نمایی جامع از چرخه ایمنی سرطان (CIC) در سرطان دهانه رحم با واسطه HPV و چشم انداز فرصت های درمانی در حال ظهور قسمت 2

2.2. ضبط و پردازش آنتی ژن (مرحله 2)

سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن (APCs) با داشتن گیرنده‌های تشخیص الگو (PRR) در سطح بیرونی غشاء مشخص می‌شوند که توانایی تشخیص طیف وسیعی از آنتی‌ژن‌های اگزوژن (الگوهای مولکولی مرتبط با پاتوژن - PAMPs) و آنتی‌ژن‌های درون‌زا (آسیب) را دارند. الگوهای مولکولی مرتبط - DAMPs) [68]. اتصال آنتی ژن با PRR ها باعث ایجاد مسیرهای سیگنالی می شود که امکان درونی سازی، پردازش، و ارائه بعدی به سلول های ایمنی سازگار را فراهم می کند (CIC-مرحله 2) [68]. تغییرات در این مکانیسم ها نیز در طول توسعه CC مشاهده شده است. مطالعات نشان داده است که یکی از دلایل اصلی تداوم عفونت HPV توانایی ویروس در مختل کردن گیرنده و حسی ایمنی ذاتی و در نتیجه فرار از سیستم ایمنی میزبان است.

با توجه به این موضوع، مشخص شد که گیرنده شبه عوارض (TLR) 9 نقش کلیدی در سیستم پاسخ ایمنی در برابر عفونت HPV و نئوپلاسم های دهانه رحم ایفا می کند [69]. تحقیقات in vitro و in vivo نشان داد که بیان تغییر یافته TLR9 با ریزمحیط تومور در سرطان دهانه رحم مرتبط با HPV مرتبط است [69-73]. سایر مطالعات بیان ژن تنها کاهش قابل توجهی در TLR1 و افزایش TLR3 از سلول های اپیتلیال در سرطان دهانه رحم را نشان دادند [74]. علاوه بر این، حضور گیرنده TLR4 با وضعیت هیپوکسی ریزمحیط تومور همبستگی مثبت داشته است و می‌تواند این تغییرات را به گونه‌ای مشخص کند که با مراحل مختلف و زیرگروه‌های CC مطابقت داشته باشد و بنابراین بتوان عملکردهای آنها را با وضوح بیشتری تشخیص داد. در پاسخ ایمنی ضد تومور

در نتیجه تعامل بین APCها و ریزمحیط تومور، ممکن است تعداد APCها کاهش یافته و عملکرد آنها تغییر کند [76،77]. کاهش تعداد APCها هم از کاهش APCهای ساکن و هم APCهای مهاجر رخ می دهد. در ابتدا باید توجه داشت که چرخه عفونی HPV به خودی خود یک مکانیسم فرار برای سیستم ایمنی میزبان است زیرا تکثیر ویروس و آزاد شدن ذرات ویروسی جدید باعث لیز سلولی نمی شود، زیرا مرگ کراتینوسیت برنامه ریزی شده است. بنابراین، یا کاهش یا فقدان کامل سیتوکین های پیش التهابی که مهاجرت APC ها را فعال می کنند وجود دارد [78]. در واقع، تغییراتی در بیان برخی از سیتوکین‌ها مشاهده شده است که مهاجرت APCها به تومور را تحریک می‌کنند. به عنوان مثال، در سلول‌های CC، کاهش مهاجرت APCها به اپیتلیوم دهانه رحم برای جذب آنتی‌ژن، ناشی از تنظیم پایین لیگاند موتیف کموکاین CC (CCL) 2، CCL20، و لیگاند کموکاین (موتیف CXC) (CXCL) 14 است [79- 81]. علاوه بر این، مطالعات in vitro و in vivo روی CC شواهدی از کاهش نشانگرهای CD11b و CD207 LCها را یافت که بر جذب آنتی ژن تأثیر گذاشت و تمایز و بلوغ سلول‌های دندریتیک (DCs) را کاهش داد [79-81]. شواهدی وجود دارد که نشان می دهد هدف HPV CCL20 یک کموکاین جذب کننده سلول از سلول های لانگرهانس (LC) است که با مسیر NF-kB تداخل می کند [79]. این مسیر بیان ژن های متعددی را که در فرآیندهای پیش التهابی و ضد التهابی دخیل هستند، مانند کموکاین ها، سیتوکین ها و مولکول های چسبندگی تنظیم می کند [82]. سایر استراتژی‌های فرار ایمنی اعمال شده توسط HPV برای مهار مسیر NF-kB شامل تعامل انکوپروتئین‌های ویروسی با فاکتور مرتبط با P300/CBP (PCAF) و تنظیم مثبت UCHL1 [83-85] است.

علاوه بر این، مطالعات نشان داده اند که انکوپروتئین های HPV در تعامل بین کراتینوسیت و LC از طریق مولکول های چسبنده تداخل می کنند. مقادیر کم LC ها از کاهش بیان کادرین و پروتئین های چسبنده موجود در CC ناشی می شوند [77،{1}}]. با این حال، یک مطالعه اخیر که شامل استفاده از مدل‌های in vivo بود، نشان داد که اگرچه کاهش E-cadherin مورفولوژی LCs را تغییر داد، اما اطمینان از باقی ماندن آنها در اپیتلیوم ضروری نیست [87]. علاوه بر این، انکوپروتئین HPV E5 با تداخل در ارائه آنتی ژن و از این رو شناسایی سلول های آلوده به HPV توسط لنفوسیت های T سیتوتوکسیک، کمپلکس اصلی سازگاری بافتی سطح سلول (MHC) کلاس I را کاهش می دهد [88،89]. با این حال، هنوز مطالعات بیشتری برای بررسی تغییرات گزارش شده در مکانیسم های داخلی پردازش آنتی ژن در APCها، از جمله عواملی مانند تعامل با سویه های مختلف HPV، ویژگی های بافت شناسی، محرک های ریزمحیط، و مرحله بالینی و تعیین اینکه روشی که این می تواند به طور قابل توجهی بر پاسخ ایمنی ضد تومور تأثیر بگذارد.

تغییرات ژنتیکی، مانند پلی مورفیسم ها، می توانند جنبه های مختلف سیستم ایمنی، از جمله جذب و پردازش آنتی ژن ها را تحت تاثیر قرار دهند. پیامدهای عملکردی این تغییرات ژنتیکی به شکل و موقعیت تغییرات در ژنوم بستگی دارد و می تواند از تغییرات ناچیز تا تغییرات اساسی در عملکرد ژن متغیر باشد. تجزیه و تحلیل بیوانفورماتیک در ناحیه گیرنده‌های TLR نشان داده است که پلی‌مورفیسم‌ها به طور بالقوه می‌توانند مکان‌های اتصال فاکتورهای رونویسی را تحت تأثیر قرار دهند و فعال شدن مسیرهای سیگنالینگ TLR را مختل کنند.

