مروری بر ایمونوتراپی اینوزین پرانوبکس برای بیماران HPV مثبت دهانه رحم

خلاصه:

هدف از این مرور بررسی و خلاصه کردن داده‌ها برای ایمونوتراپی اینوزین پرانوبکس (IP) در بیماران HPV مثبت دهانه رحم بود. عفونت مداوم یا عود کننده ویروس پاپیلومای انسانی دهانه رحم (HPV) یکی از دلایل اصلی سرطان دهانه رحم است. خود پاکسازی و انسداد عفونت HPV دهانه رحم به وضعیت سیستم ایمنی میزبان بستگی دارد. ایمونوتراپی به تسریع از بین بردن عفونت کمک می کند.

ایمنی میزبان در ایجاد عفونت HPV نقش دارد. چندین مکانیسم تعامل بین ویروس و سیستم ایمنی نشان داده شده است. با این حال، مکانیسم ها به طور کامل روشن نشده است. عملکرد صحیح سیستم ایمنی مانع از پیشرفت HPV می شود و به پاکسازی پاتوژن از بدن کمک می کند. IP اثر ضد ویروسی دارد زیرا هم ایمنی سلولی و هم ایمنی هومورال را تعدیل می کند. IP از سال 1971 در بازار بوده است. با این وجود، به ندرت برای درمان عفونت های HPV دهانه رحم تجویز شده است.

اینوزین پرانو یک ماده مغذی مهم است که انرژی بدن را تامین می کند و به ریکاوری عضلات کمک می کند. اما علاوه بر این، اینوزین پرانو همچنین می تواند ایمنی بدن را تقویت کند که نقش مهمی در محافظت از سلامت بدن دارد.

اول، پانل اینوزین می تواند فعالیت لنفوسیت های T را افزایش دهد و در نتیجه ایمنی سلولی را تقویت کند. لنفوسیت های T جزء مهمی از سیستم ایمنی انسان هستند و اثرات ضد ویروسی و ضد باکتریایی قوی دارند. با افزایش فعالیت لنفوسیت های T، اینوزین پرانو می تواند سلول ها را قادر سازد تا به طور موثرتری ویروس ها و باکتری ها را شناسایی کرده و به آنها حمله کنند و در نتیجه مقاومت بدن را بهبود بخشند.

ثانیا، اینوزین پرانو همچنین می‌تواند سنتز پروتئین و ریکاوری عضلات را تسریع کند، در نتیجه به بدن کمک می‌کند تا در برابر بیماری‌ها بهتر مقاومت کند. سیستم ایمنی بدن به پروتئین و حمایت عضلانی خاصی نیاز دارد و اینوزین پرانو می تواند این مواد مغذی را برای بهبود سریع بدن فراهم کند.

به طور خلاصه، اینوزین پرانو می تواند به طور موثر ایمنی بدن را تقویت کند و در نتیجه از سلامت بدن محافظت کند. بنابراین، در زندگی روزمره، ما باید اینوزین پرانو را به طور معقول مصرف کنیم تا از تامین مواد مغذی بدن اطمینان حاصل کنیم، به بدن کمک کنیم تا با چالش های ویروس ها و باکتری ها بهتر مقابله کند و سلامتی را حفظ کند. از این منظر، ما باید ایمنی خود را تقویت کنیم. سیستانچ تأثیر قابل توجهی در بهبود ایمنی دارد. خمیر گوشت سرشار از انواع مواد آنتی اکسیدانی مانند ویتامین C، ویتامین C، کاروتنوئیدها و غیره است که این مواد می توانند رادیکال های آزاد را از بین ببرند و اکسیداسیون را کاهش دهند. استرس، بهبود مقاومت سیستم ایمنی بدن.

روی مکمل cistanche deserticola کلیک کنید

در این بررسی، Google Scholar، PubMed/MEDLINE، Scopus، Cochrane Library و Research Gate برای دوره 1971-2021 جستجو شدند. کارآزمایی‌های کنترل‌شده آینده‌نگر، مطالعات مشاهده‌ای و گذشته‌نگر، متاآنالیز، و مروری بر روی ایمونوتراپی علیه عفونت دهانه رحم HPV مورد بررسی قرار گرفت. مطالعات قبلی اثربخشی بالینی قوی درمان IP ترکیبی و مستقل را در معکوس کردن تغییرات ناشی از HPV در دهانه رحم، جلوگیری از پیشرفت بیماری و پاکسازی پاتوژن نشان داد. درمان IP باعث افزایش فعالیت ضد ویروسی میزبان در برابر HPV شد، انکوژنز دهانه رحم را به تاخیر انداخت یا متوقف کرد و به سرعت HPV را از بدن خارج کرد.

کلید واژه ها:

نئوپلازی دهانه رحم، پاکسازی، ایمنی هومورال، ایمنی ذاتی، انکوژنز، اینوزین پرانوبکس.

