afزبان
صفحه اصلی / دانش / محتوای

دانش

مدل محاسباتی عملکرد کلیه در یک بیمار مبتلا به دیابت

Mar 21, 2022

روی هو 1و آنیتا لیتون1,2,*


خلاصه:در شروع دیابت،کلیهبزرگ می شود و نرخ فیلتراسیون گلومرولی به طور غیر طبیعی بالا می رود. این تغییرات ساختاری و همودینامیک بر عملکرد کلیه تأثیر می گذارد و ممکن است به ایجاد بیماری مزمن کلیوی کمک کند. هدف این مطالعه تحلیل چگونگیکلیهعملکرد در بیماران مبتلا به دیابت و اثرات کلیوی یک درمان ضد هیپرگلیسمی که انتقال دهنده سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) را در لوله های پیچیده پروگزیمال مهار می کند، تغییر می کند.

برای دستیابی به این هدف، ما یک مدل محاسباتی ازکلیهعملکرد در یک بیمار مبتلا به دیابت و شبیه سازی برای مطالعه اثرات دیابت و مهار SGLT2 بر انتقال املاح و آب در طول نفرون ها انجام شد. نتایج شبیه‌سازی نشان می‌دهد که هیپرفیلتراسیون ناشی از دیابت و هیپرتروفی لوله‌ای، انتقال Na به علاوه، به ویژه در امتداد لوله‌های پروگزیمال و اندام‌های صعودی ضخیم را افزایش می‌دهد. این شبیه‌سازی‌ها نشان می‌دهند که مهار SGLT2 ممکن است هیپرفیلتراسیون گلومرولی را با محدود کردن انتقال Na به علاوه گلوکز، بالا بردن [Cl一] مجرا در ماکولا دنسا، بازیابی سیگنال بازخورد توبولوگلومرولی، در نتیجه کاهش نرخ فیلتراسیون گلومرولی تک نفرون کاهش دهد.


کلید واژه ها:مهارکننده های SGLT2؛ انتقال اپیتلیال؛ انتقال سدیم؛ انتقال گلوکز؛ ناتریورز دیورز

تماس:ali.ma@wecistanche.com

to kidney function, relieve diabetes

برای بیماری کلیوی ویتامین Cistanche را کلیک کنید



1. مقدمه

شیوع دیابت در سراسر جهان در حال افزایش است و در حال حاضر 9.3 درصد (463 میلیون نفر) تخمین زده می شود و انتظار می رود تا سال 2030 به 10.2 درصد (578 میلیون) و تا سال 2045 به 10.9 درصد (700 میلیون نفر) برسد [1]. در کشورهای توسعه یافته، دیابت نوع 2 یکی از شایع ترین علل مزمن استکلیهبیماری [2] و عامل اصلی بیماری قلبی عروقی [3] است. حتی اگر مسیرهایی که دیابت را به بیماری مزمن کلیوی مرتبط می‌کند ناشناخته باقی مانده است، دیابت باعث ایجاد تغییرات پاتوفیزیولوژیکی در کلیه‌ها می‌شود. در همان شروع دیابت،کلیه بزرگ می شود و نرخ فیلتراسیون گلومرولی (GFR) فوق طبیعی می شود [4]. این تغییرات ساختاری و همودینامیک بر عملکرد کلیه تأثیر می گذارد و ممکن است در نهایت منجر به بیماری مزمن کلیه شود.

در سراسر قلمرو حیواناتکلیه هادر درجه اول به دلیل عملکرد آنها به عنوان فیلتر، حذف مواد زائد متابولیک و سموم از خون برای دفع در ادرار شناخته شده است. اما در پستانداران، کلیه ها برای انجام عملکردهای تنظیمی ضروری دیگر از جمله آب، الکترولیت و تعادل اسید-باز تخصص دارند [5]. در انسان، جفت ازکلیه هادر حفره شکمی قرار دارند و یکی در هر طرف ستون فقرات وجود دارد. کلیه پستانداران را می توان به یک ناحیه بیرونی (قشر) و یک ناحیه داخلی (مدولا) تقسیم کرد. هر یک از کلیه‌های انسان حاوی حدود یک میلیون گلومرول است که مجموعه‌ای از مویرگ‌ها هستند که هر کدام خون را از شریان‌های آوران منشعب از شریان‌های داخل کلیوی دریافت می‌کنند. تحت فشار هیدرواستاتیک عروقی، کسری از آب و املاح موجود در آن خون از طریق گلومرول فیلتر شده و به مایع لوله‌ای نفرون تبدیل می‌شود. نفرون‌ها محتوای فیلتر گلومرولی را از طریق فرآیندهای جذبی و مخفی تنظیم می‌کنند که توسط ناقل‌های غشایی و کانال‌های روی سلول‌های اپیتلیال لوله‌ای کلیوی انجام می‌شود. بدین ترتیب،

آنچه در گلومرول به عنوان اولترافیلترات پلاسما شروع می شود، در انتهای نفرون ها به ادرار تبدیل می شود [5]. تنظیم فرآیندهای انتقال اپیتلیال که برون ده ادرار را هم با دریافت مایعات و املاح و هم برای تولید محصولات زائد مطابقت می دهد موضوع یک مجموعه بزرگ از تلاش های تجربی و نظری است [6-9]. مدل‌های محاسباتی برای کشف املاح کلیوی و فرآیندهای انتقال آب در انسان [10] و موش‌ها، تحت دستکاری‌های غذایی [11-13] و درمانی [14-16] و تحت شرایط پاتوفیزیولوژیکی [17-19] توسعه یافته‌اند.