با این حال، قابلیت استنتاج عملکرد این ابزارها محدود است و تحقیقات بیشتری برای درک کامل مکانیسم‌های مولکولی پشت این تغییرات ضروری است [90]. در همین حال، یک متاآنالیز برای بررسی تأثیر تغییرات شایع ژن TLR9 و TLR2 (TLR{4}} T/C، TLR9 G2848A، TLR2- 196 تا -174 del/ins) بر بروز CC انجام شده است. تجزیه و تحلیل نشان داد که پلی مورفیسم TLR9-1486T/C (rs187084) با افزایش خطر ابتلا به CC مرتبط است، در حالی که هیچ ارتباطی با نوع TLR2-196 تا -174 del/ins پیدا نشد [72،73]. به طور مشابه، مطالعه دیگری نشان داد که انواع IL{18}}B rs3212227 و TLR9 rs352140 به هیچ وجه احتمال ابتلا به CC را افزایش نمی دهند. برعکس، تغییرات ژنتیکی XRCC3 RS861539، TNF-rs1800629 و IL{26}} rs1800795 همبستگی داشتند [91]. تجزیه و تحلیل پلی مورفیسم ژن دیگری نشان داد که ژنوتیپ GG SNP rs311678 در ژن حلقوی GMP-AMP (cGAMP) مسیر STING (محرک ژن های اینترفرون) با کاهش قابل توجه خطر ضایعات پیش سرطانی دهانه رحم همراه است. علاوه بر این، همین مطالعه همچنین یک برهمکنش متضاد قابل توجهی را بین عفونت HPV و پلی‌مورفیسم rs311678 در مقیاس افزایشی با استفاده از یک مدل تعامل سه جایگاهی، شامل عفونت HPV، محدوده سنی قاعدگی و rs311678 SNP در cGAS پیدا کرد [92]. پلی‌مورفیسم‌ها همچنین می‌توانند بر ژن‌های مسئول زیرواحدهای پروتئازوم در MHC-I تأثیر بگذارند و به طور بالقوه بر ارائه آنتی‌ژن تأثیر بگذارند. پلی‌مورفیسم rs2071543 با افزایش خطر ابتلا به CC مرتبط با HPV در صورت وجود ژنوتیپ‌های T/T و T/G از پروتئازوم 8 زیر واحد بتا و A/A و A/G ژنوتیپ زیرواحد 9 مرتبط است [93]. ].

یک متاآنالیز اخیراً انجام شده، رابطه بین SNPهای غیر کدکننده و ضایعات پیش سرطانی و CC را بررسی کرده است. این مطالعه 48 پلی مورفیسم را مورد بررسی قرار داد و 16 SNP (مربوط به پروتئین‌های ایمنی، از جمله اینترلوکین‌ها، اینترفرون، TLRs، TNF، CTLA، و متالوپروتئینازها) را یافت که ارتباط نزدیکی با افزایش خطر ابتلا به CC داشتند [94]. بر این اساس، می توان فرض کرد که پلی مورفیسم ها به طور گسترده در ژن های مربوط به سیستم پاسخ ایمنی در برابر CC مربوط به HPV مشاهده می شوند و ممکن است نشان دهنده سازگاری در حال تکامل با یک محیط پویا باشند. با این حال، نتایج مطالعات پلی مورفیسم ممکن است در میان جمعیت ها و قومیت های مختلف متفاوت باشد. همچنین محدودیت هایی برای این مطالعات وجود دارد، از جمله: (الف) تفاوت در مطالعات موجود در متاآنالیز، (ب) تعداد کم مطالعاتی که چند ریختی های خاص را بررسی می کنند، و (ج) امکان سوگیری انتشار. با این وجود، انجام یک اعتبارسنجی تجربی از تفاوت‌های عملکردی بین پلی‌مورفیسم‌های ژنتیکی مرتبط با سرطان‌زایی ناشی از HPV می‌تواند به توسعه ایمنی‌درمانی‌های هدفمند برای جمعیت‌های خاص کمک کند.

2.3. پرایمینگ و فعال سازی سلول های ایمنی (مرحله 3)

پس از گرفتن و پردازش آنتی ژن ها، پرایمینگ و فعال سازی سلول های T از سلول های T ساده (مرحله 3) انجام می شود (شکل 1). این امر مستلزم مهاجرت APCها به غدد لنفاوی است. با این حال، کاهش ظرفیت مهاجرت مرتبط با بیان کم CCR7، یک گیرنده مورد نیاز برای خروج سلول های T از بافت های محیطی و ورود به غدد لنفاوی، در DC های نفوذ کننده تومور مشاهده شد [95]. در میان مکانیسم‌های دخیل، شواهدی وجود داشت که پروتئین‌های E6 و E7 از HPV با تنظیم مثبت IL{11}} در رده‌های سلولی سرطان دهانه رحم، CCR7 را کاهش می‌دهند [96،97]. از سوی دیگر، مدل‌های آزمایشگاهی نشان دادند که LC‌های CC که توسط s-Poly-I:C تحریک شده‌اند، CCR7 را بیان می‌کنند و مهاجرت به لیگاند خود (CCL21) را افزایش می‌دهند، که بر اهمیت بیان آنها برای مهاجرت LCها به گره های لنفاوی برای پرایمینگ سلول های T [98،99].

هنگامی که APCها به غدد لنفاوی نفوذ می کنند، سلول های T ساده را ملاقات می کنند، جایی که شروع به پر کردن و فعال شدن می کنند. در این مرحله، طی آزمایش‌های in vivo CC مشاهده شده است که سلول‌های CD8 اولیه LC به علاوه T با فعالیت تکثیری متوسط، تولید کم IFN- و سطوح بالای IL{4}} [100] و IL{6}}A [101]. در مورد خاص IL{8}} (سیتوکین ضد التهابی)، باید توجه داشت که در CC، کراتینوسیت ها، ماکروفاژها و LCها نیز افزایش تولید IL-10 [102] دارند و یک مطالعه مشاهده شد. که سلول‌های Treg، در شرایط آزمایشگاهی، از طریق اثرات IL{11}}، ظرفیت فعال‌سازی سلول‌های T ساده‌لوح را کاهش می‌دهند، که می‌تواند به عنوان مکانیزم بازخورد پاسخ ایمنی تفسیر شود [102,103]. نشان داده شده است که کاهش سطح بیان miR{15}} ممکن است با عفونت HPV مرتبط باشد و با کاهش بیان IFN و افزایش بیان IL، یک ریزمحیط مطلوب برای سرطان‌زایی ایجاد کند. علاوه بر این، مدل‌های in vivo با استفاده از موش‌های K14E7 که پروتئین E7 HPV{22}} را بیان می‌کردند، کاهش در پرایمینگ سلول‌های CD8 به علاوه T توسط LCs [106]، کاهش تعداد سلول‌های Th1 آغاز شده توسط DCها را نشان دادند، که غالب بود. پرایمینگ سلول‌های T با فنوتیپ Foxp3 پلاس، و بیان بالای CD73 و گیرنده فولات 4، از سلول‌های T ساده CD4 به علاوه [107]. با این حال، به طور غیر منتظره، مطالعه دیگری که از یک مدل موش in vivo استفاده کرد که پروتئین E7 HPV-16 را بیان می‌کرد، علیرغم کاهش تعداد و نشانگرهای فعال‌سازی LCs. علاوه بر این، کاهش در پرایمینگ CD8 به علاوه سلول های T سیتوتوکسیک مستقل از LC ها بود [108].

