مروری بر اختلالات نورودژنراتیو رایج: رویکردهای درمانی کنونی و نقش بالقوه نانودرمانی قسمت 3

چندین گزارش مستند، بهبودهای رفتاری یا عملکردی در vivo هنگام درمان با نانوذرات را تأیید می‌کنند.

به گفته دانشمندان، رفتار درونی ما ارتباط تنگاتنگی با حافظه دارد. بسیاری از مطالعات نشان داده اند که وضعیت فیزیکی ما می تواند بر عملکرد شناختی ما تأثیر بگذارد.

اول از همه، ورزش نقش بسیار مهمی در تقویت عملکرد مغز و بهبود حافظه دارد. ورزش نه تنها می تواند به ما در رهایی از استرس و کاهش اضطراب کمک کند، بلکه سیستم قلبی عروقی ما را نیز تا حد زیادی بهبود می بخشد. این می تواند گردش خون و تامین اکسیژن ما را افزایش دهد و در نتیجه کارایی مغز را بهبود بخشد. در عین حال، ورزش می تواند ارتباط بین نورون ها را تقویت کند و ثبات و کارایی اتصال نورون ها را بهبود بخشد و این عوامل نیز به طور قابل توجهی توانایی های شناختی و حافظه ما را بهبود می بخشد.

علاوه بر این، رژیم غذایی نیز تاثیر زیادی بر حافظه ما دارد. برخی از غذاها مانند زغال اخته، گردو، ماهی کاد، مرغ و ... سرشار از مواد مغذی و اسیدهای چرب هستند که تاثیر خوبی در بهبود عملکرد مغز و آنتی اکسیدان دارند. یک رژیم غذایی متعادل می تواند به ما کمک کند سطح قند خون خود را بهتر مدیریت کنیم و سلول های مغز را قادر می سازد سوخت و انرژی کافی به دست آورند. این عوامل برای بهبود حافظه و سطح شناختی ما ضروری هستند.

به طور کلی، وضعیت فیزیکی ما تأثیر بسیار مهمی بر عملکرد شناختی و حافظه ما دارد. بنابراین باید بیشتر ورزش کنیم و به جنبه هایی مانند رژیم غذایی و عادات زندگی توجه کنیم تا عملکرد مغز و حافظه خود را به حداکثر برسانیم. ما با هم می توانیم برای بهبود سلامت جسمی و روانی خود و ایجاد آینده ای بهتر تلاش کنیم. واضح است که ما باید حافظه خود را تقویت کنیم و سیستانچ می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را که برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند، تنظیم کند. علاوه بر این، سیستانچ همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را تقویت کند، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز تغذیه و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

برای بهبود حافظه بر روی مکمل های بدانید کلیک کنید

به عنوان مثال، وو و همکاران، 2020 کشف کردند که MNC های دارای برچسب نانوذرات اکسید آهن قادر به مهاجرت از محل تجویز شده به کوروئیدپلکسوس هستند و باعث بهبود عملکردی در مغز سکته ایسکمیک می شوند. نویسنده پیشنهاد کرد که MNC ها می توانند مفیدتر باشند اگر مستقیماً به جای داخل وریدی در بطن های جانبی تجویز شوند [119].

5.2. نانو ذرات آلی

مولکول‌های طبیعی، مانند لیپیدها و سایر مولکول‌های آلی، به دلیل زیست‌سازگاری برترشان در مقایسه با مواد معدنی، می‌توانند به عنوان ابزاری برای تحویل نانودارو مورد استفاده قرار گیرند. علاوه بر این، یک نانوحامل لیپیدی در محافظت از بخش درمانی از تخریب، کاهش سمیت و افزایش زیست سازگاری مؤثرتر از تجویز داروی آزاد است [116].

