تجزیه و تحلیل ثانویه مطالعه بین المللی بلیموماب در کارآزمایی نفریت لوپوس به بررسی اثرات بلیموماب بر نتایج کلیه و حفظ عملکرد کلیه در بیماران مبتلا به نفریت لوپوس پرداخت.

تماس: آدری هوaudrey.hu@wecistanche.com

زمینه

ما یک تحلیل پست هوک از آن انجام دادیمبلیمومابتحصیل بین المللی درلوپوسنفریت(BLISS-لوپوس نفریت)، فاز 3، چندملیتی، دوسوکور، 104-کارآزمایی هفته ای، که در آن 448 بیمار مبتلا بهلوپوسنفریتبرای دریافت وریدی تصادفی شدندبلیمومابmg/kg 10 یا دارونما با درمان استاندارد (سیکلوفسفامید/آزاتیوپرین یا مایکوفنولات موفتیل). افزونهبلیمومابمشخص شد که بیشترین تاثیر را در بهبود اثربخشی اولیه داردکلیهپاسخ و کاملکلیهپاسخ در بیماران مبتلا به پرولیفراتیولوپوسنفریتو نسبت پروتئین به کراتینین ادرار زیر 3 گرم در گرم است. با این حال، هیچ بهبودی مشاهده نشدکلیهپاسخ بابلیمومابدرمان در بیماران مبتلا بهلوپوسنفریتو رسوبات زیر اپیتلیال یا با نسبت پروتئین به کراتینین پایه 3 گرم بر گرم یا بیشتر.بلیموماببه طور قابل توجهی خطر ابتلا بهکلیه-رویدادهای مرتبط یا مرگ ولوپوسنفریتشعله ور شدن در کل جمعیتبلیمومابخطر کاهش مداوم 30 یا 40 درصدی نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) را در مقایسه با درمان استاندارد به تنهایی کاهش داد و نرخ سالانه کاهش eGFR را در بیمارانی که در حال مطالعه بودند کاهش داد. بنابراین، داده های ما نشان می دهد که علاوه بر اینبلیمومابدرمان استاندارد می تواند خطر ابتلا را کاهش دهدلوپوسنفریتشعله ور شدن و کاهش eGFR در طیف وسیعی از بیماران مبتلا بهلوپوسنفریت.

لوپوسنفریتیکی از شدیدترین تظاهرات اندامی استسیستمیکلوپوساریتماتوز.1 سیکلوفسفامید (CYC)، آزاتیوپرین (AZA) و مایکوفنولات موفتیل (MMF) به طور معمول به عنوان درمان های استاندارد (STs) در کنار گلوکوکورتیکوئیدها برای درمان استفاده می شوند.لوپوسنفریت,1,2 اماکلیهنرخ پاسخ پایین باقی می ماند. 3 تا 25 درصد از بیمارانی که به بهبودی می رسند، ظرف 3 تا 4 سال شعله ور می شوند، 4،5 و تا 30 درصد بیماران به مرحله نهایی پیشرفت می کنند.کلیهبیماری (ESKD) و نیاز دارندکلیهدرمان جایگزین در 10 تا 15 سال پس از تشخیص.6،7

بلیمومابیک آنتی بادی مونوکلونال IgG1l انسانی نوترکیب است که محرک لنفوسیت B (BLyS) را مهار می کند و برای بیماران 5 سال یا بالاتر با اتوآنتی بادی فعال مثبت تایید شده است.سیستمیکلوپوساریتماتوز.8 برای رفع نیازهای برآورده نشده در بیماران مبتلا بهلوپوسنفریت،بلیمومابتحصیل بین المللی درلوپوسنفریت(BLISS-لوپوسنفریت) برای تعیین اینکه آیا اضافه کردنبلیموماببه رژیم های سرکوب کننده ایمنی استاندارد بهبود یافته استکلیهنتایج در مقایسه با ST پلاسبو. نتایج BLISS-لوپوسنفریتاخیراً گزارش شده و پشتیبانی شده استبلیمومابتاییدیه برای درمان بزرگسالان فعاللوپوسنفریتدر ایالات متحده و اتحادیه اروپا.8