مشاهده اخیر ممکن است به این واقعیت مرتبط باشد که چندین زیرگروه APC وجود دارد و اینها به نوبه خود مراحل متغیر بلوغ را نشان می دهند. در تأیید این موضوع، مطالعات آزمایشگاهی شواهدی را ارائه کردند که نشان می‌دهد سلول‌های CD8 به‌علاوه سلول‌های T زیرگروه لانژرین- DC دارای فعالیت تکثیرکننده بالا، تولید بالای IFN- و IL پایین هستند [109]. با این حال، مطالعات بیشتری لازم است که در آن زیرگروه‌های APCs به طور مستقیم در پرایم کردن و فعال کردن هر زیرگروه سلول T، بسته به نوع CC، نقش دارند. بنابراین، برای مثال، هنگامی که زیرگروه‌های T-cell در غدد لنفاوی تخلیه کننده تومور ناشی از آدنوکارسینوم گردن رحم (ADC) مقایسه شدند، حضور سلول‌های T با غلبه سلول‌های Tregs، سلول‌های CD8 به‌علاوه T با مقدار بالاتری وجود داشت. نمایه «اگزوز»، سطوح بالاتر سلول‌های T حافظه مرکزی CD8 (TMC CD27 به علاوه CD45RA-)، و سلول‌های T حافظه مؤثر CD8 (TEM CD27-CD45RA-) نسبت به کارسینوم سلول سنگفرشی دهانه رحم (SCC) [110]. بنابراین، تفاوت‌هایی (از نقطه نظر آغازگرسازی و فعال‌سازی سلول‌های T) بین زیرگروه‌های بافت‌شناسی CC وجود دارد که باید بررسی شوند.

2.4. مهاجرت سلول های ایمنی به تومور (مرحله 4)

به دنبال این، سلول های T اولیه و فعال شده توسط APCها باید به تومور مهاجرت کنند (مرحله 4). همانطور که در مراحل قبلی مشاهده شد، چندین ناهنجاری پیدا شده است. بنابراین، وجود کموکاین‌های خاص اهمیت ویژه‌ای دارد. به عنوان مثال، سلول‌های CC تولید IL{2}} را افزایش داده‌اند، که فیبروبلاست‌های استروما را تحریک می‌کند تا سیتوکین CCL20 را از طریق مسیر سیگنالینگ CCAAT/Enhancer-binding protein (C/EBP) تولید کنند، که به نوبه خود با افزایش تومور مرتبط است. به کارگیری سلول های CD4/IL17/CCR6 به علاوه سلول های تومورزا Th17 [41,101]. علاوه بر این، مدل‌های in vivo و in vitro نشان دادند که انکوپروتئین HPV E7 بیان CXCL14 را با هیپرمتیلاسیون پروموتر CXCL14 کاهش می‌دهد. به این ترتیب، بیان اجباری این کموکاین در CC مهاجرت سلول‌های NK، سلول‌های CD4 به علاوه T و سلول‌های CD8 به علاوه T به محیط محلی را تسریع می‌کند [111,112]. به همین ترتیب، نشان داده شده است که بیان کم XCR1 در DCها مهم است زیرا مهاجرت مستقیم سلول های CD8 به علاوه T را با برهمکنش کموکاین لیگاند CXCL1 و همچنین فعال شدن خود و سلول های NK کاهش می دهد [113,114]. علاوه بر این، در شرایط آزمایشگاهی، برش لیگاندهای گیرنده کموکاین CXCL9، CXCL10، و CXCL11 توسط پروتئین ماتریکس متالوپپتیداز 9 (MMP{31}}) منجر به کاهش مهاجرت سلول‌های T شد. مطابق با یافته های قبلی، مهار MMP9 بیانگر افزایش یافته CXCL10، IL{35}}p70 و IL18 بود [115].

برخی از مطالعات نشان داده اند که تغییرات ممکن است مطابق با زیر گروه بافت شناسی CC متفاوت باشد. بنابراین، مهاجرت سلول های T در ADC کمتر از SCC است. این ویژگی منحصر به فرد با بیان کم CXCL9، CXCL10 و CXCL11 در ADC در مقایسه با SCC مرتبط است و اعتقاد بر این است که این ممکن است به حضور بیشتر DCهای نوع 1 معمولی (cDC1) در SCC نسبت داده شود تا در ADC، که با تولید بیشتر سیتوکین‌هایی که مهاجرت سلول‌های CD8 سیتوتوکسیک به همراه T را به تومور تحریک می‌کنند، مرتبط است [110]. علاوه بر این، بیان کم CCL4 و -Catenin و همچنین یک همبستگی مثبت بین سطوح آن و cDC1 نفوذ کننده تومور پیدا شد [110]. بنابراین، تنوع مشخصات شیمی‌جذب سیتوکین‌های سلول T می‌تواند تا حدی ناهمگونی مشاهده شده در نقص مهاجرت سلول‌های ایمنی در CC را توضیح دهد.

2.5. نفوذ سلول های ایمنی به تومور (مرحله 5)

سلول های T پس از پرایم شدن و فعال شدن، به بافت تومور نفوذ می کنند (مرحله 5). در این مرحله، سلول‌های T CD4 به علاوه Th17 و سلول‌های T Foxp3 به علاوه نرخ نفوذ بالاتری نسبت به سلول‌های موجود در بافت طبیعی دارند. اعتقاد بر این است که این دو زیرگروه سلولی از طریق افزایش IL-6، IL-10 و فاکتور رشد تبدیل کننده (TGF-) به پیشرفت تومور کمک می کنند [101,116]. علاوه بر این، یک مطالعه ایمونوهیستوشیمی رابطه بین سطوح STING، CD103 به علاوه انفیلتراسیون سلول های T و پیش آگهی سرطان دهانه رحم را بررسی کرده است. این مطالعه نشان داد که ترکیبی از سطوح بالای STING و انفیلتراسیون سلول های CD103 بالا به علاوه T وسیله ای برای دستیابی به پیش آگهی بهبود یافته در سرطان دهانه رحم است. با این حال، باید توجه داشت که تحقیقات بیشتری برای درک کامل مکانیسم‌های زیربنایی این ارتباطات و تعیین پتانسیل دقیق STING و CD103 به همراه انفیلتراسیون سلول‌های T، به عنوان اهداف درمانی در سرطان دهانه رحم، مورد نیاز است [117]. علاوه بر این، شواهد از این دیدگاه حمایت می‌کنند که تغییرات در ماتریکس خارج سلولی تولید شده توسط توسعه و پیشرفت سلول‌های تومور نقش مهمی در تنظیم نفوذ سلول‌های ایمنی دارد. بنابراین، برای مثال، سلول‌های تومور، سنتز اجزای ماتریکس را توسط فیبروبلاست‌ها، با ایجاد ساختارهای متراکم‌تری که مانع نفوذ سلول‌های ایمنی مانند CD8 به علاوه Tcells می‌شوند، تحریک می‌کنند [118]. از جمله شواهدی از مکانیسم هایی که افزایش رشد تومور و متاستازها را با کاهش نفوذ سلول های T تسهیل می کند، بازسازی ماتریکس خارج سلولی و محرک از طریق فاکتورهای رشد و سیتوکین ها است [115,119].

بر این اساس، افزایش تولید پروتئین‌های ماتریکس خارج سلولی مانند فیبرونکتین 1 (FN1)، MMP1 و MMP9 در حالت‌های التهابی و توموری مزمن دهانه رحم وجود دارد [51,119-122]. علاوه بر این، نویسندگان یک همبستگی مثبت بین سطح بیان آنها و افزایش فرآیندهای التهابی مزمن، پیشرفت بالینی، تهاجم و متاستاز تومور را تشخیص دادند [119،120،122]. به همین دلیل، استفاده ترکیبی از MMP9 با سایر نشانگرهای تومور مانند CA{11}} برای تشخیص CC توصیه شده است [121]. مطالعات آزمایشگاهی با سلول‌های SiHa، HeLa و C{13}A برای تجزیه و تحلیل مهاجرت این سلول‌ها انجام شد و مشخص شد که فنیل-لاکتیک اسید (PLA) که اغلب توسط میکروبیوتا لاکتوباسیل‌ها تولید می‌شود، مهاجرت سلولی و بیان MMP9 را افزایش می‌دهد. [123,124]. پیشنهاد شد که باید با فعال کردن مسیر سیگنالینگ NF-kB، انتقال هسته ای فاکتور IκB و p65 توسط محرک PLA افزایش یابد [124]. از جمله مکانیسم‌های پیشنهاد شده در تنظیم بیان MMP9، افزایش تولید IL توسط سلول‌های تومور سرطان دهانه رحم [95] بود.