در میان حامل های مختلف لیپید، لیپوزوم ها به طور گسترده برای تحویل مغزی مورد بررسی قرار گرفته اند. لیپوزوم‌های دوگانه با mApoE و اسید فسفاتیدیک برای افزایش انتقال در سراسر BBB و هدف قرار دادن دانه‌های A با میل ترکیبی بالا ایجاد شدند [120]. این فرمول لیپوزومی می تواند فیبرهای A را در شرایط آزمایشگاهی جدا کند.

اسید فسفاتیدیک با بار منفی با باقی مانده‌های اسید آمینه با بار مثبت در A برهم‌کنش می‌کند، در حالی که افرا با نواحی دارای بار منفی همان تعامل دارد. در یک مطالعه اخیر، آزمایشگاه ما لیپوزوم‌های اصلاح‌شده سطحی را برای تحویل مغزی هدفمند ApoE توسعه داده است. }} کد کننده DNA پلاسمید [121].

لیگاند هدف استفاده شده مانوز همراه با یک CPP (پپتید گلیکوپروتئینی ویروس نفوذ و هاری، RVG) به ترتیب برای تقویت هدف گیری مغز و درونی سازی سلولی بود.

به طور مشابه، لیپوزوم های اصلاح شده با RVG و ترانسفرین در مقایسه با لیپوزوم های ساده، جذب بهتری را در سلول های اندوتلیال مغز، آستروسیت ها و سلول های عصبی نشان دادند [94].

در مطالعه جداگانه ای توسط رودریگز و همکاران. [93]، عملکرد سطحی لیپوزوم ها با ترانسفرین و یک CPP برای بهبود نفوذپذیری لیپوزوم ها در مغز پس از یک تزریق داخل وریدی کافی بود.

در همه این مطالعات، تجمع دارو در مغز به عاملی‌سازی سطح نسبت داده شد. به طور مشابه، لیپوزوم‌های هدف‌گیری مغز بهینه‌سازی شده با مانوز و یا RVG، نفوذ، پپتید مشتق از هاری (RDP)، یا پپتید CGNHPHLAKYNGT (CGN) (VGFF به اندازه کافی تحویل داده می‌شود). فاکتور رشد عصبی قابل القا) در مدل‌های in vitroBBB و مدل‌های موش in vivo.

در این مطالعه، نویسندگان یک ترانسفکشن 1.5-2.{3} برابری (p < 0.05) در موش‌های تحت درمان با لیپوزوم عامل دار در مقایسه با گروه کنترل-موش بدون درمان مشاهده کردند (شکل 3). علاوه بر این، نانوذرات لیپوزوم فرموله شده هم در داخل بدن و هم در شرایط آزمایشگاهی زیست سازگار بودند [122].

شکل 3. انتقال in vivo vgf در مغز و سایر اندام های اصلی در موش. داده ها به صورت میانگین ± انحراف معیار 6 حیوان در هر گروه نشان داده شده است. ~، |، @، #، *، –، + و " تفاوت های آماری معنی داری را نشان می دهد (p < 0.05) از لیپوزوم های کنترل، DNA برهنه، ساده، Pen، MAN، CGN، RVG9R و RDP به ترتیب.

منبع:بازچاپ شده از Arora, S.; سینگ، جی. بهینه سازی آزمایشگاهی و درون تنی مغز مبتنی بر نانوذرات لیپوزومی که هدف ژن درمانی است. International Journal of Pharmaceutics 2021, 608, 121095 [122]. با اجازه الزویر

آنتی‌اکسیدان‌ها می‌توانند از نورون‌ها در برابر آسیب‌های اکسیداتیو{0}}وابسته به پلاک‌های آمیلوئید محافظت کنند. کورکومین پتانسیل آنتی اکسیدانی امیدوارکننده ای را در برابر ND های مختلف نشان داده است [123].