سعادت -لوپوسنفریتاولین کارآزمایی تصادفی کنترل شده فاز 3 موفقیت آمیز در بیماران مبتلا بهلوپوسنفریتبرتر نشان دادنکلیهنتایج و پروفایل ایمنی مشابه پس از افزودن یک داروی بیولوژیک جدید به ST. طراحی کارآزمایی دارای ویژگی‌های منحصربه‌فرد بسیاری بود، از جمله یک رژیم ST انتخاب شده توسط محقق اصلی هر سایت. یک برنامه بسیار دقیق کاهش و نگهداری گلوکوکورتیکوئید. 2-مدت سال؛ معیارهای نقطه پایانی منحصر به فرد برای ارزیابیکلیهواکنش؛ و ارزیابی ازکلیه-رویدادهای مرتبط با پیشرفت طولانی مدت بهکلیهشکست علاوه بر BLISS-لوپوسنفریت، سایر روش های درمانی جدید در حال ارزیابی هستندلوپوسنفریترفتار. علیرغم این آخرین پیشرفت‌های مثبت، این سوال باقی می‌ماند که درمان‌های نوظهور تا چه اندازه برای زیرجمعیت‌های بیماران بی‌تفاوت خواهند بود.لوپوسنفریتو در حفظ طولانی مدتکلیهعملکرد. با توجه به تعداد قابل توجهی از بیمارانی که به ESKD پیشرفت می کنند، 7،10 این یک نگرانی مهم است. برای بررسی این سوال برایبلیمومابتجزیه و تحلیل ثانویه و اکتشافی BLISS-لوپوسنفریتبا تمرکز بر نقاط پایانی اثربخشی اولیه و ثانویه در زیرگروه‌های مختلف و سایر گروه‌ها انجام شدکلیهنتایجی که مستقیماً با بلندمدت مرتبط استکلیهسلامتی و بقا نتایج این تحلیل ها در اینجا گزارش شده است.

سیستانچمی شود بهترش کردکلیهکارکرد

مواد و روش ها

طراحی، تنظیم و جمعیت مطالعه کنید

سعادت -لوپوسنفریت(مطالعه گلکسو اسمیت کلاین 114054؛ ClinicalTrials.gov identifier NCT01639339) مرحله 3، یک کارآزمایی چندملیتی، چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما، 104-هفته ای بود که برای ارزیابی کارآیی و ایمنی طراحی شده بود.بلیموماببه علاوه ST (CYC/AZA یا MMF) در بیماران بالغ با فعاللوپوسنفریت. روش های کامل منتشر شده است.9

این مطالعه بین ژوئیه 2012 و ژوئیه 2019 انجام شد و 448 بیمار از 107 سایت در 21 کشور به صورت تصادفی انتخاب شدند. بیماران واجد شرایط 18 سال یا بیشتر با اتوآنتی بادی مثبت بودندسیستمیکلوپوساریتماتوزطبق معیارهای طبقه بندی به روز شده کالج روماتولوژی آمریکا. 11 علاوه بر این، بیماران نسبت پروتئین به کراتینین ادرار (uPCR) 1 داشتند و انجمن بین المللی نفرولوژی و انجمن آسیب شناسی کلیه در سال 2003-12 کلاس III یا IV را با بیوپسی تأیید کرد.لوپوسنفریتبا یا بدون همزیستی کلاس Vلوپوسنفریتیا کلاس V خالصلوپوسنفریتظرف 6 ماه قبل یا در طول غربالگری فقط بیماران با نمونه های بیوپسی که ضایعات فعال یا ضایعات فعال و مزمن را نشان می دادند وارد مطالعه شدند. معیارهای اصلی خروج، دیالیز یا درمان با هدف سلول B (از جملهبلیمومابدر سال قبل، دریافت درمان القایی CYC در عرض 3 ماه قبل از شروع کارآزمایی، شکست های قبلی درمان القایی MMF و CYC، و نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR)<30 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="">

بیماران در هر زمانی در طول مطالعه آزاد بودند که از درمان منصرف شوند. شایان ذکر است، حتی اگر درمان پیش از موعد قطع شده بود، بیماران تشویق شدند که در مطالعه باقی بمانند و تا هفته 104 به ارزیابی ادامه دهند.

تصادفی سازی و مداخلات بیماران به صورت تصادفی (1:1) دریافت شدندبلیموماب10 mg/kg IV یا دارونما به عنوان مکمل ST، طبقه بندی شده بر اساس رژیم القایی و نژاد. درمان در روزهای 1 (پایه)، 15 و 29 و هر 28 روز پس از آن تا هفته 100، با ارزیابی‌های نهایی در هفته 104 انجام شد. طی 60 روز قبل از تصادفی‌سازی، بیماران درمان القایی استاندارد CYC را شروع کردند و سپس با AZA یا AZA نگهدارنده شدند. القاء و نگهداری با MMF، با توجه به انتخاب محقق. گلوکوکورتیکوئیدهای با دوز بالا به عنوان بخشی از رژیم القایی تجویز شد، اما باید تا هفته 24 به 10 میلی گرم در روز کاهش یافت. درمان کوتاه مدت نجات با دوز پایین تا هفته 76 به دلایلی غیر از این مجاز بود.لوپوسنفریتو هیچ افزایشی در دوز گلوکوکورتیکوئید بین هفته 76 و هفته 104 مجاز نبود.