معرفی

To date, >200 نوع ویروس پاپیلومای انسانی (HPV) شناسایی شده است. 1-3 شایع ترین راه انتقال HPV تماس جنسی است. 2 افراد فعال جنسی در مقطعی از زندگی خود بیش از یا برابر با 1 ژنوتیپ HPV آنوژنیتال آنوژنیتال به دست خواهند آورد. 4 نظارت PCR حساس نشان داده است که اکثر عفونت های HPV توسط سیستم ایمنی از بین می روند و در عرض 1-2 سال بدون عوارض بالینی ناپدید می شوند. IARC از سازمان بهداشت جهانی (WHO).4

سرطان زایی HPV برای اولین بار برای پیش سرطان ها و سرطان های دهانه رحم ایجاد شد. سرطان دهانه رحم یک فرآیند چند مرحله ای است که با عفونت HPV اپیتلیوم دهانه رحم شروع می شود. با این حال، شروع سرطان پس از عفونت مداوم یا مکرر HPV رخ می دهد. شواهد زیادی برای حمایت از این فرضیه وجود دارد که وضعیت ایمنی میزبان و تغییرات ایمنی ناشی از HPV مسئول عفونت مداوم HPV و توسعه بعدی نئوپلازی دهانه رحم هستند.

سیستم ایمنی ویروس را از بین می برد و آنتی ژن تومور مرتبط با سرطان زایی دهانه رحم را شناسایی می کند.

تا به امروز، هیچ داروی ضد ویروسی به طور موثری از پیشرفت HPV دهانه رحم جلوگیری یا از بین نمی برد. 10 از این رو، ایمنی میزبان به تنهایی باید HPV تناسلی را دفع و پاک کند. 11 با این حال، پاسخ ایمنی میزبان ممکن است ناکافی باشد و نیاز به مدولاسیون داشته باشد. زمانی که پاسخ ایمنی میزبان خیلی قوی باشد، ممکن است به مدولاسیون های سرکوب کننده نیاز باشد. در مقابل، زمانی که ایمنی میزبان ضعیف باشد، به تحریک ایمنی نیاز است

ایمونوتراپی یک روش درمانی ضروری برای عفونت‌های میکروبی، بدخیمی‌ها و سایر اشکال پاتوژنز است. عوامل ایمنی درمانی ممکن است اختصاصی و غیراختصاصی باشند. تعدیل‌کننده‌های ایمنی، عوامل ایمنی درمانی غیراختصاصی هستند و می‌توانند محرک‌های ایمنی یا سرکوب‌کننده‌های ایمنی باشند. .

اینوزین پرانوبکس (IP) که با نام های اینوزین آسدوبندیم پرانول (INN) یا متیزوپرینول نیز شناخته می شود، یک داروی ضد ویروسی است که از نسبت 1:3 اینوزین و دیمپرانولاسدوبن تشکیل شده است. دومی نمکی از استامیدو بنزوئیک اسید و دی متیل آمینو ایزوپروپانول است.16 از سال 1971، IP برای درمان نقص ایمنی سلولی مرتبط با ویروس پاپیلومای انسانی (HPV)، ویروس هرپس سیمپلکس (HSV)، ویروس واریسلا-زوستر (VZV) مجوز دریافت کرده است. سیتومگالوویروس (CMV) و ویروس اپشتین بار (EBV).16

هدف از این بررسی، بررسی و خلاصه کردن داده‌های مربوط به ایمونوتراپی IP برای بیماران HPV مثبت دهانه رحم بود.

مواد و روش ها

Google Scholar، PubMed/MEDLINE، Scopus، Cochrane Library و Research Gate از سال 1971 و زمانی که IP برای اولین بار مجوز دریافت کرد تا سال 2021 جستجو شدند. عبارات اصلی مورد استفاده در طول جستجوی پایگاه داده عبارت بودند از عفونت ویروس پاپیلومای انسانی گردن رحم، پاکسازی، ماندگاری، انکوژنز، ایمنی، اینوزین پرانوبکس و تعدیل ایمنی

کارآزمایی‌های کنترل‌شده آینده‌نگر، مطالعات مشاهده‌ای و گذشته‌نگر، متاآنالیز، و مروری بر روی ایمونوتراپی علیه عفونت دهانه رحم HPV مورد بررسی قرار گرفت. پیامدهای اولیه تداوم و پاکسازی ژنوتیپ های HPV دهانه رحم در زنان تحت درمان IP و شروع نئوپلازی داخل اپیتلیال گردن رحم با درجه پایین یا با درجه بالا (CIN) یا LSIL/HSIL (ضایعات داخل اپیتلیال سنگفرشی کم/بالا) در بیماران تحت نظارت بود. دوره مشخص، دوره معین. کیفیت کلی شواهد برای ایمونوتراپی علیه عفونت HPV دهانه رحم مورد ارزیابی قرار گرفت. از 108 چکیده شناسایی شده، 62 مقاله تمام متن بررسی شد و 41 مطالعه در ترکیب گنجانده شد.

عفونت HPV دهانه رحم: خود پاکسازی و تداوم

تداوم عفونت HPV در ایجاد ضایعات پیش سرطانی دهانه رحم و سرطان بسیار مهم است. مسائل حل نشده اصلی در مورد تاریخچه طبیعی HPV، میزان خودپاکسازی عفونت ویروسی و زمان مورد نیاز برای این فرآیند است. برخلاف خود پاکسازی، تداوم یا زمانی که در طی آن عفونت HPV قابل تشخیص باقی می ماند، نامشخص است. . 17،18 ماندگاری برای انواع پرخطر بیشتر از انواع HPV کم خطر است. 5، 19، 20 تنها 10 درصد از تمام عفونت های HPV که برای چندین سال ادامه می یابند، به شدت با خطر مطلق بالای تشخیص پیش سرطانی مرتبط هستند. 21-23