به رسوبات A متصل می شود، تجمع را مختل می کند و فیبریل از پیش تشکیل شده را هم در شرایط آزمایشگاهی و هم در داخل بدن تجزیه می کند [124,125]. علاوه بر لیپوزوم ها، نانوذرات لیپیدی جامد (SLN) نیز برای تحویل مغزی هدفمند از درمان ها برای مدیریت ND های مختلف استفاده شده است. SLN های حاوی Rosmarinicacid به صورت داخل بینی برای بهبود اختلالات رفتاری و استرس اکسیداتیو مرتبط با بیماری هانتینگتون تجویز شدند [126].

نانومسل، به ویژه نانو میسل پلیمری، به عنوان یک وسیله نقلیه بالقوه برای ارائه عوامل درمانی متنوع ظاهر شده است [127,128]. بسته به ویژگی های آب دوست و آبگریز آنها، پلیمرهایی که خود به خود جمع می شوند و میسل ها را تشکیل می دهند، می توانند این کار را به میزان قابل توجهی غلظت کمتری داشته باشند در حالی که قطر داخلی کوچک و برای حمل محموله کافی را حفظ می کنند [129].

اخیراً، برخی از مطالعات توانایی نانو میسل های کیتوزان عامل دار را برای انتقال سلول های مغز در غلظت های موثر نشان داده اند [130]. ​​نانو میسل های کیتوزان مزایای زیست تخریب پذیر بودن، غیرسمی بودن در غلظت استفاده و انعطاف پذیری نسبت به اصلاح سطح را نشان می دهند [131].

این مزایا نانو میسل های کیتوزان را به یک حامل عالی برای رساندن داروها، پروتئین ها، ژن ها و حتی آنتی بادی ها به مغز تبدیل می کند. اخیرا، Xue و همکاران. [132]، نانوذرات کیتوزان کونژوگه به ​​طور قابل توجهی توسط تجمع -syn در شرایط آزمایشگاهی مهار شد و همچنین اثرات محافظت کننده عصبی قابل توجهی در مدل های بیماری پارکینسون کشف کرد.

کیتوزان می تواند به طور مساوی در ترکیب با سایر پلیمرها برای افزایش انتقال در سراسر BBB استفاده شود. در یک مطالعه جداگانه توسط Jaruszewski و همکاران. [133]، نانوذرات PLGA پوشش داده شده با کیتوزان، جذب BBB بهتری در مقایسه با نانوذرات PLGA برهنه داشتند.

در حالی که فرمول‌های پلیمری مختلف در تولید نانوذرات به کار گرفته شده‌اند، پلی D، L-(لاکتیک-همگلیکولیک) اسید (PLGA) به طور گسترده برای دارورسانی هدفمند و کنترل شده به مغز استفاده شده است [134].

این پلیمر زیست تخریب پذیر، زیست سازگار، با نرخ تخریب قابل تنظیم، ظرفیت بارگیری دارو بالا، و توانایی عبور از BBB برای هدف قرار دادن مغز، آن را به یک سیستم حامل ایده آل برای درمان ND تبدیل می کند. در یک مطالعه، از نانوذرات PLGA پوشش داده شده با پپتید TET1 برای کپسوله کردن و رساندن یک داروی آبدوست، ناتوکیناز، به مغز استفاده شد.

پپتید TET1 تمایل بالایی به نورون‌ها نشان داد و انتقال رتروگراد را ارتقا داد. این فرمول با موفقیت پایداری پروتئین ناتوکیناز را بهبود بخشید و تجمع آمیلوئید را کاهش داد و ثابت کرد که یک گزینه حیاتی برای درمان AD است [135].

یک مطالعه جداگانه توسط Carradori و همکاران، نانوذرات پلی مزدوج Anti A 1-42 (آلکیل سیانواکریلات) را به سمت A 1-42 سنتز کرد. هنگامی که موش های تراریخته AD تحت درمان با این نانوذرات قرار گرفتند، کاهش قابل توجهی در سطح مغز و پلاسما پپتید محلول A و الیگومر آن مشاهده شد که منجر به نقص حافظه اصلاح شد [136].