نتایج و زیر گروه های مطالعه

نقطه پایانی اولیه BLISS-لوپوسنفریتپاسخ کلیوی با اثربخشی اولیه (PERR) در هفته 104 بود. نقاط پایانی ثانویه کلیدی شامل پاسخ کلیوی کامل (CRR) در هفته 104، PERR در هفته 52 و زمان تاکلیه- رویداد یا مرگ مرتبط

تحلیل‌های ثانویه و پس‌تک گزارش‌شده در اینجا PERR، CRR و زمان رسیدن به آن را بررسی کردندکلیه- رویداد مرتبط یا مرگ در زیر گروه های مطالعه، همراه با پیامدهای زیر پیش بینی کننده درازمدتکلیهسلامت و بقا: زمان تا اوللوپوسنفریتشعله ور شدن، زمان تا کاهش 30 یا 40 درصدی تایید شده در eGFR، کاهش 30 و 40 درصدی در eGFR، و شیب eGFR - که در کل جمعیت مورد مطالعه و زیر گروه ها انجام شد.

زیر گروه های مطالعه گنجانده شده استلوپوسنفریتکلاس بافت شناسی (کلاس III یا IV، کلاس III þ V یا IV V، و کلاس V خالص)، رژیم ST (CYC/AZA یا MMF)، و سطح پروتئینوری پایه که با آستانه پروتئینوری محدوده نفروتیک (uPCR 3 گرم در گرم یا<3>

اندازه گیری نقطه پایانی

پروتئینوری با استفاده از uPCR اندازه‌گیری شد و eGFR با استفاده از فرمول اصلاح رژیم غذایی در بیماری کلیوی اندازه‌گیری شد. بیمارانی که PERR به دست آوردند، uPCR برابر با 0.7/g/g با eGFR کمتر از 20 درصد زیر پری فلر داشتند. مقدار 60 میلی لیتر در دقیقه به ازای هر 1.73 متر مربع از سطح بدن و درمان نجات دریافت نکرد که منجر به شکست درمان شد. بیمارانی که به CRR دست یافتند، uPCR داشتند<0.5 g/="" g="" with="" an="" egfr="" no="" less="" than="" 10%="" below="" the="" preflare="" value="" of="" 90="" ml/min="" per="" 1.73="" m2="" of="" body="" surface="" area="" and="" did="" not="" receive="" rescue="" therapy="" resulting="" in="" treatment="">

زمان برایکلیهرویداد یا مرگ مرتبط به عنوان زمان از شروع مطالعه تا وقوع یکی از موارد زیر تعریف شد: ESKD، دو برابر شدن کراتینین سرم، افزایش پروتئینوری و/یا اختلالکلیهعملکرد, کلیهشکست درمان مرتبط با بیماری یا مرگ به هر دلیلی.

لوپوسنفریتشعله ور شدن از هفته 24، زمانی که همه بیماران درمان القایی را کامل کرده بودند و گلوکوکورتیکوئیدها را به 10 میلی گرم در روز کاهش دادند، ارزیابی شد.لوپوسنفریتشعله ور شدن به عنوان (i) اختلال تعریف شدکلیهعملکرد(i.e., reproducible eGFR decrease of >20% from week 24) accompanied by proteinuria (uPCR of >1 گرم در گرم) و/یا گچ های سلولی (گلبول های قرمز، گلبول های سفید در صورت عدم وجود عفونت، یا هر دو)، (2) افزایش پروتئینوری در مقایسه با هفته 24، یا (iii) شکست درمان به دلیلکلیهdisease-related intake of prohibited medications. An increase in proteinuria was defined as an increase in uPCR of >1 اگر هفته 24 uPCR بود<0.2 g/g,="" upcr="" of="">2.0 g/g if week 24 uPCR was 0.2 to 1 g/g, or as a doubling of uPCR if week 24 uPCR was >1 گرم در گرم تجزیه و تحلیل زیر گروهی ازلوپوسنفریتشعله ور شدن در بیمارانی که PERR در هفته 24 به دست آوردند و بیماران با هفته 24 uPCR 0.5 گرم در گرم نیز انجام شد. تجزیه و تحلیل فقط شامل بیمارانی بود که در هفته 24 تحت درمان بودند.