همانطور که قبلاً ذکر شد، دیابت یک عامل خطر اصلی استکلیهمرض. این یکی از دلایل بسیاری است که بیماران مبتلا به دیابت به کنترل قند خون دست پیدا می کنند. دسته جدیدی از داروهای ضد هیپرگلیسمی، مهارکننده‌های سوپراسپورتر سدیم-گلوکز 2 (SGLT2) هستند که با هدف قرار دادن بازجذب آن در امتداد لوله پروگزیمال اولیه، دفع گلوکز ادراری را افزایش می‌دهند و افزایش گلوکز خون پس از غذا را کاهش می‌دهند [20]. به عنوان یک انتقال دهنده، SGLT2 واسطه انتقال گلوکز در فرآیندی است که با انتقال Na به علاوه همراه است. بنابراین، مهار SGLT2 همچنین بازجذب سدیم پلاس و مایع لوله پروگزیمال را کاهش می‌دهد و باعث ناتریورز و دیورز می‌شود. در واقع، علاوه بر اثر ضد هیپرگلیسمی، مهارکننده های SGLT2 برای کاهش فشار خون و محافظت از بیماران دیابتی در برابر نارسایی قلبی گزارش شده است [21،22]. اثرات کلیوی، متابولیک و قلبی عروقی مهار SGLT2 در Refs بررسی شده است. [23،24].

ما قبلا شبیه سازی های مدل را برای بررسی انجام داده ایمکلیهعملکرد در دیابت و اثرات کلیوی مهار SGLT2 [15-17]. با این حال، مدل محاسباتی مورد استفاده در آن مطالعات بر اساس کلیه موش صحرایی بود. به این ترتیب، حتی اگر برخی از پیش‌بینی‌های مدل با مشاهدات در بیماران مبتلا به دیابت مطابقت دارند، ارزش ترجمه‌ای این یافته‌ها ممکن است همچنان محدود باشد. بنابراین، هدف مطالعه حاضر تجزیه و تحلیل عملکرد کلیه در بیماران (انسانی) مبتلا به دیابت و اثرات مهار SGLT2، با استفاده از یک مدل محاسباتی کلیه انسان است که اخیراً منتشر کردیم [10،25].

acteoside in cistanche have good effcts to antioxidant

2. نتایج

2.1. عملکرد کلیه در شرایط غیر دیابتی و دیابتی

ما انتقال املاح و آب در طول نفرون را در افراد غیر دیابتی و دیابتی مقایسه می کنیمکلیه. نتایج کلیدی در شکل‌های 1 و 2 خلاصه شده‌اند. در این شبیه‌سازی‌ها، ما اثرات کلیوی دیابت را همانطور که در مواد و روش‌ها توضیح داده شده است، تقلید می‌کنیم. به طور خاص، دیابت باعث هیپرفیلتراسیون گلومرولی و هیپرتروفی لوله می شود. GFR بالا در بارهای املاح فیلتر شده منعکس می شود، در حالی که هیپرتروفی لوله ای در انتقال افزایش یافته منعکس می شود. زیر را ببینید.

improve kidney function herb

در شرایط غیر دیابتی، اساساً تمام گلوکز فیلتر شده در امتداد لوله های پروگزیمال دوباره جذب می شود، با لوله پیچ خورده پروگزیمال و بخش S3 به ترتیب 97 درصد و 2.6 درصد از گلوکز فیلتر شده را بازجذب می کنند. شکل 1C را ببینید. در شبیه‌سازی‌های دیابت متوسط، غلظت گلوکز پلاسما از 5 به 8.6 میلی‌متر افزایش می‌یابد، که همراه با GFR بالا، بار فیلتر شده‌ای از 1.52 مول در روز 1 گلوکز به دست می‌دهد. علیرغم اینکه گلوکز فیلتر شده تقریباً دو برابر شده است، انتقال گلوکز لوله پروگزیمال هنوز تحت تأثیر قرار نگرفته است، با لوله پیچ خورده پروگزیمال و بخش S3 به ترتیب 99.6 درصد و 0.4 درصد از گلوکز فیلتر شده را بازجذب می‌کنند، و هیچ گلوکز ضروری باقی نمی‌گذارند. ادرار، مطابق با فقدان مشاهده شده در گلوکوزوری در بیماران مبتلا به دیابت متوسط ​​[26]. در شبیه‌سازی‌های دیابت شدید، گلوکز پلاسما تا 20 میلی‌مولار افزایش می‌یابد، که منجر به بار فیلتر شده با گلوکز 3.75 مول در روز 1 گلوکز می‌شود که از قابلیت انتقال گلوکز در لوله پروگزیمال فراتر می‌رود. بازجذب کسری گلوکز توسط لوله پیچیده پروگزیمال و بخش S3 به ترتیب 73.7 درصد و 9.1 درصد پیش‌بینی می‌شود. بخش های پایین دست ظرفیت انتقال گلوکز قابل توجهی ندارند. به این ترتیب، مدل دیابتی دفع گلوکز مطلق و کسری را به ترتیب 0.6 مول در روز 1 و 16 درصد پیش بینی می کند.

Figure 1. Glucose handling under non-diabetic, moderate diabetes, and severe diabetes conditions. (A), filtered glucose. (B), predicted glucose excretion. (C), glucose transport along the proximal convoluted tubule (PCT) and S3 segment.

نسبت به افراد غیر دیابتیکلیهمدل دیابتی متوسط ​​افزایش 10 درصدی در GFR و در نتیجه فیلتر Na + را فرض می کند که 10 درصد افزایش در کل را به همراه دارد.

Na به علاوه حمل و نقل. افزایش بازجذب Na + در بخش‌های لوله‌ای که دیابت باعث افزایش قابل توجهی در بیان ناقل‌های Na به اضافه می‌شود، بیشترین میزان را دارد. به طور خاص، انتقال Na به علاوه 11.8 درصد در امتداد لوله‌های پیچ خورده پروگزیمال افزایش می‌یابد، جایی که تغییرات ناشی از پرفیلتراسیون در گشتاور، چگالی تمام ناقل‌های بین سلولی را افزایش می‌دهد. دیابت همچنین تراکم NKCC2 را در اندامهای صعودی ضخیم مدولاری [17] افزایش می دهد و در نتیجه 35 درصد افزایش Na + بازجذب را به همراه دارد. انتقال Na به علاوه افزایش یافته اساساً برای افزایش بار فیلتر شده سدیم به علاوه در دیابت جبران می کند تا سدیم به علاوه دفع مشابه با افراد غیر دیابتی را ایجاد کند.کلیه(شکل 2، پانل های A1-A3). افزایش جذب سدیم به اضافه جذب مجدد کلر و آب به دنبال آن افزایش می یابد (شکل 2، پانل های C3 و D3). در مقایسه با موارد غیر دیابتی، پیش‌بینی می‌شود که دفع کلر از طریق ادرار در دیابت 25 درصد بیشتر باشد، در حالی که خروجی ادرار 35 درصد بیشتر است (شکل 2، پانل‌های C2 و D2). مشابه Na plus، بار K + فیلتر شده بیشتر، بازجذب لوله ای آن را در امتداد لوله های پروگزیمال و اندام های صعودی ضخیم افزایش می دهد (شکل 2 (B3)). این عوامل رقیب منجر به کالیورز می شوند، با دفع K به علاوه پیش بینی می شود که در دیابت 48 درصد بیشتر باشد (شکل 2 (B2)).