Rositch و همکاران 24 یک متاآنالیز از مطالعات منتشر شده در مورد تداوم و خود پاکسازی عفونت HPV و خطرات ایجاد CIN و سرطان دهانه رحم مرتبط با آن انجام دادند. ،{6}} بیماران. 24 نویسندگان نتیجه گرفتند که 50 درصد از عفونت های HPV در 6 تا 12 ماه گذشته ادامه یافته است. 24 آزمایش HPV دهانه رحم در فواصل زمانی 12- ماه می تواند زنان را در معرض افزایش خطر ابتلا به این بیماری شناسایی کند. CIN درجه در نتیجه عفونت مداوم HPV.24 مطالعه PATRICIA شامل 4825 زن مبتلا به عفونت HPV دهانه رحم بود. ژنوتیپ‌ها در مقایسه با عفونت‌های پایدار با ژنوتیپ‌های HPV کم خطر، اغلب منجر به CIN می‌شوند. 25 عفونت‌های پرخطر از نوع HPV کمترین احتمال را داشت که از بین بروند. 25 میراندا و همکاران 26 از 569 زن در برزیل برای تداوم و پاکسازی عفونت HPV بیش از حد مورد بررسی قرار دادند. 24 ماه 89 نفر از این بیماران HPV مثبت بودند. 26 پس از 24 ماه، ماندگاری HPV و کلیرانس به ترتیب در 59.6 درصد و 40.4 درصد از زنان مشاهده شد. 26 ژنوتیپ‌های پرخطر HPV در مدت طولانی‌تری باقی می‌مانند و نقش عمده‌ای در پاتوژنز CIN و سرطان دهانه رحم دارند.

پاکسازی و ماندگاری HPV دهانه رحم به ایمنی میزبان بستگی دارد. 7،27-30 پاسخ ایمنی کافی برای خود پاکسازی انواع متعدد HPV دهانه رحم حیاتی است. پاسخ ایمنی غیر موثر با فعال نشدن کافی ایمنی مادرزادی، شامل نشدن پاسخ ایمنی تطبیقی ​​یا تداوم ویروسی قوی همراه است. 7،29،31،32 نگوین و همکاران پاسخ‌های ایمنی سیستمیک و مخاطی به HPV دهانه رحم را در زنانی که تحت هیسترکتومی رادیکال برای سرطان دهانه رحم (HCC) یا حلقه‌بندی برای دیسپلازی دهانه رحم قرار گرفتند، دنبال کردند. با روش مالتی پلکس Linco cytokine با استفاده از فناوری Luminex در شستشوی واژینال انجام شد. آنها سطوح نسبتاً پایین‌تری از ایمونوگلوبولین A خاص HPV16 E{15}} (IgA) را در شستشوی واژینال زنان مبتلا به سرطان دهانه رحم و دیسپلازی دهانه رحم در مقایسه با گروه شاهد پیدا کردند. . نه القای سیتوکین نوع Th1- و نه Th{17}} در گروه سرطان دهانه رحم تشخیص داده نشد.

در سرطان زایی ناشی از HPV، فعل و انفعالات بین کراتینوسیت های آلوده به ویروس و پاسخ ایمنی موضعی دهانه رحم می تواند سیر بیماری را تعیین کند. 30 توضیح این تداخلات می تواند به توسعه تست های ایمنی تشخیصی نوآورانه برای تعیین پیشرفت پیش از سرطان دهانه رحم و طراحی رویکردهای ایمونوتراپی جدید برای هدف قرار دادن آن کمک کند. مکانیسم ها و مسیرهای دخیل در سرطان زایی ناشی از HPV 30

عفونت HPV دهانه رحم و پاسخ ایمنی میزبان

HPV یک ویروس اپیتلیوتروپیک است که منحصراً به سلول های اپیتلیال حمله می کند و عمدتاً در این نوع بافت پخش می شود و به صورت موضعی عمل می کند. در دهانه رحم، HPV کراتینوسیت ها را در لایه پایه اپیتلیوم دهانه رحم در ناحیه تبدیل دهانه رحم آلوده می کند. 27،30،33،34 تکثیر ویروسی به طور قابل توجهی در لایه های اپیتلیال متمایز که اخیراً تحت پوسته پوسته شدن قرار گرفته اند افزایش می یابد. ذرات ویروسی 27،35 زمانی که کراتینوسیت‌های تمایز یافته می‌میرند و ویروس در طی لایه‌برداری در محیط اطراف آزاد می‌شود، جمع می‌شوند. بیان پروتئین در لایه‌های اپیتلیال تحتانی، تکثیر ژنومی غیر سیتولیتیک بالا، و عدم وجود فاز ویرمیک ویروس را قادر می‌سازد تا از تشخیص سیستم ایمنی فرار کند. .33،34

کراتینوسیت‌های آلوده به HPV یک پاسخ ایمنی تطبیقی ​​را آغاز می‌کنند، زیرا بخشی از ایمنی ذاتی هستند. آنتی ژن ها ممکن است به طور کامل در کراتینوسیت ها نشان داده نشوند اما با این وجود سلول ها سیتوکین های TH1 و TH2 و پاسخ های سیتوتوکسیک را به ترتیب در سلول های CD4 پلاس و CD8 به علاوه T حافظه تنظیم می کنند. 7،30،36 CD4 به علاوه T helper (Th1 و Th2) و CD8 به علاوه پاسخ سلول T در بیماران مبتلا به زگیل های تناسلی ناشی از HPV شناسایی شد. فرکانس‌های پایین IFN تولیدکننده سلول‌های CD4 پلاس و CD8 پلاس T در زنان آلوده به HPV را نشان داد. .37 تغییر مشاهده شده از Th1 به Th2 در بیماران آلوده به HPV نتیجه یک پاسخ ایمنی ضعیف ناشی از عفونت HPV بود.