زمان تایید کاهش 30 و 40 درصدی eGFR از روز اول اندازه‌گیری شد و تنها با استفاده از داده‌های حین درمان یا همه داده‌ها مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت. اولین تجزیه و تحلیل شامل تمام اندازه‌گیری‌های eGFR بود که در حین دریافت درمان بیماران ("در درمان")، که در آن داده‌های بیمارانی که درمان را قطع کردندبلیمومابیا دارونما یا انصراف از مطالعه از اولین زمان قطع درمان یا زمان ترک مطالعه سانسور شدند. تجزیه و تحلیل دوم شامل تمام اندازه‌گیری‌های eGFR بود که در حالی که بیماران در مطالعه ثبت‌نام می‌کردند (در مطالعه)، حتی اگر آن‌ها به‌طور زودهنگام ادامه دادند.بلیمومابیا دارونما، با ترک مطالعه منجر به سانسور از آن نقطه زمانی می شود.

کاهش 30 و 40 درصدی پایدار در eGFR به عنوان کاهش 30 و 40 درصدی در eGFR از خط پایه قبل از خروج تعریف شد و با 2 مقدار آخر eGFR در مطالعه تأیید شد. نرخ سالانه کاهش eGFR به عنوان یک شیب مزمن از هفته 24 ارزیابی شد تا اثرات حادلوپوسنفریتشعله ور شدن و درمان القایی درکلیهعملکرددر اوایل مطالعه.14 مانند زمان تأیید کاهش eGFR، این تجزیه و تحلیل با استفاده از داده‌های حین درمان و حین مطالعه انجام شد، اما مشابهلوپوسنفریتتجزیه و تحلیل شعله ور شدن، فقط شامل بیمارانی بود که در هفته 24 تحت درمان باقی مانده بودند.

سیستانچفوایدکلیه

تحلیل آماری

نقاط پایانی اثربخشی با استفاده از جمعیت اصلاح شده قصد درمان که شامل 223 بیمار در هر گروه درمانی بود، تجزیه و تحلیل شد. دو بیمار در کل جمعیت تصادفی شده (448 ¼) از جمعیت اصلاح شده قصد درمان حذف شدند، به دلیل مسائل مربوط به انطباق در سایت تحقیق.

به طور کلی، مدل‌های آماری برای نژاد (اجداد سیاه‌پوستان در مقابل نسب آفریقایی غیرسیاه)، رژیم القایی (CYC در مقابل MMF)، uPCR پایه و eGFR پایه کنترل می‌شوند. در مشتق PERR و CRR، درمان (بلیمومابیا دارونما) قطع، ترک مطالعه، یا شکست درمان به عنوان "عدم پاسخ" در نظر گرفته شد. در اشتقاق زمان بهکلیه- رویداد یا مرگ مرتبط، داده‌ها پس از قطع درمان، ترک مطالعه یا شکست درمان غیرمرتبط باکلیهرویداد.

PERR و CRR با استفاده از مدل‌های رگرسیون لجستیک مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند (تحلیل‌ها برای زیرگروه‌های پروتئینوری پایه به صورت تعقیبی انجام شد). زمان تا رویداد یا مرگ مرتبط با کلیه با استفاده از مدل رگرسیون خطرات متناسب کاکس مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفت (تحلیل‌های زیرگروهی به جز تجزیه و تحلیل بر اساس رژیم القایی، که در پروتکل مطالعه از پیش مشخص شده بود، تعقیبی بود).

نقطه پایانی تعقیبی از زمان تا اوللوپوسنفریتشعله ور شدن از هفته 24 با استفاده از یک مدل خطرات متناسب کاکس که برای رژیم القایی، نژاد، هفته 24 uPCR و هفته 24 تنظیم شده بود، تجزیه و تحلیل شد.

نرخ سالانه کاهش eGFR از هفته 24 (تجزیه و تحلیل post hoc) از یک مدل مختلط خطی متشکل از گروه درمان برآورد شد.بلیمومابدر مقابل دارونما)، ویزیت تجزیه و تحلیل (هفته مطالعه)، و تعامل آنها و همچنین قطع و شیب تصادفی در سطح بیمار. ساختار کوواریانس برای برش تصادفی و شیب بدون ساختار و برای گروه‌های درمان ناهمگن بود.

نقاط پایانی زمانی تا 30 درصد و 40 درصد کاهش در eGFR از ابتدا با مدل‌های مخاطرات متناسب کاکس که برای رژیم القایی، نژاد، uPCR پایه و eGFR پایه تنظیم شده است، تجزیه و تحلیل شد. کاهش پایدار 30 و 40 درصدی در eGFR (تجزیه و تحلیل post hoc) با استفاده از مدل‌های رگرسیون لجستیک با متغیرهای کمکی زیر تجزیه و تحلیل شد: گروه درمان، رژیم القایی، نژاد، uPCR پایه و eGFR پایه.