در مدل دیابت شدید، GFR و Na فیلتر شده به علاوه هر دو تا 24 درصد افزایش می‌یابند که منجر به افزایش انتقال Na به علاوه، به ویژه 22.5 درصد در امتداد لوله‌های پروگزیمال و 47.4 درصد همراه با اندام‌های صعودی ضخیم می‌شود. همانطور که در مورد دیابت متوسط، انتقال Na به علاوه افزایش یافته اساساً برای افزایش سدیم فیلتر شده به اضافه بار در دیابت جبران می شود تا سدیم به علاوه دفع مشابه با غیر دیابتی ها را ایجاد کند.کلیه(شکل 2، پانل های A1-A3). پیش‌بینی‌های مدل انتقال کلر مشابه با موارد دیابت متوسط ​​است (شکل 2 (C2)). در مقایسه با افراد غیر دیابتی، پیش‌بینی می‌شود که دفع کلر از طریق ادرار در دیابت 48.8 درصد بیشتر باشد. این مدل دیورز شدیدتر را پیش‌بینی می‌کند، با پیش‌بینی خروجی ادرار 115 درصد بیشتر از موارد غیر دیابتی (شکل 2 (D2))، و کالی‌اورز شدیدتر، با دفع K به علاوه، پیش‌بینی می‌شود که 63.4 درصد بیشتر باشد (شکل 2( B2)).

Figure 2. Renal transport of key solutes and water under non-diabetic, moderate diabetes, and severe diabetes conditions. Left column, filtered Na+ (A1), K+ (B1), Cl− (C1), and water (D1). (A2–D2) excretion rates. (A3–D3) corresponding segmental transport.

2.2. مهار SGLT2 در کلیه غیر دیابتی

در شرایط غیر دیابتی، محاصره SGLT2 باعث کاهش جزئی GFR می شود: 3 درصد در افراد غیر دیابتی که کاناگلیفلوزین یا داپاگلیفلوزین را به مدت 4 روز دریافت می کنند [17]. بنابراین، ما فرض می‌کنیم که در شبیه‌سازی مهار حاد، 3 درصد کاهش در SNGFR همه نفرون‌ها وجود دارد. همچنین، در شرایط غیر دیابتی، انسداد SGLT2 گزارش شده است که باعث دفع ادراری گلوکز می شود که حدود 45 درصد از مقدار فیلتر شده آن است [27]. در مطالعه حاضر، ما 90 درصد مهار SGLT2 را در همه نفرون‌ها فرض می‌کنیم که منجر به دفع 40 درصد از گلوکز فیلتر شده می‌شود [27]. این مدل پیش‌بینی می‌کند که بخش کوچکی (14.5 درصد) از بار گلوکز فیلتر شده همراه با بخش‌های لوله پیچیده پروگزیمال، با واسطه باقی‌مانده SGLT2 و همچنین از طریق مسیر پاراسلولی، و 39.7 درصد در بخش S3، دوباره جذب می‌شود. SGLT1. شکل 3 را ببینید.

در شکل‌های 3 و 4، موارد غیر دیابتی و دیابتی بدون محاصره SGLT2 (که با "ND" و "D" مشخص شده‌اند) مشابه نتایج شکل‌های 1 و 2 هستند، اما متفاوت ارائه شده‌اند. به جای مقادیر واقعی، ما نرخ های فیلتراسیون و انتقال قطعه ای را با مقادیر ND مربوطه آنها عادی می کنیم. برای میزان دفع، ما با مقادیر D نرمال می کنیم، زیرا در شرایط غیر دیابتی، دفع گلوکز اساساً صفر است. با محاسبه این نسبت ها، می توانیم بهتر بفهمیم که هر یک از کمیت ها در دیابت به دنبال مهار SGLT2 چقدر تغییر می کند. با این حال، مقایسه متقابل (به عنوان مثال، بین فیلتراسیون و دفع) به دلیل مقادیر مرجع متفاوت آنها بی معنی است.

نتایج مهار غیر دیابتی SGLT2 را مجدداً در نظر بگیرید. همانطور که قبلاً توضیح دادیم [16،17]، مهار SGLT2 باعث ایجاد دیورز اسمزی در لوله پروگزیمال می شود، در نتیجه انتقال غیرفعال از طریق مسیر پاراسلولی در آن بخش را کاهش می دهد. جریان مجرای زیاد برعکس حمل و نقل فعال را تحریک می کند (از طریق افزایش های ناشی از گشتاور در بیان ناقل بین سلولی [18])، اما کاهش انتقال غیرفعال بیشتر است، به طوری که خالص

بازجذب سدیم به علاوه در لوله پروگزیمال 10.3 درصد کاهش می یابد. نتایج شبیه‌سازی نشان می‌دهد که کاهش در لوله پروگزیمال Na به اضافه انتقال تا حدی برای پایین دست، به ویژه فراتر از اندام‌های صعودی ضخیم مدولاری جبران می‌شود (شکل 4 (A3)). افزایش بازجذب سدیم به علاوه در امتداد لوله های اتصال با افزایش ترشح پتاسیم همراه است (شکل 4 (B3)). در نتیجه، مهار SGLT2 در یک دیابتیکلیهدیورز، ناتریورزیس و کالیورز را القا می کند، با برون ده ادرار 207 درصد، دفع سدیم به علاوه 308 درصد، و K به علاوه دفع 184 درصد افزایش می یابد (شکل 4، پانل های A2-D2).

Figure 3. Glucose handling under non-diabetic (ND) and diabetic conditions (D), with SGLT2 inhibition (SGLT2i, denoted by color bars) and without SGLT2 inhibition (denoted by asterisks). (A), filtered glucose, normalized by ND (no SGLT2i) value. (B), glucose excretion, normalized by D (no SGLT2i) value. (C), glucose transport along the proximal convoluted tubule (PCT) and S3 segment.