اثر مستقیم کاهش فعالیت سلول‌های CD8 T با تاخیر یا پاکسازی ضعیف زگیل تناسلی است.37 در دستگاه تناسلی زنان، کراتینوسیت‌ها چندین گیرنده Toll مانند (TLR) را بر روی سطوح سلولی بیان می‌کنند (TLR{3}}، TLR{4). }}، TLR-4، TLR-5، و TLR-6) و در اندوزوم ها (TLR-3 و TLR-9).7،30،38 TLRها خانواده ای از گیرنده های ایمنی هستند که الگوهای مولکولی مرتبط با بیماری زا (PAMPs) را تشخیص می دهند و پاسخ های ایمنی مادرزادی و سازگار را القا می کنند. TLR ها اسیدهای نوکلئیک ویروسی را شناسایی می کنند. TLR{16}} RNA زنجیره یک طرفه (dsRNA) را تشخیص می‌دهد در حالی که TLR{19}} و TLR{20}} RNA تک زنجیره‌ای (ssRNA) و TLR-9 DNA غنی از CGG را تشخیص می‌دهد. گیرنده‌های TLR فعال‌شده، تولید سیتوکین و پاسخ‌های ضدالتهابی قوی را القا می‌کنند. ۳۹ روشن کردن TLR{27}} در کراتینوسیت‌ها، تولید TNF، IL{28}}، CCL2، CCL20، CXCL9 و IFN نوع 1 را آغاز می‌کند. سطح دوم ایمنی تطبیقی ​​از طریق لنفوسیت‌های T سیتوتوکسیک (CTL) است که HPVE2 و HPVE6 را هدف قرار می‌دهد و سلول‌های آلوده به HPV را از بین می‌برد. 41 لنفوسیت CD4 پلاس و CD8 به علاوه T در اپیتلیوم گردن غالب هستند. هنگامی که HPV به اپیتلیوم حمله می کند، سلول های لانگرهانس روشن می شوند و لنفوسیت های T را فعال می کنند. تداوم و القای سرطان دهانه رحم.33

HPV می تواند از برخورد با سیستم ایمنی اجتناب کند. 28،33،41 از آنجایی که HPV فاقد فاز ویروسی است، سلول های ایمنی نمی توانند به راحتی با آن در تماس باشند. 28،33 HPV به لایه های اپیتلیال پایه دهانه رحم حمله می کند زیرا سلول های لانگرهانس دارای صلاحیت سیستم ایمنی تنها در ناحیه رخ می دهند. لایه های اپیتلیال سطحی و از فراخوانی پاسخ ایمنی سلول T اجتناب کنید.33،44 HPV اپیتلیوم دهانه رحم را سیتولیز نمی کند. به این ترتیب، پاسخ‌های سیگنالی التهابی و ایمنی را تضعیف می‌کند و می‌تواند به صورت ناشناس باقی بماند. HPV همچنین با کاهش انکوژن‌های خود در طول چرخه زندگی اولیه و تنها سنتز ایمنی‌زا مانند پروتئین‌های کپسید L1 و L2 در لایه‌های اپیتلیال سطحی از پاسخ ایمنی جلوگیری می‌کند. تحت لایه برداری قرار می گیرند.33،34،41

اجتناب از پاسخ ایمنی موضعی برای ایجاد عفونت HPV موفق دهانه رحم مورد نیاز است.

اینوزین پرانوبکس: مکانیسم تعدیل کننده ایمنی

اینوزین استوبندیم پرانول (IAD) یک مشتق پورین مصنوعی است که از نسبت 3:1 نمک اسید p-استامیدو بنزوئیک N، N-دی متیل آمینو{5}}پروپانول (DiP.PAcBA) و پلی مورف آنومر تشکیل شده است. inosine.IAD دارای خواص تعدیل کننده ایمنی و ضد ویروسی است و در کشورهای متعددی با نام های تجاری Immunovir، Isoprinosine، Viruxan، Inosiplex، Methisoprinol و Inosine Pranobex ثبت شده است.

IP در سال 1971 معرفی شد و چندین مطالعه از دهه 1970 و 1980 نشان داد که عوارض جانبی جدی ایجاد نمی کند و به خوبی توسط بیماران تحمل می شود.45،46 در دوزهای بالا و پس از استفاده طولانی مدت، متابولیت های IP ممکن است باعث افزایش برگشت پذیر شوند در سرم اسید اوریک ادرار و حالت تهوع.45،46

چندین مطالعه نشان داده اند که IP ضد ویروسی و تعدیل کننده ایمنی است. با این حال، مکانیسم های دقیق آن به طور کامل شناخته نشده است. 47 IP بر ایمنی سلولی و هومورال تأثیر می گذارد و با تعدیل ایمنی ضد ویروسی است.