آنالیزهای غیر از PERR، CRR، و زمان تا مرگ یا رویداد مربوط به کلیه همانطور که در بالا مشخص شد، پس از عمل بودند و نتایج فقط باید به عنوان ماهیت توصیفی در نظر گرفته شوند. علاوه بر این، این مطالعه قدرت بررسی زیر گروه ها را نداشت و بنابراین هر گونه تجزیه و تحلیل بر اساس زیر گروه باید به عنوان توصیفی در نظر گرفته شود.

عصاره سیستانچ: درمان بیماری های کلیوی

نتایج

جمعیت مورد مطالعه

ویژگی های پایه BLISS-لوپوسنفریتجمعیت اصلاح شده قصد درمان قبلاً 9 گزارش شده است و در جدول 1 خلاصه شده است. بیش از نیمی از بیماران (258 [57.8 درصد]) کلاس III یا IV داشتند.لوپوسنفریت, 116 (26.{2}} درصد ) کلاس III V یا کلاس IV þ V داشتندلوپوسنفریتو 3.22 گرم در گرم در بیماران با کلاس V خالصلوپوس نفریت. در مجموع 183 بیمار (41.{2}} درصد) در ابتدا یک uPCR 3 گرم بر گرم داشتند. میانگین eGFR 100 بود. 5 40.2 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر مربع. کلاس III þ V یا کلاس IV þ Vلوپوسنفریتو 72 نفر (16.1 درصد) دارای کلاس V خالص بودندلوپوسنفریت. اکثر بیماران (82.5 درصد، n ¼ 368) درمان القایی را طی 4 هفته پس از تصادفی سازی شروع کردند، با بیش از نیمی (57.6 درصد، n ¼ 257) آن را در 2 هفته از روز اول شروع کردند. بیماران بیشتری درمان القایی با MMF دریافت کردند. با CYC (به ترتیب 328 [73.5 درصد] در مقابل 118 [26.5 درصد]). میانگین اولیه uPCR در بیماران با کلاس III یا IV 3.38 گرم بر گرم بودلوپوس نفریت3.42 گرم در گرم در بیماران با کلاس III þ V یا کلاس IV þ Vلوپوس نفریتو 3.22 گرم در گرم در بیماران با کلاس V خالصلوپوسنفریت. در مجموع 183 (41.{2}} درصد) بیمار در ابتدا یک uPCR برابر با 3 دلار در گرم داشتند. میانگین eGFR 100 بود. 5 40.2 میلی لیتر در دقیقه در هر 1.73 متر مربع. از 446 بیمار در جمعیت اصلاح شده قصد درمان، 278 نفر (62.3 درصد) درمان تحقیقاتی را تا آخرین دوز برنامه ریزی شده تکمیل کردند. در هفته 100 (146 [65.5 درصد] و 132 [59.2 درصد] بیمار به طور تصادفی بهبلیمومابو دارونما، به ترتیب) (شکل تکمیلی S1). از جمله بیمارانی که درمان را زودتر از موعد قطع کردند، 355 بیمار (79.6 درصد) مطالعه را تکمیل کردند (186 [83.4 درصد] و 169 [75.8 درصد] دربلیمومابو گروه های دارونما، به ترتیب. شکل تکمیلی S1).

اثربلیموماببرکلیهپاسخ توسط کلاس هیستولوژیک نفریت لوپوس

نتایج PERR و CRR در هفته 104 در کل جمعیت مورد مطالعه و در زیر گروه ها با رژیم ST منتشر شده است. 9 زیرا BLISS-لوپوسنفریتبیماران مبتلا به اشکال پرولیفراتیو و غشایی ثبت نام کردندلوپوسنفریتاز جمله کلاس V خالصلوپوسنفریتتجزیه و تحلیل زیر گروهی برای ارزیابی اینکه آیا پاسخ به درمان از نظر بافت شناسی متفاوت است یا خیر انجام شدلوپوس نفریتکلاس این داده ها نشان می دهد که افزایش کلی در PERR و CRR پس از افزودنبلیمومابعمدتاً به دلیل بیمارانی بود که دارای یک جزء هیستولوژیک پرولیفراتیو بودند (شکل 1). هیچ تفاوت درمانی برای PERR یا CRR در بیماران با کلاس V خالص مشاهده نشدلوپوسنفریت. از آنجایی که این یک زیر گروه کوچک بود، نتیجه گیری قطعی در مورد اثربخشی دشوار است.