2.3. مهار SGLT2 در کلیه دیابتی

مهار SGLT2 هیپرفیلتراسیون کاهش یافته دیابت را کاهش می دهد [28]. بنابراین، هنگام شبیه سازی اثرات محاصره SGLT2، GFR را به سطح غیر دیابتی آن 151.2 L．day一1 کاهش می دهیم. ما یک تجویز حاد را در نظر می گیریم، بنابراین غلظت گلوکز پلاسما در موارد دیابت متوسط ​​و شدید به ترتیب در 8.6 و 2{17}} میلی مولار نگه داشته می شود. ابتدا انتقال گلوکز را در مورد دیابت متوسط ​​در نظر بگیرید. با فرض GFR فوق، مهار SGLT2 بار فیلتر شده گلوکز را از 1.52 به 1.3 مول در روز کاهش می دهد. دفع گلوکز پیش‌بینی می‌شود که 0}.69 مول در روز 一1 باشد، یعنی 1/53 درصد از گلوکز فیلتر شده. دفع گلوکز پیش بینی شده در محدوده مقادیر گزارش شده است [29]. لوله پیچیده پروگزیمال و بخش‌های S3 به ترتیب 0.23 و 0}.38 مول گلوکز (day一1) را دوباره جذب می‌کنند. در مقایسه، در غیاب مهار SGLT2، لوله پیچ خورده پروگزیمال و S3 به ترتیب 1.51 و 0.01 مول گلوکز در روز 1 را بازجذب می کنند. شکل 3 را ببینید.

Figure 4. Renal transport of key solutes and water under non-diabetic (ND) and diabetic (D) condi- tions with SGLT2 inhibition (SGLT2i, denoted by color bars) and without SGLT2 inhibition (denoted by asterisks). Left column, filtered Na+ (A1), K+ (B1), Cl一 (C1), and water (D1), normalized by the corresponding ND (no SGLT2i) value. (A2–D2) normalized excretion rates. (A3–D3) corresponding segment transport, normalized by each segment's ND absolute value.

در مورد دیابت شدید، دفع گلوکز 2.{8}}2 mol．day一1 پیش‌بینی می‌شود (شکل 3B)، که مربوط به 66.8 درصد از گلوکز فیلتر شده، در محدوده مقادیر گزارش‌شده است [29]. لوله پیچ خورده پروگزیمال و بخش‌های S3 به ترتیب {{1{15}}}}.5 و 0.5 مول گلوکز در روز 1، در مقایسه با نرخ مربوطه 2.8 و 0.34 مول گلوکز در روز بدون مهار SGLT2 را بازجذب می‌کنند. شکل 3C) قابل توجه است که در حالی که در غیاب درمان در سراسر محل اتصال محکم ترشح گلوکز وجود دارد، مسیر پاراسلولی در هنگام مهار SGLT2 (به دلیل غلظت بالاتر گلوکز مجرا) واسطه جذب مجدد گلوکز می شود. در مجموع این نتایج نشان می‌دهد که با مهار 90 درصدی SGLT2، SGLT1 به سختی انسداد SGLT2 در دیابت را جبران می‌کند، زیرا قند خون و افزایش بار گلوکز لوله‌ای در حال حاضر ظرفیت انتقال کامل SGLT1 را در غیاب مهار SGLT2 مصرف می‌کند.

پیش‌بینی می‌شود که مهار SGLT2 به طور قابل‌توجهی انتقال Na به اضافه را کاهش دهد، در درجه اول به این دلیل که GFR و بار Na + فیلتر شده را عادی می‌کند. شبیه‌سازی‌های ما نشان می‌دهد که مانند یک مورد غیر دیابتی، مسدود کردن SGLT2 باعث دیورز اسمزی در لوله پروگزیمال می‌شود و در نتیجه انتقال پاراسلولی را کاهش می‌دهد. در واقع، این مدل پیش‌بینی می‌کند که جهت انتقال سدیم به‌علاوه پاراسلولی در S3 معکوس می‌شود: به دلیل دیورز اسمزی، شیب غلظت سدیم مجرا به بینابینی به نفع ترشح Na به علاوه به داخل مجرا از طریق اتصالات محکم است. در نتیجه، در مورد دیابت متوسط، دفع سدیم به علاوه 2.2 برابر و خروجی ادرار 1.7 برابر افزایش می یابد. در مورد دیابت شدید، سدیم به علاوه دفع و برون ده ادرار به ترتیب 4.9 و 1.9 برابر افزایش می یابد (شکل 4، پانل های A2 و C2). جریان بیشتر Na + Na در امتداد بخش‌های لوله‌ای دیستال، ترشح K به علاوه افزایش می‌یابد و دفع K به علاوه 1.02 و 1.9 برابر افزایش می‌یابد، به ترتیب در موارد دیابت متوسط ​​و شدید (شکل 4، پانل‌های B2). افزایش های پیش بینی شده، به ویژه در برون ده ادرار، بالاتر از مقادیر گزارش شده است [30]. خروج بیش از حد ادرار ممکن است منجر به کاهش حجم شود که به نوبه خود مکانیسم هایی را برای کاهش تولید ادرار فعال می کند. این مکانیسم ها در مدل نشان داده نمی شوند، که ممکن است برون ده ادرار و پیش بینی دفع بالا را توضیح دهد.


3. بحث

هدف اصلی این مطالعه بسط مدل محاسباتی انسان استکلیهو استفاده از آن مدل برای مطالعه اثرات دیابت و مهار SGLT2 بر املاح و انتقال آب در طول نفرون ها. دیابت باعث هیپرفیلتراسیون گلومرولی و هیپرتروفی توبولی می شود [31]. در نتیجه، دیابت بازجذب Na plus و گلوکز را از طریق انتقال دهنده SGLT2 سدیم-گلوکز در لوله پروگزیمال اولیه قشر کلیه و به میزان کمتری از طریق SGLT1 در بخش S3 مدولای کلیه افزایش می دهد.