IP یک پاسخ سلول Th1 را تحریک می کند که با سیتوکین پیش التهابی (IL{1}} و IFN-c) در سلول های فعال شده با میتوژن و آنتی ژن مشخص می شود. بلوغ و تمایز و پاسخ لنفوپرولیفراتیو.49،50 به طور مشابه، IP باعث تعدیل سمیت سلولی لنفوسیت T و سلول های کشنده طبیعی و عملکرد سلول های کمکی سرکوبگر T8 و T4 می شود و تعداد ایمونوگلوبولین G (IgG) و نشانگرهای سطح مکمل را افزایش می دهد. تأثیرات IP بر روی سیتوکین های Th{15}} و Th2-. هنگامی که لنفوسیت ها در حالت استراحت بودند، سطوح سیتوکین ثابت می ماند. تحریک لنفوسیتی با IL{19}}، اینترفرون c (IFN-c)، و فاکتور نکروز تومور آلفا (TNF-a) و کاهش IL تحریک لنفوسیتی 49،51 -4، IL-5 و IL-10.49،51

تولید بیان IFN-c و بلوک IP IL-10. علاوه بر این، IP سایر سایتوکین های ضد التهابی را کاهش می دهد و ممکن است اثرات آنها را بر پاسخ ایمنی مسدود کند. تجویز IP تعداد و فعالیت سلول های کشنده طبیعی (NK) را افزایش می دهد. فعالیت NK در ائوزینوفیل ها در پاسخ به افزایش تعداد افزایش می یابد. نشانگرهای سطح lgG و مکمل و همچنین کموتاکسی و فاگوسیتوز ماکروفاژها، مونوسیت ها و نوتروفیل ها.

IP سنتز و توانایی ترجمه mRNA لنفوسیت را سرکوب می کند و سنتز RNA ویروسی را با موارد زیر مهار می کند:

1) گنجاندن اسید اوروتیک با واسطه اینوزین در پلی ریبوزوم ها.

2) سرکوب جذب پلی آدنیلیک اسید توسط mRNA ویروسی. و

3) سازماندهی مجدد مولکولی و افزایش تقریباً سه برابری در چگالی ذرات پلاسمای داخل غشایی (IMP).

پاسخ ایمنی هومورال شامل فعال کردن تبدیل لنفوسیت B به سلول‌های پلاسما و شروع تولید آنتی‌بادی است. تبدیل لنفوسیت B55 ممکن است پاسخی به عمل IP باشد اما همچنین نتیجه‌ای از اثرات IP بر ماکروفاژها و سلول‌های کمکی T است. واسطه ها، سلول های Th1 را تقویت می کند و سلول های Th2 را مهار می کند.50

اکثر 21 بیمار سالم که تحت تجویز روزانه 4 گرم IP در یک مطالعه بلغاری بودند، با پاسخ های ایمنی سریع، افزایش تعداد لنفوسیت ها و نوسانات شبانه روزی این پارامترها در خون محیطی خود نشان دادند.56 در یک مطالعه بلغاری دیگر، سیتوکین سرم سطوح در 10 داوطلب سالم در طول و بعد از درمان IP (1 گرم IP، 3 بار در روز، 3 هفته) اندازه گیری شد. 48 افزایش در سطوح سیتوکین های پیش التهابی مشاهده شد. سلول های کمکی CD4 پلاس T، سلول های T تنظیمی FoxP3hi/CD25hi/CD127lo (Tregs)، CD{15}}/CD56 به علاوه سلول های NK، و CD3 پلاس /CD56 به علاوه سلول های NKT]، ایمونوگلوبولین های سرمی و زیر کلاس های IgG در ده داوطلب سالم تجویز روزانه 4 گرم IP به مدت 14 روز. تعداد سلول های NK در طول زمان افزایش یافت و در پایان مطالعه عود کرد. علاوه بر این، کسرهای مختلف Treg بالا/پایین و T کمک کننده در طول دوره مطالعه شناسایی شدند.

اثرات IP بر روی سیستم ایمنی بیماران مبتلا به بیماری های مختلف نیز مورد بررسی قرار گرفت. بیماران مبتلا به ویروس هرپس نسبت به افراد سالم نرخ تبدیل لنفوسیت بالاتری داشتند.57 در بیماران مبتلا به بیماری های خودایمنی و هپاتیت فعال مزمن B، درمان IP تعداد روزت های سلول T فعال را افزایش داد و پاسخ به فعال شدن میتوژن را افزایش داد.58،59 فعالیت سلول های NK بالا. و افزایش تعداد سلول های کمکی CD4 به علاوه T در بیماران مبتلا به سندرم خستگی مزمن تحت درمان IP مشاهده شد. 60

علیرغم مطالعات فوق و یافته های آنها، مکانیسم دقیق تعدیل کننده ایمنی IP هنوز مشخص است.

عفونت HPV دهانه رحم و ایمونوتراپی IP

اولین مطالعات در مورد تجویز IP در بیماران مبتلا به عفونت HPV تناسلی در دهه 1970 و 1980 بلافاصله پس از عرضه دارو منتشر شد. اکثر گزارش‌ها کارآیی بالینی IP همراه با کرایوتراپی، جراحی یا الکتروسرجری کندیلومات تناسلی را ارزیابی کردند. در بیشتر موارد، اثربخشی بالینی درمان های ترکیبی از تجویز IP به تنهایی پیشی گرفت. Sadoul و Beuret دو گروه از بیماران مبتلا به کندیلومات دهانه رحم یا ولوواژینال را دنبال کردند. آنها یا با لیزر CO2 یا با لیزر CO2 به همراه IP درمان شدند. 61