اثربلیموماببه موقع بهکلیه-رویداد یا مرگ مرتبط ولوپوسنفریتشراره

به طور کلی، خطر ابتلا به یککلیه-رویداد یا مرگ مرتبط با BLISS-لوپوسنفریتبه میزان قابل توجهی کاهش یافتبلیمومابدرمان.9کلیهرویدادهای مرتبط عمدتاً افزایش پروتئینوری، کاهش درکلیهعملکرد، یا هر دو یاکلیهشکست درمان مرتبط. 9 هنگامی که با رژیم ST ولوپوسنفریتدر کلاس، نتایج به طور جهت با نتایج کلی جمعیت سازگار بود، که نشان دهنده اثرات مثبت آن استبلیمومابدر هر زیر گروه (شکل 2).

سعادت -لوپوسنفریتhad a treatment duration of >2 سال، ارائه فرصتی برای ارزیابی اثراتبلیموماببر رویلوپوسنفریتشعله ور شدن در طول 18 ماه آخر مطالعه، 28 نفر از 194 (14.4 درصد) و 51 نفر از 196 (26.{8}} درصد) بیمار حداقل 1 مورد داشتند.لوپوسنفریتبه ترتیب هنگام دریافت بلیموماب یا دارونما شعله ور می شوند.بلیمومابخطر ابتلا به یک را کاهش دادلوپوسنفریتشعله ور شدن 55 درصد نسبت به دارونما (نسبت خطر [95 درصد فاصله اطمینان] 0.45 [0.28–{0.72]؛ P ¼ 0.0008 ) (شکل 3). به استثنای شکست درمان به دلیلکلیهمصرف داروهای ممنوعه مرتبط با بیماری ازلوپوسنفریتتعریف شعله ور شدن (24 بیمار کمتر شعله ور می شوند)،بلیمومابخطر ابتلا به الف را کاهش دادلوپوسنفریتشعله ور شدن در هر زمان نسبت به دارونما به میزان 59 درصد (نسبت خطر [95 درصد فاصله اطمینان] 0.41 [0.23–0.73]؛ P ¼ {{8} }.0023). مطابق با کل جمعیت، کاهش خطر ابتلا به الفلوپوسنفریتشعله ور شدن بابلیمومابدر هر دو گروه ST و در همه مشهود بودلوپوسنفریتکلاس ها (شکل 4). روندهای مشابه طرفداربلیمومابدر بیمارانی مشاهده شد که PERR یا uPCR 0.5 گرم در گرم در هفته 24 به دست آوردند (جدول تکمیلی S1).

اثربلیموماببرکلیهعملکردشیب eGFR بین هفته 24 و هفته 104 ارزیابی شد (جدول 2). نرخ سالانه کاهش در eGFR به نظر می رسد کمتر دربلیموماب-گروه تحت درمان در مقایسه با گروه دارونما در آنالیزهای حین درمان و حین مطالعه (جدول 2).

در هر دو تجزیه و تحلیل حین درمان و حین مطالعه،بلیمومابخطر کاهش 30 و 40 درصدی eGFR را در طول 104 هفته نسبت به دارونما کاهش داد (جدول 3). کاهش پایدار 30 و 40 درصدی در eGFR (همانطور که توسط 2 اندازه‌گیری قبلی مشاهده شده eGFR تأیید شد) کمتر گزارش شده است.بلیمومابدرمان نسبت به دارونما (جدول 4). این آستانه های eGFR پیش بینی کننده آینده در نظر گرفته می شوندکلیهنارسایی یا شکست.15

اثر پروتئینوری پایه بر اثربخشیبلیموماب

زیرا سطح پروتئینوری در زمان شعله ور شدن ممکن است بر سرعت و کامل بودن آن تأثیر بگذاردکلیهپاسخ درلوپوسنفریتتجزیه و تحلیل، 16-18 بر روی زیر گروه‌های بیماران با uPCR پایه <3 گرم="" در="" گرم="" (263="" ¼="" n)="" و="" upcr="" 3="" گرم="" در="" گرم="" (n="" ¼="" 183)="" انجام="" شد.="">بلیمومابطرفداری از PERR و CRR توسط پاسخ در بیماران با uPCR پایه < 3="" گرم="" در="" گرم="" هدایت="" شد="" (شکل="" 5).="" هیچ="" تفاوتی="" بین="" آنها="" مشاهده="">بلیمومابو دارونما در PERR و CRR در بیماران مبتلا به پروتئینوری پایه بالاتر (3 گرم در گرم). نتایج زمان بهکلیهتجزیه و تحلیل رویداد مرتبط یا مرگ در بین زیرگروه‌های پروتئینوری پایه با نتایج در کل جمعیت مطابقت داشت که نشان‌دهنده اثرات مثبتبلیمومابدرمان در کاهش خطرکلیه- حوادث مرتبط یا مرگ در بیماران با سطوح پروتئینوری پایه پایین و بالا (شکل 6).کلیهرویدادهای مرتبط عمدتاً با افزایش پروتئینوری، کاهش یافته بودکلیهعملکرد، یاکلیهشکست درمان مرتبط با بیماری (جدول تکمیلی S2).