فرآیند نئوواسکولاریزاسیون غیرطبیعی در سرطان دهانه رحم نشان داد که نه تنها به خون رسانی سلول های تومور مرتبط است. همچنین به ایجاد یک محیط سرکوب کننده سیستم ایمنی تومور کمک می کند. این به این دلیل است که رگ زایی به روشی غیرعادی رخ می دهد و منجر به تمایز سلول های سرکوب کننده سیستم ایمنی و کاهش ظرفیت نفوذ و عملکرد سلول های ایمنی سیتوتوکسیک می شود [125]. هنگامی که تکنیک های ایمونوهیستوشیمی در کارسینوم سلول سنگفرشی دهانه رحم به کار گرفته شد، فاکتور القا کننده هیپوکسی-1 (HIF-1) مشخص شد (الف) تنظیم می شود، (ب) منجر به پیش آگهی بدتر می شود [126]، و (ج) به عنوان یک پروتئین احتمالی درگیر در این فرآیند شناسایی شد. اعتقاد بر این است که هیپوکسی ایجاد شده توسط ریزمحیط تومور، بیان HIF-1 و فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) را تحریک می‌کند در حالی که باعث رگزایی غیرطبیعی می‌شود و بیان برخی از مولکول‌های چسبندگی بین سلولی (ICAMs) و چسبندگی سلول‌های عروقی را تغییر می‌دهد. مولکول ها (VCAMs) [127].

هنگامی که دودمان های مختلف سلول های سرطان دهانه رحم آلوده به انواع مختلف HPV مقایسه شدند، مشاهده شد که بسته به اصل و نسب، تفاوت هایی در نفوذ سلول های ایمنی وجود دارد. برای مثال، در داخل بدن و با استفاده از موش‌های برهنه و مدل‌های RAG1-/-، سلول‌های SiHa (HPV16 پلاس) و Hela (HPV18 پلاس) نفوذ بیشتری به سلول‌های التهابی نسبت به سلول‌های C33A (HPV-) نشان دادند [128]. علاوه بر این، سطوح بالایی از فاکتور مهاری مهاجرت ماکروفاژ (MIF) و CCL5 در تمام سلول ها مشاهده شد. با این حال، تنها سلول‌های SiHa و HeLa بیان ICAM را کاهش می‌دهند، و مهارکننده فعال‌کننده پلاسمینوژن{6}} (PAI-1) توسط سلول‌های C33A تنظیم مثبت و توسط سلول‌های SiHa و HeLa کاهش می‌یابد [128]. بنابراین، توصیه می شود که انواع مختلف HPV که به طور مزمن دهانه رحم را آلوده می کنند نیز باید در نظر گرفته شوند تا تفاوت های مشاهده شده در نفوذ سلول های ایمنی در تومورهای سرطان دهانه رحم مشخص شود.

2.6. شناسایی سلول های تومور توسط سلول های ایمنی (مرحله 6)

متعاقبا، سلول‌های T به بافت تومور نفوذ می‌کنند و این به آنها اجازه می‌دهد تا سلول‌های سرطانی را شناسایی کنند. با این حال، شواهدی از سلول‌های تومور سرطان دهانه رحم با کاهش چندین ژن MHC وجود دارد که منجر به کاهش شناسایی سلول‌های تومور توسط سلول‌های T سیتوتوکسیک و سلول‌های NK می‌شود [129,130]. از جمله ژن‌های کنترل‌شده MHC-I که در سرطان دهانه رحم یافت شده‌اند، آنتی‌ژن لکوسیت انسانی (HLA) A، HLAB، HLA-C، HLA-E و HLA g هستند [131]. شواهدی از سرطان سر و گردن برای شناسایی مکانیسم‌های کاهش دخیل و همچنین کاهش بیان CXCL14 ناشی از عفونت مزمن HPV و در نتیجه کاهش ژن‌های MHC-I ارائه شده است [112]. اعتقاد بر این است که این ممکن است به روشی مشابه در سرطان دهانه رحم رخ دهد [112]. از این رو، سنجش‌های in vivo و in vitro برای ارائه شواهدی انجام شد که نشان می‌دهد circEYA1 یک RNA دایره‌ای در آدنوکارسینوم دهانه رحم کاهش می‌یابد و ظرفیت جذب miR{13}}p تنظیم کننده CXCL14 را دارد [132]. علاوه بر این، مطالعات متیلوم، با استفاده از کراتینوسیت‌های جاودانه، دریافتند که عنصر پروموتر دیستال (CGI) ژن HLA-E، هیپرمتیلاسیون توسط انکوپروتئین E7 HPV را نشان می‌دهد و با کاهش آن مرتبط است [131]. با این حال، انجام مطالعات اپی ژنتیک بیشتری با هدف درک مکانیسم های خاص تشخیص ایمونولوژیک سلول های تومور توسط سلول های T ضروری است.

ژن های کمپلکس MHC-II نیز هدف تغییرات در بیان آنها بوده اند. بنابراین، مدل‌های in vivo، با استفاده از موش‌های K14.E7، کاهش MHC-II را در LC‌های نفوذی اپیدرمی، و تنظیم مثبت ژن‌های مرتبط با کاهش پاسخ ایمنی، مانند Indoelamina{4}Dioxygenase (IDO) 1 را نشان دادند. آرژیناز 1، IL-12/23p40، و IL{10}} [106]. علاوه بر این، در سرطان دهانه رحم مشخص شد که سلول‌های Foxp3 به علاوه Treg، تنظیم دخیل در شرایط آزمایشگاهی E3 یوبیکوئیتین لیگاز RING-CH (MARCH) 1 و E3 یوبیکوئیتین لیگاز مرتبط با غشاء است. این پروتئین‌ها CD{18}} و MHC-II DC را تجزیه می‌کنند، که توسط IL{20} تولید شده توسط سلول‌های Foxp3 به علاوه Treg [103] انجام می‌شود. به نظر می رسد پروتئین های موجود در ماتریکس خارج سلولی نیز نقش مهمی در مکانیسم های تشخیص سلول های تومور ایفا می کنند. در پرتو این، شواهدی یافت شد که پروتئین گالکتین (Gal) 3 از تعامل بین گیرنده‌های TCR و CD8 جلوگیری می‌کند و باعث غیرفعال شدن و القای فعالیت سرکوب‌کننده سیستم ایمنی می‌شود [133]. بنابراین، تشخیص سلول های تومور توسط سلول های ایمنی ممکن است در سطح جهانی و نه تنها توسط مسیر پیچیده MHC-I تغییر کند.