موهانتی و اسکات اثربخشی کمتری نسبت به درمان‌های ترکیبی داشتند. درمان ترکیبی شامل لیزر CO2 به اضافه IP به طور قابل‌توجهی تعداد کندیلوم‌های آکومینیت عودکننده را کاهش داد. در حالی که درمان معمولی به تنهایی 41 درصد اثربخشی داشت، ترکیب IP به همراه درمان معمولی اثربخشی را به 94 درصد افزایش داد. مطالعه کنترل‌شده، دیویدسون-پارکر و همکاران روزانه 3 گرم IP را برای 4 هفته به 55 بیمار مبتلا به زگیل تناسلی تجویز کردند. اثربخشی درمان ترکیبی از جمله IP برای درمان زگیل تناسلی مردانه.64 درمان ترکیبی اثربخشی طولانی‌مدتی داشت و تنها 7 درصد میزان عود داشت. در مقابل، درمان مخرب با نرخ عود 32 درصد همراه بود.64

نویسندگان IP (ایزوپرنالین) را هم برای درمان پیچیده و هم برای پیشگیری از عود زگیل تناسلی توصیه کردند. آنها 1 گرم IP سه بار در روز به مدت 6 هفته به 55 بیمار مبتلا به عفونت HPV ولو به صورت خوراکی تجویز کردند. 22 بیمار در گروه IP و 24 نفر در گروه دارونما بودند. با این حال، تنها 4 بیمار (16.7 درصد) در گروه دارونما با بهبود قابل توجهی در مورفولوژی اپیتلیال ولو ارائه شدند (005.005 {{15}).

IP از سال 1971 در بازار بوده است. با این وجود، جستجوهای متون علمی و پایگاه های داده الکترونیکی ما نشان داد که تنها چند مطالعه عمدتاً در 20 سال گذشته بر روی استفاده از IP در درمان بیماران مبتلا به عفونت های HPV گردن رحم متمرکز شده اند. تنها در سال 1983 بود که zurHausen ارتباط بین عفونت HPV دهانه رحم و سرطان زایی را کشف کرد. علاوه بر این، این یافته تنها به عنوان واقعیت علمی انکارناپذیر توسط جامعه پزشکی جهانی در دهه 1990 پذیرفته شد. مشخص نشده است که چرا ایمونوتراپی IP به ندرت در درمان HPV دهانه رحم استفاده می شود. علاوه بر این، برخی از مکانیسم‌های سرطان‌زای HPV مورد بررسی قرار گرفته‌اند، اما برخی جزئیات باید کاملاً روشن شوند. در نهایت، روابط بین عفونت HPV دهانه رحم، پاسخ ایمنی میزبان و سیستم ایمنی هنوز مشخص نیست. به این دلایل، ایمونوتراپی IP به طور کامل برای درمان عفونت HPV دهانه رحم به کار گرفته نشده است.

بیشتر مطالعات در مورد تجویز IP برای عفونت HPV دهانه رحم در اروپای شرقی، به ویژه روسیه انجام شده است. جدول 1 خلاصه ای از مطالعات مربوط به اثربخشی IP در عفونت های تناسلی HPV را ارائه می دهد.

Bitsadze و همکاران گزارش کردند که درمان ترکیبی شامل IP در 98 درصد موارد HPV را از بین می برد و میزان عود نسبی را تا سه برابر کاهش می دهد. 72.4-95 درصد اثربخشی بالینی در تک درمانی. 66

Eliseeva و همکاران 5650 زن مبتلا به عفونت HPV تناسلی را از 33 شهر در فدراسیون روسیه قبل و بعد از تک درمانی IP و درمان های ترکیبی ارزیابی کردند. موارد HPV منفی به ترتیب 35.5، 54.8 درصد و 84.2 درصد پس از درمان های IP معمولی، تک IP و ترکیبی IP بود. بنابراین، IP ترکیبی از نظر پاکسازی عفونت HPV تناسلی و پس‌رفت بیماری‌های مرتبط با آن، بیشترین کارایی را داشت. HPV16 و HPV18 شایع ترین انواع ویروسی بودند که در این مطالعه جدا شده بودند. 72 درمان IP باعث توقف پیشرفت CIN1 در 2.62±96.23 درصد از بیماران شد. 72

Pestrikova و همکاران از کولپوسکوپی و تست PAP و PCR گردن رحم برای HPV16، 18، 31، 33، 35، 39،45، 51، 52، 56، 58 و 59 برای ارزیابی اثربخشی درمان IP در 39 زن مبتلا به عفونت HPV دهانه رحم استفاده کردند. 73. رژیم درمانی شامل سه دوره 3000 میلی گرم IP روزانه در فواصل 10- روز بین دوره ها بود. درصد کلیرانس HPV دهانه رحم. 73 بیش از 3 سال، Ordiyants و همکاران 80 بیمار مبتلا به عفونت و دیسپلازی مداوم HPV دهانه رحم را دنبال کردند. آنها تحت ترکیبی از conization امواج رادیویی و سه دوره 1000 میلی گرم IP سه بار در روز به مدت 10 روز با فواصل 14 روزه بین دوره ها قرار گرفته بودند. بودانوف و همکاران 74 عفونت HPV دهانه رحم را در 100 زن 19 تا 35 ساله ارزیابی کردند. 67 چهل و چهار نفر از بیماران به دلیل داشتن عفونت مختلط از مطالعه خارج شدند. 56 نفر باقی مانده همگی HPV مثبت بودند و به دو گروه تقسیم شدند

اولی شامل 25 زن (44.6 درصد) بود که 1000 میلی گرم IP خوراکی سه بار در روز به مدت 10 روز تحت درمان قرار گرفتند و پس از 60 روز تحت HPV PCR دهانه رحم قرار گرفتند. به علاوه 1000 میلی گرم تک درمانی خوراکی IP سه بار در روز به مدت 10 روز. آنها پس از 60 روز تحت HPV PCR، تست PAP و کولپوسکوپی قرار گرفتند. دومی دو دوره IP اضافی انجام شد. 67 HPV PCR دهانه رحم 88 درصد پاکسازی عفونت HPV دهانه رحم را پس از 6 ماه نشان داد.