در یک مطالعه جداگانه توسط Safari و همکاران، نانولیپوزوم‌های فسفاتیدیل سرین همچنین حافظه موش‌های القا شده با AD را با بارگیری با متفورمین بهبود بخشیدند. در این مطالعه، سطوح IL1-، TNF- و TGF- در ناحیه هیپوکامپ کاهش یافته است. نوروژنز همراه با کاهش قابل توجه نکروز و التهاب عصبی مشاهده شد [137].

همانطور که گفتیم، نانوذرات قادر به شروع نوروژنز در سیستم‌های بدن هستند، اما نانوذرات نیز برای کمک به تمایز سلول‌های بنیادی درون نورون‌ها مورد بررسی قرار گرفته‌اند. به عنوان مثال، نانوذرات پلی‌کاپرولاکتون- لیگنین باعث ایجاد نوروژنز و رشد نوریت در سلول‌های PC12 و hADSCs شد. نانو داربست توسعه یافته زیست سازگار و ایمن بود.

نویسنده ادعا کرد که ترکیب 15 درصد نانوذرات لیگنین نتایج مورد انتظار را بهبود می بخشد: ساخت عصبی و بازسازی [138]. به طور مشابه، نانوذرات کیتوزان با NGF، سلول‌های بنیادی مزانشیمی سگ را به سلول‌های عصبی تمایز داد [139].

به طور مشابه، RA-NPs تمایز سلول های عصبی، بقا و زنده ماندن سلول های بنیادی عصبی را پس از اثر ایسکمیک بهبود بخشید [113].

6. نانوداروها تحت آزمایش بالینی

نیاز شدیدی به توسعه استراتژی‌های درمانی جدید در برابر اختلالات نورودژنراتیو وجود دارد که به جای ایجاد تسکین علائم، تخریب عصبی را متوقف می‌کند.

چندین مطالعه روی نانوذرات، نوید یک رویکرد دارورسانی موثر را نشان می‌دهد، که می‌تواند پرتو امیدی در برابر اختلالات عصبی باشد. جستجوی اخیر در آزمایش‌های بالینی در حال انجام، کمتر از 10 فرمولاسیون مبتنی بر نانوذرات را در مراحل مختلف آزمایش‌های بالینی بر علیه NDs نشان داد (جدول 2). ). تنها یک کارآزمایی بالینی از فرمولاسیون مبتنی بر نانوذرات لیپیدی برای آمیلوئیدوز با واسطه ترانس تیرتین تکمیل و برای فروش در عموم تایید شده است. در حالی که یک مطالعه مبتنی بر ژن (CRISPR)/Cas9 در مرحله کارآزمایی بالینی I در حال انجام است، نانوذرات لیپیدی به عنوان پلتفرم تحویل دارو برای این مطالعه استفاده می‌شوند.

یک رویکرد هیجان انگیز از تحویل با واسطه نانوذرات APH-1105 در برابر AD خفیف تا متوسط ​​فهرست شده است. این کارآزمایی بالینی در سال 2023 آغاز خواهد شد. با این حال، رویکرد تحویل CNM-Au8 با واسطه نانوذرات طلا در مرحله کارآزمایی بالینی 2 است. از سوی دیگر، مطالعات متعددی در مورد مطالعات مبتنی بر نانوبلورهای طلا{10}}CNM-Au در فاز 1 و فاز 2 کارآزمایی بالینی علیه ALS.

7. چالش ها، چشم انداز آینده و نتیجه گیری

مرگ عصبی مشخصه اولیه ND ها است، یعنی AD و پارکینسون. بنابراین، نوروژنز متصورترین استراتژی درمانی برای این اختلالات است. با این حال، تحویل دارو به مغز به دلیل عوامل مهم متعدد، از جمله BBB، چربی دوستی، وزن مولکولی دارو و غیره، هنوز یک چالش است.