2.7. تخریب سلول های تومور (مرحله 7)

در نهایت، پس از شناسایی سلول‌های تومور توسط سلول‌های T، مکانیسم‌هایی که منجر به تخریب سلول‌های تومور می‌شوند باید فعال شوند (مرحله 7). نشانه‌های نقصی که در این مرحله آشکار می‌شوند عبارتند از تنظیم دگرگونی مولکول‌های هم بازدارنده مانند لیگاند هم‌محرک سلول T القایی (ICOSLG)، CD276، مهارکننده فعال‌سازی سلول T حاوی دامنه V (VTCN)، و لیگاند پروتئین مرگ سلولی برنامه ریزی شده (PD-L)، که نشان داده شده است که یکی از مکانیسم های اصلی بازدارنده پاسخ ایمنی ضد توموری است [134,135]. در سرطان دهانه رحم مرتبط با HPV، سطوح بالای PD-L1 و بیان گیرنده 16 القایی با اینترفرون (IFI16) مشاهده شده است، و این بیان با پیشرفت تومور مرتبط است. علاوه بر این، نشان داده شده است که IFI16 می تواند بیان PD-L1 را از طریق مسیر STING-TBK{22}}NF-kB [136] تحریک کند.

مطالعاتی که اخیراً انجام شده نشان می‌دهد که سلول‌های T از بیماران سرطان دهانه رحم بیان بیشتری از PD را نشان می‌دهند که منجر به تولید بیشتر TGF- و IL{3}}، کاهش سطح IFN- و اختلال می‌شود. تکثیر سلول های T، در نتیجه ایجاد تحمل ایمنی و تسهیل رشد تومور [135،137]. در تأیید این موضوع، سنجش‌های آزمایشگاهی نشان داد که مهار بیان PD-L1 در سلول‌های CaSki با افزایش تکثیر و فعالیت سیتوتوکسیک سلول‌های CD8 به علاوه T مرتبط است [138,139]. علاوه بر این، و همچنین سطح بیان PD{14}}، CD8 به علاوه سلول های T نفوذی در کارسینوم سلول سنگفرشی دارای پروفایل "فرسودگی" بالاتر و تنظیم مثبت ایمونوگلوبولین سلول T و دامنه موسین (TIM) 3 هستند. و ژن فعال کننده لنفوسیت (LAG) 3 [110]. در آزمایش‌های آزمایشگاهی مشخص شده است که پروتئین E2 HPV پرخطر STING، حسگر سیستم پاسخ ایمنی ذاتی تومورها را که به تولید IFN نوع I کمک می‌کند، تنظیم می‌کند [139].

تغییرات دقیق در عملکرد STING در CC مرتبط با HPV هنوز به طور کامل مشخص نشده است. با این حال، یک مطالعه آزمایشگاهی نشان داده است که پروتئین HPV16 E7 می‌تواند با NLRX1 تعامل داشته باشد و گردش حسگر STING را افزایش دهد و منجر به کاهش پاسخ اینترفرون و ایجاد و پیشرفت کارسینوم سلول سنگفرشی سر و گردن (HNSCC) شود. برهمکنش بین پروتئین HPV16 E7، NLRX1 و STING موجود در HNSCC ممکن است نشان دهد که مکانیسم تنظیمی مشابهی برای سیستم پاسخ ایمنی میزبان در CC وجود دارد [140]. علاوه بر این، گزارش شده است که پروتئین HPV E7 ممکن است بیان STING را از طریق مکانیسم های اپی ژنتیکی سرکوب کند [141]. در نتیجه، پیشنهاد شده است که مسیر سیگنالینگ STING می تواند به عنوان یک کنترل کننده حیاتی CIC عمل کند، نه تنها با ایفای نقش در از بین بردن سلول های تومور، بلکه همچنین با فعال کردن DCها، افزایش ارائه آنتی ژن، فعال کردن و تمایز رشد T. سلول ها، تحریک نفوذ لنفوسیت های T سیتوتوکسیک (CTLs) و مهار نفوذ سلول های T تنظیم کننده سرکوب کننده ایمنی [20].

با توجه به سمیت سلولی CD8 به علاوه سلول T، بیان کاهش یافته E-cadherin پیدا شد و این با پیش آگهی بدتری در سرطان دهانه رحم مرتبط بود [142,143]. نشان داده شده است که E-cadherin برای پلاریزاسیون و آزادسازی گرانول های سیتوتوکسیک استفاده شده توسط سلول های T سیتوتوکسیک CD8 برای کشتن سلول های تومور، که توسط تعامل بین اینتگرین E (CD103) سلول های T نفوذ کننده تومور تحریک می شوند، مهم است. E-cadherin سلول های تومور [144-148].

تأثیر برخی از متابولیت ها در پاسخ ایمنی سلولی نیز مورد مطالعه قرار گرفته است. بنابراین، یک همبستگی مثبت بین غلظت متابولیت های تریپتوفان تولید شده توسط سلول های سرطانی و پیشرفت تومور و متاستاز غدد لنفاوی در کارسینوم سلول سنگفرشی دهانه رحم یافت شده است [149]. از جمله متابولیت های مورد مطالعه، کوینورنین است، در حالی که نسبت کوئینونرین/تریپتوفان در سرطان دهانه رحم افزایش یافته است [150]. یک مطالعه آزمایشگاهی با استفاده از دودمان های مختلف سرطان دهانه رحم، تنظیم مثبت آنزیم تجزیه کننده تریپتوفان IDO1 را نشان داد. با این حال، کاهش آن در شرایط آزمایشگاهی هیچ تفاوتی در رشد سلول های تومور نشان نداد [151]. با این وجود، مطالعات با استفاده از مدل‌های موش برهنه BALB/c و K14.E7 (بیان‌کننده ژن E7 HPV) در داخل بدن نشان داد که کاهش IDO1 به طور قابل‌توجهی با افزایش تعداد سلول‌های NK نفوذی و کاهش رشد تومور مرتبط است [151,152]. مکانیسم‌های دخیل در مدل‌های موش K14.E7 با ذکر این نکته شناسایی شده‌اند که تنظیم مثبت IDO1 با ترشح موضعی IFN و سرکوب سلول‌های CD8 به علاوه T مرتبط است [152].

در این مرحله، تنظیم پاسخ ایمنی توسط سلول های CD4 به علاوه T نیز اهمیت ویژه ای به نظر می رسد. شواهد نشان می دهد که بروز سرطان دهانه رحم در بیماران مبتلا به سرکوب سیستم ایمنی توسط عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی (HIV) بیشتر است [153,154]. مشاهده شد که افزایش تعداد سلول‌های CD4 در گردش به‌علاوه NKG2D به‌علاوه T و بیان کم گیرنده‌های تحریک‌کننده CD28 در بیماران سرطان دهانه رحم با کاهش فرکانس نشانگرهای سیتوتوکسیک و کاهش تولید سیتوکین‌های پیش التهابی مرتبط است [155]. علاوه بر این، شواهدی وجود داشت مبنی بر اینکه پروتئین گالکتین-1 (Gal{10}}) پاکسازی سلول‌های CD4 به علاوه Th17 و Th1 را القا می‌کند و تکثیر سلولی Tregs را تحریک می‌کند [133].