برای درک بیشتر اثراتبلیموماببرکلیهعملکرددر بیماران با سطوح مختلف پروتئینوری، ما شیب های eGFR و زمان کاهش 30 یا 40 درصدی در eGFR توسط سطح پایه پروتئینوری را مجدداً تجزیه و تحلیل کردیم. این داده ها نشان می دهد که خطر کاهش 30 یا 40 درصدی در eGFR در هر زمانی در طول مطالعه در بیماران تحت درمان بابلیموماببرای سطوح پروتئینوری پایه بالا و پایین، با میزان بیشتری از کاهش خطر مشاهده شده در بیماران مبتلا به پروتئینوری پایه پایین (جدول تکمیلی S3). برای شیب eGFR از هفته 24 تا هفته 104، این داده ها نشان می دهد کهبلیمومابنرخ کاهش سالانه eGFR را برای هر دو گروه سطح پروتئینوری پایه در آنالیز حین درمان کاهش داد (جدول تکمیلی S4). در تجزیه و تحلیل حین مطالعه، هیچ مزیتی مشاهده نشدبلیمومابدر بیماران مبتلا به پروتئینوری پایه (uPCR 3 گرم بر گرم؛ جدول تکمیلی S4). تفاوت در مواجهه بابلیموماببین بیماران مبتلا به پروتئینوری بالا و پایین در ابتدا (داده ها نشان داده نشده است). اگرچه ممکن است معقول به نظر برسد که قرار گرفتن در معرض کمتر در مراحل اولیه درمان ممکن است تأثیر منفی بر اثربخشی داشته باشد، اما تحلیل‌های مواجهه-پاسخ هیچ مدرکی مبنی بر افزایش زودهنگام ارائه نکردند.بلیمومابقرار گرفتن در معرض پیامدهای اثربخشی را در بیماران مبتلا به پروتئینوری طیف نفروتیک تغییر می دهد (داده ها نشان داده نشده است).

عصاره سیستانچه و سیستانچه کلیه ها را تغذیه می کند و از آسیب کلیه جلوگیری می کند

بحث

یک هدف کلیدی از مدیریتلوپوسنفریتحفظ استکلیهعملکردو ممکن است با کنترل فعالیت بیماری و پیشگیری به دست آیدلوپوسنفریتشعله ور شدن. 2،19 BLISS-لوپوسنفریتنشان داد که اضافه کردنبلیموماببه ST به طور قابل توجهی بهبود یافته استکلیهپاسخ‌ها (PERR و CRR) در مقایسه با ST به تنهایی، اما عوارض جانبی را افزایش ندادند.لوپوسنفریتو دریافتند که خطر الفلوپوسنفریتشعله ور شدن با گذشت زمان در بیمارانی که ST پلاس دریافت کردند کاهش یافتبلیمومابدر مقابل ST به تنهایی. علاوه بر این، اثرات مثبت بر جانشین های تایید شده پیشرفت ESKD در مشاهده شدبلیموماب-بیماران تحت درمان اگرچه eGFR در بیماران تحت درمان با بلیموماب به همراه ST و ST به تنهایی کاهش یافت، اما در بیمارانی که با آن درمان شدندبلیمومابتمایل به از دست دادن eGFR کندتر داشت. میزان تفاوت مشاهده شده در کاهش eGFR برای به تأخیر انداختن پیشرفت به ESKD کافی است.14 علاوه بر این، خطر کاهش 30 یا 40 درصدی در eGFR در بیمارانی که فقط با ST درمان می‌شوند بیشتر از بیمارانی بود که تحت درمان قرار گرفتند.بلیموماب; علاوه بر این، تعداد بیشتری از بیماران تحت درمان با ST به تنهایی این کاهش 30 تا 40 درصدی در eGFR را در مقایسه بابلیموماببیماران تحت درمان تا پایان شرکت در مطالعه. کاهش 30 یا 40 درصدی پایدار در eGFR طی 2 تا 3 سال پیگیری، به شدت با توسعه ESKD مرتبط است و به عنوان یک نقطه پایانی جایگزین برای آزمایش‌های بالینی در مزمن پذیرفته می‌شود.کلیهبیماری.15 این داده ها نشان می دهد که افزودنبلیمومابST نه تنها کنترل فعالیت بیماری را تسهیل می کند بلکه از آن نیز جلوگیری می کندلوپوس نفریتشعله ور می شود و ممکن است به حفظ کمک کندکلیهعملکرد.