این عوامل قدرت درمانی داروها را محدود می کند و درمان ND را چالش برانگیزتر می کند. بنابراین، دارورسانی هدفمند با واسطه نانوذرات به مغز در سال‌های اخیر برای عصب‌زایی مورد بررسی قرار گرفته است و بستری امیدوارکننده برای بهبود استراتژی‌های درمانی فراهم می‌کند.

علیرغم این مزایای بالقوه، تحویل دارو با واسطه نانوحامل دارای جنبه های چالش برانگیزی از جمله ایمنی، تولید و مقررات است.

سمیت نانوذرات در درجه اول به اندازه، بار سطحی، انحلال یونی و شکل بستگی دارد. این ویژگی ها باید برای توسعه سیستم های دارورسانی مبتنی بر نانوذرات مطابق دستورالعمل های رسمی سمیت نانو در نظر گرفته شوند [140].

علاوه بر این، تایید این نانوحامل ها باید به طور انتقادی مورد بررسی قرار گیرد، از جمله اثرات آن بر سلامت و محیط زیست [141]. مجموعه وسیعی از ادبیات، اصلاحات متعددی را برای به حداقل رساندن سمیت مرتبط با اندازه و بار پیشنهاد می کند، مانند اصلاح سطح با مولکول های زیست تخریب پذیر یا زیستی با منشاء ذاتی [142,143].

تا آنجا که به تولید نانوحامل مربوط می شود، آنها باید یکنواختی دسته به دسته را از نظر اندازه و محتوا حفظ کنند. روش‌های متعددی برای تولید نانوذرات مستند شده‌اند، از جمله همگن‌سازی با فشار بالا، میکروامولسیون، اکستروژن و غیره. علاوه بر این، خواص فارماکوکینتیکی نانودرمان‌ها تأثیر زیادی بر اثربخشی و سمیت آن دارد.

بنابراین، بررسی پارامترهای فارماکوکینتیک نانودرمان‌ها در یک مدل حیوانی مرتبط بسیار مهم است. در این راستا، فارماکوکینتیک و مدل‌های فارماکوکینتیک مبتنی بر فیزیولوژیکی پیشرفته‌تر می‌توانند به عنوان ابزاری غیرمجاز برای پیش‌بینی ماهیت in vivo نانودرمان‌ها استفاده شوند [144]. علاوه بر این، الزامات نظارتی برای پذیرش بالینی نانودرمان‌ها باید به طور جدی در نظر گرفته شود [145].

نانوپزشکی پرتو امیدی برای ND ها است و می تواند ابزار موثری برای غلبه بر موانع رویکردهای درمانی فعلی و سنتی باشد [146]. ما گزارش‌های مبتنی بر نانوذرات را در برابر ND‌های مختلف برجسته کردیم، که ممکن است چشم‌انداز نانوپزشکی را باز کند.

قابل درک است که توسعه درمان درمانی یک فرآیند فوری نیست، اما تحقیقات مقدماتی در این زمینه ممکن است منجر به پله‌ای شود که می‌تواند به ریشه‌کن کردن NDs کمک کند. .

علاوه بر این، تحقیقات کامل in vitro و in vivo و ایجاد همبستگی آنها برای ارزیابی کارایی نانوذرات مورد نیاز است. این امر به برادری پژوهشی کمک می کند تا نانوذرات موثر را برای کاربردهای تشخیصی یا درمانی شناسایی کند.

مشارکت نویسنده: همه نویسندگان (RNLL، BC، RT، AG، BL، و JS) در تهیه پیش نویس و ویرایش دستنوشته مشارکت داشتند. همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این کار توسط مؤسسه ملی سلامت RO1 AG051574 andRF1 AG068034 حمایت شده است. BL همچنین حمایت از جایزه NIGMS COBRE 1P20 GM109024 و کمک هزینه آزمایشی DaCCoTA CTR U54GM128729 را تأیید می کند.

بیانیه هیئت بررسی نهادی: قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه: قابل اجرا نیست.