تعامل بین زیرگروه های مختلف سلول های ایمنی نیز می تواند بر تخریب سلول های تومور تأثیر بگذارد. بر این اساس، مدل‌های مطالعه آزمایشگاهی نشان دادند که LC‌های سرطان دهانه رحم تحریک‌شده با s-Poly-I:C بیانگر افزایش یافته بلوغ سلولی (CD40، CD80، CD83، CD{5}}، CCR7، MHC1 و MHCII) دارند. مهاجرت بهبود یافته و افزایش تولید سایتوکاین های پیش التهابی مربوط به تحریک [پاسخ سیتوتوکسیک سلولی سلول های CD8 پلاس (IL{11}}بتا، IL{12}}، IL{13}}p70، IP{15}}، TNF-alpha، IFNalfa، MCP-1، MIP{18}}آلفا، MIP{19}}بتا، و RANTES) [99]. با این حال، آزمایش‌های in vivo با استفاده از موش‌ها نشان داده‌اند که کاهش LCs فعالیت سیتوتوکسیک سلول‌های T را افزایش می‌دهد [109]. در سال‌های اخیر، مشاهده شده است که سلول‌های CD4 به علاوه T را می‌توان به یک زیرگروه با عملکردهای نامشخص یا بحث‌برانگیز، مانند سلول‌های Th17، تمایز داد [156,157]. مطالعاتی که سرطان دهانه رحم را به طور کلی مورد تجزیه و تحلیل قرار دادند، نشان دادند که وجود سلول های Th17 با پیش آگهی خوبی همراه است [158]. با این حال، تجزیه و تحلیل‌هایی که فقط شامل ADC بود نشان داد که غلبه سلول‌های Th17 باعث پیشرفت تومور می‌شود [159]. اخیراً تعداد بیشتری از سلول‌های PU.1 به علاوه T در سرطان دهانه رحم در مقایسه با بافت طبیعی دهانه رحم یافت شده است، اما عملکرد آنها هنوز ناشناخته است [160]. تا به حال، زمانی که مدل‌های in vivo با موش‌های CH3 به کار گرفته شده‌اند، نشان داده شده است که این سلول‌ها عملکرد مهاری مؤثری بر رشد کارسینوم سلول سنگفرشی دهان دارند و با تحریک تولید IL در سلول‌های تومور، آپوپتوز را القا می‌کنند [36] 161]. با این حال، هنوز لازم است که عملکرد آنها در سرطان دهانه رحم روشن شود.

از دیگر مکانیسم‌های مورد مطالعه در مورد کشتن سلول‌های تومور، متابولیسم گونه‌های فعال اکسیژن است. بنابراین، در SCC، شواهدی دال بر تنظیم مثبت ژن‌های اکسیژناز دوگانه 1 (DUOX1)، اکسیژناز دوگانه (DUOX2) و NADPH اکسیداز 2 (NOX2) وجود دارد. ارتباطی با افزایش بقای عاری از بیماری، احتمالاً با مکانیسم‌های مربوط به اینترفرون گاما (IFN-)، تولید اینترفرون آلفا (IFN-) و فعال‌سازی مسیرهای سیگنال‌دهی سلول‌های NK پیدا شده است [162]. جدول 1 هر مرحله CIC و تغییرات آنها را برای اهداف نامنظم در سرطان دهانه رحم نشان می دهد.

3. ایمونوتراپی های هدفمند CIC در سرطان دهانه رحم

3.1. واکسن های DNA

بر اساس تغییرات یافت شده در آزادسازی آنتی ژن ها (فاز 1)، مطالعات جایگزین هایی برای معرفی مولکول های مختلف که ممکن است پاسخ ایمنی را فعال کنند، انجام شده است. در این میان، واکسن های درمانی مبتنی بر اپی توپ وجود دارد. با این حال، عدم امکان پپتیدهای کوچک برای تولید پاسخ ایمنی قوی، چالشی را برای توسعه این نوع واکسن ها نشان می دهد [163]. از این رو، برخی از مطالعات از اپی توپ های E6 و E7 HPV مرتبط با ادجوانت ها استفاده کرده اند، اما نتایج هنوز در مرحله اولیه هستند [164]. ایمن سازی ژنتیکی به عنوان یک استراتژی موثر برای القای ایمنی هومورال و سلولی در تعداد زیادی از مدل های حیوانی ثبت شده است [165,166]. با این حال، برخی از مطالعات ایمنی زایی پایینی را نشان می‌دهند که می‌توان آن را با معرفی مواد ژنتیکی در سلول‌های غیراختصاصی و با ناتوانی آن در تکثیر یا انتشار از طریق سلول‌های همسایه در داخل بدن توضیح داد [167,168]. بنابراین، مطالعات تحقیقاتی متعددی وجود دارد که برای تقویت واکسن‌های درمانی DNA، مانند بهینه‌سازی سیستم‌های تحویل DNA به سلول‌ها، از طریق ابزارهای فیزیکی (الکتروپوراسیون، بالستیک زیستی، تاتو و غیره) و روش‌های شیمیایی (لیپوزوم‌ها، نانوذرات، کاتیونی‌ها) طراحی شده‌اند. پپتیدها و غیره) [169-175]. تلاش هایی برای بهبود خود توالی ژن انجام شده است: سازگاری کدون برای بیان در پستانداران [176]. همجوشی با پروتئین های دیگر که به نفع آنتی ژن واکسن موجود است [177-179]. و ادغام مولکول های تحریک کننده مشترک مانند سیتوکین ها و کموکاین ها [180-182]. با این حال، نتایج این واکسن ها هنوز برای استفاده از آنها به عنوان یک درمان کافی نیست و آنها در مراحل مطالعه پیش بالینی باقی می مانند [171].

3.2. واکسن های مبتنی بر DCs

در نتیجه تغییرات شناسایی شده در ارائه آنتی ژن (مرحله 2 و 3)، واکسن های درمانی با استفاده از DCs به عنوان یک گزینه درمانی امیدوارکننده در سال های اخیر ظاهر شده اند [183]. استفاده از DCها برای توسعه واکسن های درمانی علیه سرطان بر اساس ظرفیت آنها برای ارائه آنتی ژن و القای پاسخ ایمنی موثر، از طریق پرایمینگ و تحریک تکثیر و فعال سازی سلول های T است [184]. در حال حاضر، آزمایش‌ها با واکسن‌های درمانی علیه سرطان مبتنی بر DCها شامل قرار گرفتن آن‌ها در معرض آنتی‌ژن‌های HPV، انواع دیگر پروتئین‌های آنتی ژنی، پپتیدها یا لیزات تومور ex vivo، عفونت یا ترانسفکشن DCها با DNA یا RNA کدکننده آنتی‌ژن‌های HPV و تحویل بعدی DCها است. به بیماران [183،185-187]. برخی از مطالعات ثابت کرده اند که در درمان سرطان دهانه رحم در مراحل پیش بالینی موثر هستند.

به عنوان مثال، DCهای پالس شده با یک پروتئین فیوژن، تشکیل شده توسط پپتید عملکردی پروتئین شوک حرارتی مایکوباکتریوم توبرکلوزیس (MTBHsp70) که با دامنه خارج سلولی گیرنده پپتید فرمیل 1 (FPR1) ترکیب شده است، بلوغ فزاینده DCها و همچنین یک توانایی افزایش تولید IL-12p70، IL-1، TNF- و افزایش اثرات سیتوتوکسیک سلول‌های T سیتوتوکسیک (CTL) در موش [187]. در واقع، در یک مطالعه اخیر، اگزوزوم‌های مشتق از DC بارگذاری شده با پپتید E7 و پلی (I:C) در مدل‌های in vitro و in vivo مورد استفاده قرار گرفتند که باعث تولید و تکثیر سلول‌های CD8 سیتوتوکسیک به همراه T، همراه با افزایش ترشح IL{13}} و IFN و کاهش انتشار IL [186]. علاوه بر این، مطالعات آزمایشگاهی، با استفاده از ترکیب بیولوژیکی RIX{17}} (متشکل از: IL{18}}، IL-2، IL{20}}، IL-8، TNF، GM-CSF و IFN) در سلول‌های LC، نشانگرهای بلوغ، افزایش تولید IL{23}p70، CXCL10 و CCL2، افزایش بیان CCR7 و مهاجرت سلولی، و همچنین افزایش تکثیر و فعال‌سازی را نشان داده‌اند. سیتوتوکسیک CD8 به علاوه سلول های T [188]. با این حال، برای افزایش اثربخشی این واکسن‌ها و بهبود نفوذ و حفظ سلول‌های T موثر، تعدادی از مسائل جدی باید روشن شود، از جمله شناسایی گیرنده‌های غشایی و فعال‌کننده‌های DCs، و تعیین اینکه کدام زیرگروه‌های خاص از DCها ممکن است. در این فرآیند برای تحریک و فعال سازی موثر سلول های T شرکت کنند [189].