بارهای حمل و نقل املاح و آب بالا منجر به افزایش سدیم به علاوه انتقال (TNa) می شود. یک مطالعه مدل سازی قبلی روی موشکلیه[17] افزایش 50 درصدی در TNa کلی، با افزایش نامتناسب در TNa فعال (64 درصد) را پیش بینی کرد. TNa فعال با واسطه Na plus /K به علاوه -ATPase است و نیاز به مصرف اکسیژن دارد. دیابت متابولیسم اسیدهای چرب را افزایش می دهد و در نتیجه کارایی متابولیک را کاهش می دهد [32]، از جمله افزایش مقدار اکسیژن مورد نیاز برای انتقال مقدار معینی از Na به علاوه. در نتیجه، مصرف اکسیژن برای حمایت از TNa فعال تقریباً دو برابر شد (88 درصد افزایش [17]).

انسان فعلیکلیهمدل پیش بینی می کند که بزرگترین افزایش ناشی از دیابت در TNa در امتداد لوله های پروگزیمال و اندام های صعودی ضخیم رخ می دهد (شکل 2 (A3)). در حالی که لوله های پیچ خورده پروگزیمال در قشر کلیه با پرفیوژن خوب قرار دارند، S3 و اندام های صعودی ضخیم مدولاری در مدولاری بیرونی قرار دارند، جایی که کشش اکسیژن به طور قابل ملاحظه ای کمتر از قشر است [33،34]. در واقع، این بخش‌ها در برابر آسیب‌های هیپوکسیک آسیب‌پذیر هستند. به این ترتیب، افزایش تقاضای متابولیک ناشی از دیابت ممکن است به ویژه برای این بخش ها استرس زا باشد. روی هم رفته، مدل حاضر پیش‌بینی می‌کند در موارد دیابت متوسط ​​و شدید، به ترتیب 17 و 24 درصد افزایش TNa کلی و 29.4 درصد و 37.5 درصد افزایش TNa فعال را پیش‌بینی کند. میزان هیپرگلیسمی در مورد دیابت شدید مشابه مدل موش است [17]. با این حال، مدل حاضر افزایش کمتری در TNa را پیش‌بینی می‌کند. این تفاوت را می توان به GFR کوچکتر ناشی از دیابت و در نتیجه افزایش سدیم فیلتر شده به اضافه بار در انسان نسبت داد. با این وجود، TNa فعال بالاتر، همراه با کاهش کارایی متابولیک ناشی از دیابت، احتمالاً افزایش قابل توجهی در نیاز اکسیژن به همراه دارد. بدون افزایش متناظر در عرضه اکسیژن، تقاضای متابولیک بالاتر ممکن است منجر به هیپوکسی کلیه شود، که تصور می‌شود مکانیسم مهمی در ایجاد دیابت باشد.کلیهبیماری [35].

والون و همکارانش پیشنهاد کردند که در دیابت اولیه، افزایش بازجذب در امتداد لوله‌های پروگزیمال، که تا حدی به افزایش هم‌رسانی Na به علاوه گلوکز نسبت داده می‌شود، نقش اصلی در افزایش SNGFR دارد: افزایش انتقال لوله‌ای پروگزیمال کاهش می‌یابد. سیگنال بازخورد توبولوگلومرولی، به عنوان مثال، مجرا [Cl一] که توسط سلول‌های ماکولا دنسا حس می‌شود، که منجر به افزایش SNGFR ناشی از بازخورد می‌شود. این فرضیه "توبول محور" توسط آزمایشات ریز سوراخ در موش ها حمایت شد [36،37]. پیش بینی های انسان کنونیکلیهمدل‌ها با این فرضیه توبول‌مرکزی مطابقت دارند: افزایش انتقال لوله‌ای پروگزیمال در دیابت به کاهش [Cl一] مجرا در ماکولا دنسا 24 تا 27 درصد در مورد دیابت متوسط ​​و 32 تا 52 درصد در دیابت شدید پیش‌بینی می‌شود. مورد دیابت، در مقایسه با افراد غیر دیابتیکلیهبسته به نوع نفرون به طور خاص، مجرا [Cl-] در ماکولا دنسا نفرون سطحی به ترتیب 28.3، 21.3 و 18.6 میلی متر در موارد غیر دیابتی، دیابت متوسط ​​و دیابت شدید پیش بینی می شود. اگر GFR در موارد دیابت متوسط ​​و شدید روی سطوح غیر دیابتی تنظیم شود، ماکولا دنسا مجرای پیش‌بینی‌شده [Cl一] به ترتیب در 17.7 و 15.6 میلی‌مولار کمتر خواهد بود. بنابراین، اگر فیدبک توبولوگلومرولی در انسان وجود داشته باشدکلیهسیگنال گشادکننده عروقی که در دیابت پیش‌بینی می‌شود می‌تواند به هیپرفیلتراسیون گلومرولی کمک کند. حتی اگر SNGFR در شبیه‌سازی‌ها پیشینی شناخته شده بود، یک تابع بازخورد منفی را می‌توان تعریف کرد که SNGFR فرضی را با توجه به مجرای پیش‌بینی‌شده [Cl一] در ماکولا دنسا به دست می‌دهد.

علاوه بر این، این مدل پیش‌بینی می‌کند که با محدود کردن انتقال Na به علاوه گلوکز، مهار SGLT2 به طور قابل‌توجهی ماکولا دنسا مجرای [Cl一] را افزایش می‌دهد، که ممکن است از طریق بازخورد توبولوگلومرولی، هیپر فیلتراسیون گلومرولی را کاهش دهد. به طور خاص، به دنبال تجویز یک مهارکننده SGLT2 در مدل دیابت متوسط، ماکولا دنسا مجرا [Cl一] در امتداد نفرون سطحی 39.2 میلی‌مولار با اثر فرضی کاهش GFR و 51.4 میلی‌مولار بدون پیش‌بینی می‌شود. پیش بینی های مربوطه برای مدل دیابت شدید به ترتیب 36.4 و 48.1 میلی مولار با و بدون اثر کاهش دهنده GFR است. روندهای مشابهی در نفرون های مجاورت مدولاری مشاهده می شود. این نتایج با داده‌های بالینی مطابقت دارد که نشان می‌دهد مهار مزمن SGLT2 باعث کاهش eGFR در بیماران دیابتی نوع 2، حتی در میان آنهایی که بیماری مزمن کلیوی دارند، می‌شود [38]. کاهش هیپرفیلتراسیون گلومرولی در سطح نفرون منفرد توسط مهار SGLT2 ممکن است اثرات مفید بلندمدتی در بیماران دیابتی ایجاد کند.کلیه. یک سوال این است: تا چه حد مهار SGLT2 سدیم لوله‌ای را به‌علاوه انتقال و مصرف اکسیژن در طول نفرون کاهش می‌دهد؟ این مدل پیش‌بینی می‌کند که تجویز مهارکننده‌های SGLT2 در یک دیابتیکلیهTNA کلی را 21.8 درصد کاهش می دهد، اما بیشتر این کاهش از طریق مسیر پاراسلولی اتفاق می افتد و TNa فعال تنها 3 درصد کاهش می یابد.