بیانیه در دسترس بودن داده ها: قابل اجرا نیست.

تضاد منافع: نویسندگان هیچ گونه تضاد منافع را اعلام نمی کنند.

مراجع

1. مرلی، ع. چورنیج، ال. لازاروفسکی، A. اریتروپویتین: یک عامل محافظت کننده عصبی در هیپوکسی مغزی، تخریب عصبی، و صرع. Curr. فارم. دس 2013، 19، 6791-6801. [CrossRef]

2. Choonara, YE; پیلای، وی. Du Toit، LC; مودی، جی. نایدو، دی. Ndesendo، VM؛ Sibambo، SR روند در پاتوژنز مولکولی و درمان بالینی اختلالات عصبی رایج. بین المللی جی. مول. علمی 2009، 10، 2510-2557. [CrossRef]

3. رپ، تی. شووین، پی. کاستا، ن. Molinier, L. ملاحظات اقتصادی سلامت در اختلالات عصبی. نورودژنر تصویربرداری بی نظمی 2015، 42. [CrossRef]

4. حریلال، س. خوزه، جی. پارامبی، DGT؛ کومار، آر. متیو، جنرال الکتریک؛ اودین، ام اس؛ کیم، اچ. متیو، ب. پیشرفت‌ها در نانودرمان‌های بیماری آلزایمر: دیدگاه‌های کنونی. جی فارم. داروسازی 2019، 71، 1370–1383. [CrossRef]

5. لولا، NS; کاتوریا، اچ. Pandey، MM مهندسی خواص ساختاری و عملکردی نانودرمان‌ها و نانوتشخیص‌ها برای هدف‌گیری مغز داخل بینی در آلزایمر. Appl. ماتر امروز 2022، 26، 101303. [CrossRef]

6. منتظرصاحب، س. احمدیان، ا. ملکی دیزج، س. جهانبانی، ی. داوران، س. حسینوا، آی. ژدانوف، آر. کسکین، سی. خلیلوف، ر.؛ افتخاری، ع. راهبردهای نانودرمانی نوظهور در بیماری آلزایمر. In Frontiers in Clinical Drug Research-Dementia; Bentham Science Publishers Pte. Ltd.: سنگاپور، 2021; جلد 2، ص. 173.

7. مبانی مغز: زندگی و مرگ یک نورون. دفتر ارتباطات و ارتباط عمومی، موسسه ملی اختلالات عصبی و سکته مغزی: Bethesda، MD، ایالات متحده آمریکا، 2002.

8. Van den Heuvel، نماینده پارلمان; اسپورنز، O. هاب های شبکه در مغز انسان. روندهای شناختی. علمی 2013، 17، 683-696. [CrossRef] [PubMed]

9. Kempermann، G. نوروژنز بزرگسالان: سلول های بنیادی و رشد عصبی در مغز بزرگسالان. انتشارات دانشگاه آکسفورد: نیویورک، نیویورک، ایالات متحده آمریکا، 2006.

10. پینو، ا. فوماگالی، جی. بیفاری، ف. Decimo، I. نورون های جدید در مغز بزرگسالان: توزیع، مکانیسم های مولکولی، و درمان ها. Biochem. داروسازی 2017، 141، 4-22. [CrossRef] [PubMed]

11. گانات، YM; سیلبریس، جی. غار، سی. نگو، اچ. اندرسون، جنرال موتورز؛ اوهکوبو، ی. منت، LR; Vaccarino، FM سلول های آستروگلیال پس از تولد اولیه، پیش سازهای چند خطی و سلول های بنیادی عصبی را در داخل بدن تولید می کنند. J. Neurosci. 2006، 26، 8609–8621. [CrossRef] [PubMed]

12. پرزدبورسکی، س. ویلا، م. Jackson-Lewis, V. Series مقدمه: Neurodegeneration: آن چیست و ما کجا هستیم؟ جی. کلین. Investig.2003, 111, 3-10. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com