3.3. واکسن های مبتنی بر سلول T

تغییرات مشاهده شده در مراحل 4 تا 7 CIC منجر به راهبردهای درمانی شده است که بر بهبود عملکرد سلول های T متمرکز است. بنابراین، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد سلول‌های T اختصاصی CD4 پلاس و CD8 پلاس با اپی توپ E6 و E7 HPV را می‌توان در شرایط آزمایشگاهی با استفاده از لنفوسیت‌های استخراج‌شده از غدد لنفاوی بیماران سرطان دهانه رحم تولید کرد [190]. علاوه بر این، کارآزمایی‌های بالینی فاز II در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک دهانه رحم، با استفاده از تزریق سلول‌های T تحت درمان ex vivo و انتخاب به عنوان واکنش‌پذیر در برابر E6 و E7. در برخی موارد مشاهده شد که رگرسیون کامل یا جزئی سرطان وجود دارد [191]. با این حال، در حال حاضر، نرخ اثربخشی تقریباً 30 درصد همراه با ایجاد مقاومت درمانی [191-193] ثبت شده است. علاوه بر این، پاسخ متغیر به این شکل از درمان را می توان هم با تنوع ژنتیکی فردی و هم ناهمگنی سلول های سرطانی توضیح داد. در تأیید این موضوع، جهش در گیرنده های اینترفرون گاما 1 و HLAA مشاهده شد [194]. علاوه بر این، شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد واکنش سلول‌های T در برابر تومورهای سرطان دهانه رحم آلوده به HPV با واکنش‌پذیری مشاهده‌شده در تومورهای آلوده به HPV [195] متفاوت است. بنابراین، قبل از اینکه بتوان از آن برای بهبود اثربخشی این درمان استفاده کرد، طراحی این نوع درمان مستلزم مطالعه عمیق‌تر ژنتیک هر فرد و ویژگی‌های تومور قبل از انجام درمان ex vivo برای بیمار است. سلول های T

3.4. درمان های مبتنی بر RNA غیر کد کننده

مطالعات روی مقاومت در برابر ایمونوتراپی نشان داده است که RNA های غیر کدکننده می توانند این فرآیندها را تعدیل کنند [196]. در میان microRNAهای مورد مطالعه در سرطان دهانه رحم، مشخص شد که بیان PD-L1 را می توان با تحریک با miR140/142/340/383 و سرکوب miR{8}}a [197] کاهش داد. این استراتژی ارزش زیادی دارد زیرا استفاده از آنتی بادی‌های ضد PD-1/PD-L1 در آزمایش‌های بالینی فاز I و فاز II در سرطان دهانه رحم اثربخشی و مقاومت پایینی در درمان نشان داد [198,199]. مطالعه دیگری نشان داد که تجویز miR{16}}a و sPD{17}}، با استفاده از میکروحباب‌های لیپیدی کاتیونی زیر جلدی در موش، منجر به افزایش تولید IFN مرتبط با افزایش پاسخ ایمنی ضد توموری شد [200]. اخیراً، سایر مطالعات پیش بالینی سرطان دهانه رحم، القای بیان E-cadherin را با تحریک بیان miR{21}}p [201]، با استفاده از miR{23}} برای القای سمیت سلولی با واسطه TNF- و FasL توصیه کرده‌اند. 202] و با استفاده از lncRNA HOX (HOTAIR-طولانی غیرکدکننده RNA HOX antisense) که به طور رقابتی در برابر miR{27}}a عمل می‌کند و توانایی مشارکت در تنظیم بیان HLA-G را نشان داده است [203]. با این حال، شواهد نشان می دهد که هنوز هم بهبود این استراتژی ها ضروری است.

3.5. ویرایش ژن CRISPR/Cas9

یک ابزار جدید برای از بین بردن بیان انکوپروتئین های HPV، E6 و E7، ابزار ویرایش ژن CRISPR/Cas9 است. Inturi و Jemth [204] نشان دادند که حذف این انکوپروتئین‌ها توسط CRISPR/Cas9 هر دو مسیر سیگنالینگ p53/p21 و pRb/p21 را قادر می‌سازد تا بازیابی شوند، که باعث پیری در این سلول‌ها شد. با توجه به توانایی سیستم CRISPR/Cas برای مهار رشد سلول های تومور دهانه رحم در موش های برهنه، مشاهده شد که حجم تومور در موش هایی که تحت برش mRNA های E6/E7 توسط سیستم CRISPR/Cas قرار گرفته بودند، به طور قابل توجهی کمتر بود. گروه کنترل [205،206]. مطالعه دیگری نشان داد که اختلال در انکوژن های HPV توسط CRISPR/Cas9 در کارسینوم سلول سنگفرشی اوروفارنکس با HPV مثبت (OPSCC) منجر به بازیابی مسیر cGAS-STING می شود. این نتیجه بینش جدیدی در مورد درمان مورد نیاز برای هدف قرار دادن عفونت HPV و همچنین سرطان دهانه رحم ارائه می دهد، زیرا STING به عنوان یک هدف جدید ایمنی درمانی برای سرطان دهانه رحم در نظر گرفته شده است [207,208].

در یک مطالعه اخیر که از موش‌های SCID انسانی پیوند شده با سلول SiHa استفاده کرد، انسداد مسیر PD{1}} از طریق CRISPR/Cas9 همراه با حذف انکوژن‌های HPV مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. نتایج نشان داد که عملکرد لنفوسیت با افزایش تعداد سلول‌های CD8 پلاس و CD4 پلاس T و همچنین سلول‌های دندریتیک بازسازی شده است [209]. علاوه بر این، مطالعه ژن و همکاران [210] نشان داد که تحویل لیپوزوم‌های CRISPR/cas9، در داخل بدن، می‌تواند HPV را از بین ببرد، که منجر به افزایش تعداد سلول‌های CD8 T و بیان سیتوکین‌های پیش‌التهابی می‌شود. کاهش در تعداد سلول های T reg و سلول های سرکوبگر میلوئید نیز مشاهده شد.

اشکال نوآورانه تحویل سیستم CRISPR/Cas نشان دهنده پیشرفت بزرگی است زیرا امکان اتخاذ رویکردهای بالینی جدید برای درمان HPV و سرطان دهانه رحم را فراهم می کند و اثربخشی آن هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی قابل توجه است. تحویل اجزای CRISPR/Cas، تزریق داخل تومور، کاهش قابل توجهی را در سرعت رشد تومور و تومور نشان داد، همچنین ساختارهای مجاور را حفظ کرد و اطمینان داد که این فناوری شرایط ایمنی خوبی برای سلول‌های طبیعی دارد. تحویل سیستمیک CRISPR/Cas نیز در ادبیات ثبت شده است و کاربردهای درمانی جدید و بالقوه‌ای را که محدود به محل برنامه نیست، باز کرده است [211].