در مجموع، ما اولین مدل محاسباتی حمل و نقل اپیتلیال دقیق را در این زمینه توسعه داده‌ایمکلیهاز یک بیمار مبتلا به دیابت این مدل پیش‌بینی می‌کند که مشابه جوندگان، هیپرتروفی لوله‌ای ناشی از دیابت در انسان ممکن است از طریق یک سیگنال بازخورد توبولوگلومرولی (فرضی) به هیپرفیلتراسیون گلومرولی کمک کند [36]، که به نوبه خود منجر به افزایش عمده در بار حمل و نقل و تقاضای متابولیک می‌شود. این مدل را می توان برای ارزیابی اثرات سایر داروهای معمول تجویز شده، مانند مسدود کننده های سیستم آنژیوتانسین II، بر عملکرد کلیه در دیابت، و ارزیابی میزان ترجمه آن اثرات بهکلیهبا کاهش تعداد نفرون و اختلال در عملکرد.

قابل توجه است که مدل حاضر بسیاری از مفروضات ارائه شده در الف را اتخاذ کرده استکلیهمدل موش نر [14،16،39]. دوشکلی جنسی عمده در فراوانی ناقلین، کانال‌ها و کلودین‌های الکترولیت در جوندگان نر و ماده آشکار شده است [40،41]. یافته های Veritas و همکاران. نشان داد که در مقایسه با نفرون‌های موش‌های نر، نفرون‌های موش‌های ماده فعالیت کمتری از Na plus و انتقال‌دهنده‌های آب اصلی در امتداد بخش پروگزیمال توبول کلیوی (توبول پروگزیمال) نشان می‌دهند که منجر به تحویل کسری قابل‌توجهی بزرگ‌تر Na plus و آب به نفرون پایین‌دست می‌شود. بخش هایی در کلیه های زنانه همراه با بخش های نفرون دیستال، مادهکلیهنشان می دهد فراوانی بالاتر از انتقال دهنده های کلیدی Na به علاوه، نسبت به مردان، که منجر به دفع ادرار مشابه بین دو جنس می شود. برخی از این تفاوت‌های جنسیتی در عملکرد کلیه جوندگان احتمالاً به انسان نیز منتقل می‌شود. مردان قبل از یائسگی فشار خون بالاتری نسبت به زنان هم سن دارند [42،43]. با توجه به نقش کلیدی کلیه در کنترل فشار خون، تفاوت های جنسی مشاهده شده در شیوع فشار خون بالا ممکن است تا حدی به تفاوت در ساختار و عملکرد کلیه نسبت داده شود [44-46]. تفاوت های عمده بین جونده و انسانکلیه هابا وجود این، یک مدل محاسباتی از کلیه یک زن، با الهام از الگوی انتقال کلیوی در جوندگان ماده [47-49]، ممکن است در تجزیه و تحلیل عملکرد کلیه یک بیمار زن مبتلا به دیابت و در شناسایی مکانیسم هایی که جنسیت مشاهده شده را توضیح می دهد مفید باشد. تفاوت در بیماری کلیه دیابتی [50].

4. مواد و روش ها

ما قبلا یک مدل مبتنی بر سلول های اپیتلیال از انتقال املاح در امتداد نفرون های یک انسان ایجاد کردیم.کلیه[10،25]. در این مطالعه، ما آن مدل را برای شبیه سازی کلیه دیابتی گسترش می دهیم. این مدل شش دسته از نفرون ها را نشان می دهد: یک نفرون سطحی، که در مرز مدولاری بیرونی-داخلی می چرخد، و پنج نفرون کنار هم که به سطوح مختلف مدولای داخلی می رسند. نفرون های سطحی 85 درصد از جمعیت نفرون را تشکیل می دهند و از کپسول بومن تا نوک پاپیلاری گسترش می یابند. 15 درصد باقیمانده نفرون ها نفرون های کنار هم مدولار هستند که دارای حلقه هایی از هنله هستند که به اعماق مختلف در بصل النخاع داخلی می رسند. بیشتر حلقه های بلند در داخل بصل النخاع داخلی بالایی می چرخند. هر نفرون مدل به صورت لوله ای نشان داده می شود که توسط لایه ای از سلول های اپیتلیال پوشانده شده است، با ناقلان آپیکال و قاعده جانبی که بسته به نوع سلول متفاوت است. این مدل فرض می‌کند که لوله‌های اتصال متوالی در داخل قشر به هم می‌پیوندند و در نتیجه نسبت مجرای جمع‌آوری حلقه به قشر 10:1 می‌شود [51]. مجاری جمع‌آوری مدل از بصل النخاع بیرونی عبور می‌کنند و زمانی که به بصل النخاع داخلی می‌رسند، مجاری جمع‌کننده دوباره به‌طور متوالی به هم می‌پیوندند. یک نمودار شماتیک برای مدل در شکل 5 نشان داده شده است. در کلیه غیر دیابتی، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تک نفرون (SNGFR) به ترتیب برای نفرون های سطحی و مجاورت مدولاری 100 و 133 لیتر در دقیقه تنظیم شده است. با فرض مجموع 1 میلیون نفرون در هر کدامکلیه، این یک تککلیهGFR 105 میلی لیتر در دقیقه.