از این رو، هر دو تک درمانی IP و درمان ترکیبی اثربخشی پاکسازی HPV دهانه رحم قوی داشتند. 67 Kedrova و همکاران کارآیی درمان ترکیبی IP را در زنان مراجعه کننده به عفونت HPV16 و HPV18 گردن رحم و CIN ارزیابی کردند. 75 تعداد کمی از بیماران نیاز به درمان IP اضافی داشتند.75 در مطالعه بعدی، 128 بیمار مبتلا به عفونت HPV گردن رحم و LSIL به سه گروه تقسیم شدند و تا 6 ماه پیگیری شدند. در گروه اول، 48 زن به مدت 28 روز با شش قرص 0.500-میلی گرم IP در فواصل 8- ساعتی تحت درمان قرار گرفتند. در گروه دوم، 41 زن با همان دوز IP در یک دوره 14- روزی تحت درمان قرار گرفتند. در گروه سوم، 39 زن بدون IP تجویز شدند. 76 پس از 6 ماه، به ترتیب در 93.7 درصد، 78.0 درصد و 43.6 درصد از زنان در گروه اول، دوم و سوم، شواهدی مبنی بر عفونت HPV دهانه رحم مشاهده نشد. 76 بر اساس نتایج فوق، نویسندگان تک درمانی IP را برای پاکسازی سریع عفونت HPV دهانه رحم توصیه کردند.

در کارآزمایی 6- سال ما، 32 زن مبتلا به عفونت HPV گردن رحم برای HSIL ایجاد شده تحت الکترواکسیداسیون (برش الکتروسرجری حلقه ای) دهانه رحم قرار گرفتند و به طور تصادفی به دو گروه تقسیم شدند. در گروه اول، ده بیمار (2/31 درصد) تحت ایمونوتراپی IP بعد از عمل قرار نگرفتند در حالی که 22 بیمار گروه دوم (8/68 درصد) آن را دریافت کردند. همه زنان پس از 24 ماه و 48 ماه برای بررسی ماندگاری HPV تحت آزمایشات دهانه رحم قرار گرفتند.

به بیماران گروه دوم 1 گرم IP سه بار در روز در فواصل 8- ساعت به مدت 1 ماه داده شد. برای 5 ماه بعد، بیماران 500 میلی گرم IP سه بار در روز در فواصل 8- ساعتی تجویز شدند. دو نفر از بیماران گروه دوم (6.3 درصد) دارای عفونت HPV پایدار شامل مخلوطی از HPV16 و سایر ژنوتیپ های پرخطر بودند. 11 سه بیمار (9.3 درصد) از گروه دوم دارای عفونت های جدید HPV متشکل از ژنوتیپ های مختلف بودند. در پایان دوره مطالعه، تنها چهار بیمار (12.5 درصد) در گروه دوم دارای عفونت HPV دهانه رحم بودند.10 دو بیمار (6.2 درصد) در گروه دوم دارای عفونت HPV دهانه رحم تازه ایجاد شده شامل ژنوتیپ های مختلف بودند در حالی که دو بیمار دیگر (6.2 درصد). در گروه دوم عفونت‌های HPV پایدار از جمله HPV16 و سایر ژنوتیپ‌های پرخطر داشتند.

در پایان کارآزمایی، بین گروه ها از نظر بروز HPV تفاوت معنی داری وجود داشت. از این رو، درمان طولانی مدت IP، عود HSIL را در زنان HPV مثبت که تحت عمل جراحی قرار گرفته اند، کاهش می دهد. 11 ایمونوتراپی کمکی IP باعث افزایش پاکسازی عفونت HPV دهانه رحم و کاهش عود دیسپلازی دهانه رحم در بیمارانی شد که از نظر HPV دهانه رحم مثبت بودند و تحت عمل جراحی HSIL قرار گرفتند. 11

نتیجه

● نئوپلازی داخل اپیتلیال تناسلی و سرطان های مربوطه ناشی از HPV با عوارض و مرگ و میر بالایی همراه است. بنابراین، تحقیقات مداوم در مورد عفونت HPV، اپیدمیولوژی، پاتوژنز، درمان و پیشگیری برای کاهش بروز و شدت این بیماری ها مورد نیاز است. ارتباط واضحی بین HPV و ایمنی انسان وجود دارد، اما مکانیسم‌های اساسی به طور کامل مشخص نشده است.

●درمان IP کارایی بالینی خوبی را در تحریک ایمنی ذاتی، تقویت سیستم ایمنی میزبان و ارتقاء پاکسازی HPV دهانه رحم نشان داده است.

●درمان IP نویدبخش کاهش عود دیسپلازی دهانه رحم و پیش سرطان های ناشی از عفونت مزمن HPV دهانه رحم است.