4. نتیجه گیری

بر اساس نتایج مطالعات ذکر شده در بالا، واضح است که هنگام مطالعه پاسخ ایمنی ضد توموری، پیچیدگی بالایی درگیر است زیرا در تمام مراحل پاسخ ایمنی تطبیقی ​​سلولی در برابر سرطان دهانه رحم، انحرافات متعددی وجود دارد [212]. به همین ترتیب، سلول های سیتوتوکسیک CD8 به علاوه T نقش کلیدی در تخریب سلول های تومور ایفا می کنند. با این حال، شواهد نشان می دهد که این موارد به تنهایی برای دستیابی به یک پاسخ ایمنی ضد توموری کارآمد کافی نیستند. بنابراین، بررسی این مطالعه در ارتباط با سایر انواع سلول های درگیر در CIC ضروری است. برای مثال، عملکردهای زیرگروه‌های مختلف APC می‌توانند هم بر پرایم کردن و فعال‌سازی سلول‌های T و هم بر ظرفیت مهاجرت و اثرگذاری آن‌ها تأثیر بگذارند. عملکرد سرکوب کننده سیستم ایمنی سلول های Treg نیز باید در نظر گرفته شود زیرا یک تعامل ثابت و پویا بین انواع مختلف سلول های ایمنی و سلول های تومور وجود دارد. علاوه بر این، از آنجایی که بسیاری از مطالعات آنالیز سرطان دهانه رحم را به روشی جامع انجام می دهند، نتایج متناقضی بین زیرگروه های سرطان دهانه رحم مانند ADC و SCC وجود دارد. از این رو، جداسازی مطالعات بر اساس زیرگروه بافت شناسی آنها می تواند به روشن شدن مکانیسم های دخیل در پاسخ ایمنی به روشی مؤثرتر کمک کند.

در حال حاضر، راهبردهای اتخاذ شده برای مبارزه با این تغییرات به اندازه کافی مؤثر نیستند و تنها گروه کوچکی از بیماران از آن سود برده اند [196,213]. این ممکن است با این واقعیت حاصل شود که بیشتر اهداف درمانی شناسایی شده نتیجه تجزیه و تحلیل های تقلیل گرایانه بوده است که به طور قابل توجهی به درک بهتر مکانیسم های پاسخ ایمنی کمک کرده است. با این وجود، پاسخ ایمنی بسیار یکپارچه است و نیاز به درمان هایی دارد که به اهداف متعددی می رسند، در حالی که از ایجاد مقاومت در برابر درمان مکانیسم های جبران جلوگیری می کنند. به طور مشابه، رویکردهای درمانی آینده باید دیدگاه شخصی تری داشته باشند. به عنوان مثال، تفاوت در پاسخ ایمنی در برابر سرطان دهانه رحم ناشی از متغیرهایی مانند زیرگروه های بافت شناسی، سویه های HPV، سن و مرحله بالینی باید بیشتر مورد بررسی قرار گیرد.

مشارکت نویسنده:

مفهوم سازی، JPA و ECC. جستجوی ادبیات، JPA و ECC. نوشتن - آماده سازی پیش نویس اصلی، JPA; نوشتن - بررسی و ویرایش، BMC و ECC. نظارت، ECC و BMC همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:

این مطالعه تا حدی توسط Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior-Brasil (CAPES) - کد مالی 001 تأمین مالی شد.

تضاد علاقه:

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ منافع رقابتی ندارند.

منابع

سونگ، اچ. فرلی، جی. Siegel، RL; لاورسان، ام. سورجوماتارام، آی. جمال، ع. Bray, F. آمار جهانی سرطان 2020: برآوردهای GLOBOCAN از بروز و مرگ و میر در سراسر جهان برای 36 سرطان در 185 کشور. CA Cancer J. Clin. 2021، 71، 209-249. [CrossRef]

2. استلزل، دی. تاناکا، LF; لی، KK; ابراهیم خلیل، ع. باوسانو، آی. شاه، ASV; مک آلیستر، DA; گوتلیب، اس ال. کلاگ، اس جی. وینکلر، ع. و همکاران برآورد بار جهانی سرطان دهانه رحم مرتبط با HIV. Lancet Glob. Health 2021, 9, e161–e169. [CrossRef]

3. باتلا، ن. آئوکی، دی. شارما، دی.ان. Sankaranarayanan, R. Cancer of the Cervix Uteri: به روز رسانی 2021. بین المللی J. Gynecol. Obstet. 2021، 155 (Suppl. S1)، 28–44. [CrossRef]

4. ویمن، بی. استارنز، سموم CO Coley، فاکتور نکروز تومور و تحقیقات سرطان: یک دیدگاه تاریخی. داروسازی آنجا 1994، 64، 529-564. [CrossRef] [PubMed]

5. McCarthy، EF سموم ویلیام بی کولی و درمان سارکوم های استخوان و بافت نرم. آیووا ارتوپ. J. 2006, 26, 154-158.

6. Guo, ZS جایزه نوبل پزشکی 2018 به ایمونوتراپی سرطان تعلق می گیرد. BMC Cancer 2018، 18، 1086. [CrossRef]

7. پیشگامان ایمونوتراپی سرطان برنده نوبل پزشکی شدند. در دسترس آنلاین: https://www.science.org/content/article/cancerimmunotherapy-pioneers-win-medicine-nobel (در 16 دسامبر 2022 قابل دسترسی است).

8. فرهود، بی. نجفی، م. مرتضایی، K. CD8 به همراه لنفوسیت های T سیتوتوکسیک در ایمونوتراپی سرطان: مروری. جی. سلول. فیزیول. 2019، 234، 8509–8521. [CrossRef] [PubMed]

9. ماسکی، ن. ماسکی، ن. تاپا، ن. تاپا، ن. ماهارجان، م. ماهارجان، م. شرستا، جی. شرستا، جی. ماهارجان، ن. ماهارجان، ن. و همکاران نفوذ به لنفوسیت های CD4 و CD8 در محیط دهانه رحم آلوده به HPV مدیریت سرطان. Res. 2019، 11، 7647–7655. [CrossRef] [PubMed]

10. بورست، ج. Ahrends، T. B ˛abała، N.; Melief, CJM; Kastenmüller، W. CD4 به علاوه سلول T در ایمونولوژی سرطان و ایمونوتراپی کمک می کند. نات. کشیش ایمونول. 2018، 18، 635-647. [CrossRef]

11. نجفی، م. فرهود، بی. مرتضایی، ک. سهم سلول های T تنظیمی در سرطان: مروری. جی. سلول. فیزیول. 2018، 234، 7983–7993. [CrossRef]

12. موینیهن، ک.د. ایروین، نقش دی جی برای ایمنی ذاتی در ایمونوتراپی های ترکیبی. سرطان Res. 2017، 77، 5215–5221. [CrossRef] [PubMed]

13. دماریا، او. کورنن، اس. دائرون، م. مورل، ی. مدژیتوف، آر. ویویر، ای. مهار ایمنی ذاتی در درمان سرطان. Nature 2019، 574، 45-56. [CrossRef] [PubMed]

14. کامتانی، ی. میاموتو، ا. سکی، تی. ایتو، آر. هابو، س. Tokuda، Y. اهمیت مدل‌های موش انسانی برای ارزیابی پاسخ ایمنی هومورال در برابر واکسن‌های سرطان. پارس پزشکی دانشگاه 2018، 7، 13-18. [CrossRef]

15. Varn, FS; Mullins، DW; آریاس-پولیدو، اچ. فیرینگ، اس. Cheng, C. برنامه های ایمنی تطبیقی ​​در سرطان پستان. ایمونولوژی 2016، 150، 25-34. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com