این مدل شامل 15 املاح زیر است: Na plus، K plus، Cl一، HCO3 一، H2CO3، CO2، NH3، NH4 plus، HPO42一، H2PO4 一، H plus، HCO2 一، H2CO2، اوره، و گلوکز. این مدل برای حالت پایدار فرموله شده است و از یک سیستم بزرگ از معادلات دیفرانسیل معمولی و معادلات جبری تشکیل شده است [10]. محلول مدل، جریان مایع مجرا، فشار هیدرواستاتیک، غلظت املاح مایع مجرا و، به استثنای بخش اندام نزولی، غلظت املاح سیتوزولی، پتانسیل غشاء، و شارهای بین سلولی و پاراسلولی را توصیف می کند. پارامترهای مدلی که یک فرد غیر دیابتی را توصیف می کندکلیهرا می توان در Ref. [10].

Figure 5. Schematic diagram of the nephron system (not to scale). The model includes 1 representative superficial nephron and 5 representative juxtamedullary nephrons, each scaled by the appropriate population ratio. Only the superficial nephron and one juxtamedullary nephron are shown. Along each nephron, the model accounts for the transport of water and 15 solutes (see text). The diagram displays only the main Na+, K+, and Cl一 transporters. mTAL, medullary thick ascending limb; cTAL, cortical thick ascending limb; DCT, distal convoluted tubule; PCT, proximal convoluted tubule; CNT, connecting duct; CCD, cortical collecting duct; SDL, short or outer-medullary descending limb; LDL/LAL, thin descending/ascending limb; OMCD, outer-medullary collecting duct; IMCD, inner-medullary collecting duct.

4.1. انتقال گلوکز در لوله پروگزیمال

تحت شرایط فیزیولوژیکی، بار فیلتر شده گلوکز به طور کامل در لوله پروگزیمال از طریق SGLT در سمت آپیکال و تسهیل کننده های انتقال گلوکز (GLUT) در سمت قاعده جانبی دوباره جذب می شود. لوله پیچ خورده پروگزیمال، انتقال دهنده SGLT2 با ظرفیت بالا و میل ترکیبی کم را همراه با GLUT2 قاعده ای جانبی بیان می کند، در حالی که بخش S3 ظرفیت پایین تر، انتقال دهنده میل ترکیبی بالاتر SGLT1 و GLUT1 پایه جانبی را بیان می کند. سطح بیان SGLT1 به گونه ای انتخاب شد که به دنبال مهار SGLT2، مدل غیر دیابتی انتقال واسطه SGLT 60 درصد از گلوکز فیلتر شده را پیش بینی می کند [52]. مدل‌سازی شارهای گلوکز و Na به علاوه در سرتاسر انتقال‌دهنده‌های SGLT2 و SGLT1، و شارهای گلوکز در سراسر GLUT1 و GLUT2 در مطالعات قبلی ما توضیح داده شده است [14،16،17،39].

4.2. شبیه سازی کلیه دیابتی

ما دو وضعیت دیابتی را شبیه‌سازی می‌کنیم، یکی که در آن گلوکز پلاسما از مقدار غیر دیابتی 5 میلی‌مولار به 8.6 میلی‌مولار افزایش می‌یابد (که به عنوان "مورد دیابت متوسط" نامیده می‌شود) و دیگری که در آن گلوکز پلاسما 20 میلی‌مولار است. "مورد دیابت شدید"). دیابت باعث هیپرتروفی کلیه، هایپر فیلتراسیون و تغییرات در بیان ناقل می شود. بنابراین، علاوه بر افزایش غلظت گلوکز پلاسما، شرایط دیابت را با افزایش SNGFR به میزان 27 و 10 درصد [4] در نفرون های سطحی و کنار هم در موارد متوسط ​​و شدید شبیه سازی کردیم. برای شبیه سازی هیپرتروفی لوله، قطر لوله و طول لوله های پروگزیمال را در حالت متوسط ​​10 درصد و در حالت شدید 28 درصد افزایش دادیم. و قطر و طول قطعات دیستال را در حالت متوسط ​​به ترتیب 18 و 7 درصد و در حالت شدید به ترتیب 42 و 7 درصد افزایش دادیم [17،53]. علاوه بر این، فعالیت SGLT2 به علاوه 38 درصد، GLUT2 به علاوه 50 درصد، و NKCC به علاوه 10 درصد افزایش یافته است. فعالیت SGLT1 تا 33 درصد کاهش یافته است. فعالیت Na/K-ATPase به اضافه 10 درصد همراه با تمام بخش های نفرون افزایش می یابد، به جز اندام صعودی ضخیم و مجرای جمع کننده مدولاری داخلی. همراه با اندام های صعودی ضخیم، فعالیت Na/K-ATPase به علاوه 20 درصد افزایش می یابد. برای مجرای جمع کننده مدولری داخلی، فعالیت Na/K-ATPase به اضافه 50 درصد همراه با 2/3 اولیه و به علاوه 150 درصد همراه با باقیمانده بخش در مورد دیابت متوسط ​​و به اضافه 150 درصد در طول دیابت افزایش می یابد. کل بخش در دیابت شدید نفوذپذیری آب بین سلولی همراه با بخش های مجرای جمع کننده قشر مغز و مدولاری داخلی به ترتیب 55 و 40 درصد افزایش می یابد [17].

the key to live a high quality life is to improve kidney function with cistanche



مشارکت نویسنده:مفهوم سازی، AL; روش شناسی، AL; نرم افزار، RH; اعتبار سنجی، AL و RH. تجزیه و تحلیل رسمی، AL، و RH. بررسی، AL، و RH. منابع، AL; data curation، AL; نوشتن - آماده سازی پیش نویس اصلی، AL; نوشتن - بررسی و ویرایش، AL و RH. تجسم، RH; نظارت، AL; مدیریت پروژه، AL; کسب بودجه، AL همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

منابع مالی:این تحقیق توسط برنامه کرسی تحقیقاتی Canada 150 و توسط شورای تحقیقات علوم طبیعی و مهندسی کانادا، از طریق جایزه کشف (RGPIN-2019-03916) به AL پشتیبانی شد.

بیانیه هیئت بررسی نهادی:قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه:قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها:پس از پذیرش این نسخه، کد رایانه در دسترس عموم قرار خواهد گرفت.