اختصارات

CCL، لیگاند کموکاین؛ CXCL، لیگاند کموکاین CXC. dsRNA، اسید ریبونوکلئیک دو رشته ای؛ HPV، ویروس پاپیلومای انسانی؛ IAD، اینوزین استوبندیمپرانول؛ IFN، اینترفرون؛ IgA، ایمونوگلوبولین A؛ IgC، ایمونوگلوبولین C; IL، اینترلوکین؛ IMP، ذرات پلاسمای داخل غشایی؛ IP، اینوزین پرانوبکس؛ NK، قاتل طبیعی؛ PAMP، الگوی مولکولی مرتبط با پاتوژن؛ ssRNA، اسید ریبونوکلئیک تک رشته ای؛ TLR، گیرنده تلفن مانند. TNF، فاکتور نکروز تومور.

منابع مالی

نویسنده تأیید می کند که هیچ بودجه ای برای حمایت از این اثر دریافت نشده است.

افشای

نویسنده هیچ منافع رقیب برای اعلام نداشت.

منابع

1. فرهمند م، مقوفی م، درست ع، و همکاران. شیوع و توزیع ژنوتیپ عفونت با ویروس پاپیلومای انسانی تناسلی در کارگران زن در جهان: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز. بهداشت عمومی BMC. 2020؛ 20:1455.

2. Muñoz N, Castellsagué X, de González AB, Gissmann L, Castellsagué X. فصل 1: HPV در علت شناسی سرطان انسان. واکسن 2006؛ 24 (Suppl3): 1-10.

3. Bzhalava D، Guan P، Franceschi S، Dillner J، Clifford G. مروری سیستماتیک از شیوع انواع ویروس پاپیلومای انسانی مخاطی و پوستی. ویروس شناسی 2013؛ 445 (1-2): 224-231.

4. WHO. آژانس بین المللی تحقیقات سرطان (IARC). مونوگراف IARC. جلد 100-B. عوامل بیولوژیکی "ویروس های پاپیلومای انسانی - اپیدمیولوژی". منتشر شده توسط آژانس بین المللی تحقیقات سرطان. ژنو 27، سوئیس: مطبوعات سازمان جهانی بهداشت، سازمان بهداشت جهانی. 2012: 255-313.

5. Muñoz N، Méndez F، Posso H، و همکاران. برای گروه مطالعاتی HPV Instituto Nacional de Cancerologia (2004). بروز، مدت، و عوامل تعیین کننده عفونت ویروس پاپیلومای انسانی گردن رحم در گروهی از زنان کلمبیایی با نتایج سیتولوژیک طبیعی. J Infect Dis. 2004؛ 190: 2077-2087.

6. فرانکو EL، ویلا LL، سوبرینیو جی پی، و همکاران. اپیدمیولوژی اکتساب و پاکسازی عفونت ویروس پاپیلومای انسانی دهانه رحم در زنان از یک منطقه پرخطر برای سرطان دهانه رحم. J Infect Dis. 1999؛ 180: 1415-1423.

7. Dugué PA، Rebolj M، Garred P، Lynge E. سرکوب سیستم ایمنی و خطر سرطان دهانه رحم. Expert Rev Anticancer Ther. 2013؛ 13 (1): 29-42.

8. Conesa-Zamora P. پاسخ های ایمنی در برابر ویروس و تومور در سرطان زایی دهانه رحم: استراتژی های درمانی برای جلوگیری از فرار ایمنی ناشی از HPV. Gynecol Oncol. 2013؛ 131 (2): 480-488.

9. Nguyen HH، Broker TR، Chow LT، و همکاران. پاسخ های ایمنی به ویروس پاپیلومای انسانی در دستگاه تناسلی زنان مبتلا به سرطان دهانه رحم Gynecol Oncol. 2005؛ 96 (2): 452-461.

10. Zhou C، Tuong ZK، Frazer IH. استراتژی های فرار ایمنی ویروس پاپیلومای سلول های آلوده و سیستم ایمنی محلی را هدف قرار می دهد. اونکول جلو. 2019؛ 9:682.

11. Kovachev S. ایمونوتراپی در بیماران مبتلا به عفونت HPV موضعی و ضایعات داخل اپیتلیال سنگفرشی درجه بالا به دنبال کونیزاسیون دهانه رحم. ایمونوفارماکول ایمونوتوکسیکول. 2020؛ 42 (4): 314-318.

12. شورای ملی تحقیقات. درمان بیماری‌های عفونی در دنیای میکروبی: گزارش دو کارگاه آموزشی در مورد درمان‌های جدید ضد میکروبی. واشنگتن دی سی: انتشارات آکادمی ملی؛ 2006.

13. Maus M, Fraietta J, Levine B, Kalos M, Zhao Y, June C. ایمونوتراپی پذیرفته شده برای سرطان یا ویروس ها. Ann Rev Immunol. 2014؛ 32 (1): 189-225. doi:10.1146/Annu rev-Immunol-032713-120136

14. Monjazeb A, Hsiao HH, Sckisel G, Murphy W. نقش ایمونوتراپی آنتی ژن اختصاصی و غیر اختصاصی در درمان سرطان. J ایمونوتوکسیکول. 2012؛ 9 (3): 248-258.

15. Bascones-Martinez A، Mattila R، Gomez-Font R، Meurman JH. داروهای تعدیل کننده ایمنی: عوارض جانبی خوراکی و سیستمیک. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2014؛ 19 (1): e24–e31.

For more information:1950477648nn@gmail.com