتوز می‌تواند بیان PPARs و فعالیت Nrf2 در مغز را احتمالاً از طریق مسیر HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 یا HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC{4}} /Nrf2 افزایش دهد [285-287].

پیشنهاد شده است که کتوز ممکن است بیان UCPs را افزایش دهد، بنابراین تولید ROS را کاهش می دهد [23,288,289] و از عملکردهای میتوکندری و میتوکندری دفاع می کند (به عنوان مثال با کاهش استرس اکسیداتیو) از طریق فعال سازی HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{5 }} /مسیر UCP1 [283] و/یا HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{10}} /مسیر UCP2 [278].

علاوه بر این، نه تنها کتوز (HB، بلکه کاهش سطح گلوکز نیز می‌تواند فرآیندهای التهابی را از طریق کاهش فعالیت التهابی NLRP3 کاهش دهد. یعنی HB یک مهارکننده درون‌زای التهاب NLRP3 است، احتمالاً از طریق HB/NLRP3/IL{3}}R( گیرنده IL{4})/ مسیر NF-kB، در حالی که افزایش سطح گلوکز ممکن است فعالیت NLRP3 و فرآیندهای التهابی را افزایش دهد.

علاوه بر این، افزایش سطح گلوکز به طور کلی سطح انسولین را افزایش می دهد که منجر به کاهش سنتز بدن کتون می شود [290-292]. ثابت شده است که EKS ها سطوح گلوکز را کاهش می دهند [21،26،28،36،293]، در نتیجه ممکن است فعالیت مسیرهای سیگنالینگ AMPK/SIRT را افزایش دهند و اثرات برانگیخته mTOR را مهار کنند (شکل 1).

بنابراین، بر اساس مطالعات قبلی، مسیرهای HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-kB، HB/HCAR2/AMPK/mTOR و HB/NLRP3/IL{5}R/NF-kB (اثرات ضدالتهابی) , مسیر HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (بهبود عملکرد میتوکندری، تأثیرات آنتی اکسیدانی)، HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC{14}} /Nrf2، HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{18} } مسیرهای /Nrf2 و HCAR2/AMPK/Nrf2 (بهبود عملکرد میتوکندری، اثرات آنتی اکسیدانی و ضد التهابی)، مسیر HB/HDAC/BDNF/PGC{24}} (بهبود عملکرد میتوکندری، آنتی اکسیدان و ضد التهاب تأثیرات)، HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{29}} /UCP1 و/یا HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{33}} / مسیرهای UCP2 (اثرات آنتی اکسیدانی و ضد التهابی، بهبود عملکردهای میتوکندریایی) و اثرات تعدیل‌کننده HB بر انتقال عصبی (مانند سیستم‌های پورینرژیک، گابا، دوپامینرژیک، نورآدرنرژیک و گلوتاماترژیک)، بیان ژن (به عنوان مثال، افزایش استیلاسیون باقی‌مانده‌های هیستون از طریق HB/HDACs، ارتقاء هیستون و غیرهیستون از طریق استیشن HB). HATها و هیدروکسی بوتیریلاسیون هیستونها) و عملکردهای RNA (مثلاً از طریق پروتئینهای گیرنده RNA) ممکن است در طی کتوز فعال شوند (شکل 2).

در نتیجه، کتوز برانگیخته شده توسط EKSs (افزایش سطح HB خون) ممکن است بر همه موارد فوق (مثلاً برانگیخته شده با mTOR-، AMPK- و SIRTs) مسیرهای سیگنالینگ پایین دست و اثرات تعدیلی تأثیر بگذارد، که می تواند منجر به ایجاد اثرات کاهش دهنده شود (به عنوان مثال، اثرات ضد التهابی) بر فرآیندهای مرتبط با سن (علائم بارز پیری) (شکل 1 و 2).

علاوه بر این، از نظر تئوری، مدولاسیون این مسیرهای سیگنالینگ و اثرات ایجاد شده توسط EKS ممکن است بتواند علائم را بهبود بخشد و/یا ایجاد علائم مرتبط با پیری (مانند تغییر در فعالیت مسیرهای سنجش مواد مغذی، کوتاه شدن تلومر، بی‌ثباتی ژنومی، اپی ژنتیکی) را به تاخیر بیندازد. تغییرات، اختلال عملکرد میتوکندری، تغییر ارتباط بین سلولی، پیری سلولی، از دست دادن پروتئوستاز و فرسودگی سلول های بنیادی)، اما همچنین بیماری های عصبی مرتبط با افزایش سن و افزایش طول عمر (هم از طریق افزایش سطح HB و هم کاهش سطح گلوکز، تغییرات برانگیخته در فعالیت مسیرهای مختلف ) (شکل 1 و 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com