تضاد علاقه:نویسندگان هیچ تضاد منافعی را اعلام نمی کنند. تامین کنندگان مالی هیچ نقشی در طراحی مطالعه نداشتند. در جمع آوری، تجزیه و تحلیل یا تفسیر داده ها؛ در نوشتن دستنوشته، یا در تصمیم گیری برای انتشار نتایج.


منابع

1. سعیدی، پ. پیترسون، آی. سالپیا، پ. مالاندا، بی. کارورانگا، اس. آنوین، ن. کولاگیوری، س. گواریگواتا، ال. موطله، AA; اوگورتسووا، ک. و همکاران برآوردهای جهانی و منطقه ای شیوع دیابت برای سال 2019 و پیش بینی ها برای سال های 2030 و 2045: نتایج اطلس دیابت فدراسیون بین المللی دیابت. Results Diabetes Res. کلین تمرین کنید. 2019, 157, 107843.

2. فولی، RN; کالینز، AJ مرحله نهایی بیماری کلیوی در ایالات متحده: به روز رسانی از سیستم داده کلیه ایالات متحده. مربا. Soc. نفرول. 2007، 18، 2644-2648.

3. Koye، DN; ماگلیانو، دی جی؛ نلسون، آر جی. Pavkov, ME اپیدمیولوژی جهانی دیابت و بیماری کلیوی. Adv. دیس مزمن کلیه 2018، 25، 121-132.

4. Mogensen، C. نرخ فیلتراسیون گلومرولی و جریان پلاسمای کلیوی در دیابت شیرین نوجوانان کوتاه مدت و بلند مدت. Scand. جی. کلین. آزمایشگاه. تحقیق کنید. 1971، 28، 91-100.

5. ایتون، دی سی; پولر، جی. Vander, AJ Vander's Renal Physiology, 7th ed.; McGraw-Hill Medical: نیویورک، نیویورک، ایالات متحده آمریکا، 2009.

6. Hoenig، MP; زیدل، ام ال هوموستاز، محیط داخلی، و خرد نفرون. کلین مربا. Soc. نفرول. 2014، 9، 1272-1281.

7. Dantzler، WH; Pannabecker، TL; لیتون، AT; Layton، HE مکانیسم تمرکز ادرار در مدولای داخلی کلیه پستانداران: نقش معماری سه بعدی. Acta Physiol. 2011، 202، 361-378. [CrossRef]

8. پالمر، ال جی; Schnermann, J. کنترل یکپارچه انتقال Na در طول نفرون. کلین مربا. Soc. نفرول. 2015، 10، 676-687.

9. Layton، AT دینامیک با واسطه بازخورد در مدلی از اندام صعودی ضخیم سازگار. ریاضی. Biosci. 2010، 228، 185-194.

10. لیتون، AT; لیتون، HE مدل محاسباتی املاح اپیتلیال و انتقال آب در امتداد نفرون انسانی. محاسبات PLoS. Biol. 2018, 15, e1006108.

11. Weinstein، AM یک مدل ریاضی از کلیه موش صحرایی: ناتریورزیس ناشی از K به علاوه. صبح. جی. فیزیول. فیزیول کلیه 2017، 312، F925–F950.

12. لیتون، AT; ادواردز، آ. Vallon، V. جابجایی پتاسیم کلیه در موش‌های صحرایی با نفرکتومی ساب کل: مدل‌سازی و تجزیه و تحلیل. Am.J. فیزیول. فیزیول کلیه 2017، 314، F643–F657.

13. ادواردز، ا. کاستروپ، اچ. لغمانی، ک. والون، وی. Layton، AT اثرات تنظیم ایزوفرم NKCC2 بر انتقال NaCl در اندام صعودی ضخیم و ماکولا دنسا: یک مطالعه مدلسازی. صبح. جی. فیزیول. فیزیول کلیه 2014، 307، F137–F146.

14. لیتون، AT; لغمانی، ک. والون، وی. ادواردز، A. حمل و نقل املاح و مصرف اکسیژن در امتداد نفرون: اثرات سدیم به علاوه مهارکننده های انتقال. صبح. جی. فیزیول. فیزیول کلیه 2016، 311، F1217–F1229.

15. لیتون، AT; مهار والون، V. SGLT2 در کلیه با کاهش تعداد نفرون: مدلسازی و تجزیه و تحلیل انتقال املاح و متابولیسم. صبح. جی. فیزیول. فیزیول کلیه 2018، 314، F969–F984.

16. لیتون، AT; والون، وی. ادواردز، الف. مدل سازی مصرف اکسیژن در لوله پروگزیمال: اثرات مهار NHE و SGLT2. صبح. جی. فیزیول. فیزیول کلیه 2015، 308، F1343–F1357.

17. لیتون، AT; والون، وی. ادواردز، A. پیش بینی عواقب دیابت و مهار SGLT بر حمل و نقل و مصرف اکسیژن در امتداد نفرون موش. صبح. جی. فیزیول. فیزیول کلیه 2016، 310، F1269–F1283.

18. لیتون، AT; والون، وی. ادواردز، A. تغییرات تطبیقی ​​در GFR، مورفولوژی لوله‌ای و حمل و نقل در کلیه‌های نفرکتومی شده ساب کل: مدل‌سازی و تجزیه و تحلیل. صبح. جی. فیزیول. فیزیول کلیه 2017، 313، F199–F209.

19. Sgouralis، I. ایوانز، آر جی. گاردینر، BS; اسمیت، جی. فرای، BC; Layton، AT همودینامیک کلیه، عملکرد، و اکسیژن رسانی در طی جراحی قلب انجام شده در بای پس قلبی ریوی: یک مطالعه مدل سازی. فیزیول. Rep. 2015, 3, e12260.

20. لیتون، AT Sweet موفقیت؟ مهارکننده های SGLT2 و دیابت. صبح. جی. فیزیول. فیزیول کلیه 2018، 314، F1034–F1035.

21. نیل، بی. پرکوویچ، وی. Mahaffey، KW; د زیو، دی. فولچر، جی. اروندو، ن. شاو، دبلیو. قانون، جی. دسایی، م. Matthews، DR Canagliflozin و حوادث قلبی عروقی و کلیوی در دیابت نوع 2. N. Engl. جی. مد. 2017، 377، 644-657.


شما نیز ممکن است دوست داشته باشید