حفظ ازکلیهعملکردتوسطبلیمومابدرمان، تا حدی، با اثرات مفید آن بر روی توضیح داده می شودکلیهبدتر شدن و میزان الفلوپوسنفریتشعله ور شدنلوپوسنفریتشعله ور شدن یا فعالیت مداوم بیماری، حتی اگر درجه پایین باشد، خطر ابتلا به بیماری مزمن را افزایش می دهدکلیهبیماری در بیماران مبتلا بهلوپوسنفریتکه ممکن است به ESKD پیشرفت کند.1،3،20،21 همانطور که در اینجا نشان داده شده است،بلیمومابجلوگیری کردکلیهبدتر و آشکارلوپوسنفریتشراره در سراسرلوپوسنفریتپس زمینه درمانی،لوپوسنفریتطبقات بافت شناسی و سطح پروتئینوری پایه

داده های اولیه حاکی از آن استبلیمومابممکن است اثرات ضد فیبروتیک مستقیم داشته باشد که می تواند به حفظ آن کمک کندکلیهعملکرد. یک مطالعه کوچک در بیماران مبتلا به اسکلروز سیستمیک بیان رونوشت را در بیوپسی پوست بیمارانی که بهبود بالینی بابلیموماب.22 بلیمومابمسیرهای تنظیم شده مرتبط با ماتریسبلیمومابعلاوه بر این، در یک مدل موشی فیبروز ریوی ناشی از بلئومایسین، آسیب ریه با مسدود کردن یا از بین بردن BLyS، هدف کاهش یافت.بلیموماب.23 در این مدل، فیبروز ریوی وابسته به اینترلوکین بود-17و اینترلوکین-17یک بیان با BLyS اگزوژن افزایش یافت. این داده ها با نقش BLyS در فیبروزی که در طی - آسیب بافت التهابی مهار BLyS توسطبلیموماببنابراین می تواند به طور مستقیم از پیشرفت فیبروز جلوگیری کند. اگرچه گمانه زنی است، اما ممکن است به طور بالقوه به پیشگیری یا کند کردن مزمن تبدیل شودکلیهآسیب در بیماران مبتلا بهلوپوسنفریتدرمان شده بابلیموماب.

PERR و CRR در هفته 104 تفاوتی بین ST به تنهایی در مقابل ST plus نشان ندادندبلیمومابدر بیمارانی که پروتئینوری پایه 3 گرم در گرم داشتند. اگر چهکلیهترخیص ازبلیمومابدر بیماران مبتلا به پروتئینوری بالا افزایش یافته است، 24 تجزیه و تحلیل مواجهه-پاسخ در BLISS-لوپوسنفریتهیچ مدرکی مبنی بر افزایش ترخیص کالا از گمرک ارائه نکردبلیموماباوایل درمان مسئول فقدان اثر درمانی بر PERR و CRR بود. در مقابل، این زیرگروه های پست هوک زمان را تجزیه و تحلیل می کنندکلیهرویدادهای مرتبط یا مرگ و نقاط پایانی کاهش eGFR نشان می دهد کهبلیمومابممکن است خطر ابتلا را کاهش دهدکلیهپیشرفت بیماری بدون توجه به سطح پروتئینوری پایه

این ناسازگاری بین PERR/CRR و اثرات سودمند ظاهریبلیموماببر رویلوپوسنفریتنرخ شعله ور شدن و eGFR در بیماران با سطوح پایه مختلف پروتئینوری، برخی از مشکلات استفاده از نقاط پایانی عمدتاً بر اساس آستانه مطلق پروتئینوری در آزمایشات بالینی را نشان می دهد.لوپوسنفریت.25 سطح پروتئینوری از<0.5 g/d="" is="" required="" for="" most="" definitions="" of="" crr.="" the="" studies="" that="" established="" perr="" as="" a="" reasonable="" endpoint="" in="">لوپوسنفریتآزمایشات درازمدت خوبی را نشان دادندکلیهاگر بیماران پس از 1 سال درمان به سطح پروتئینوری بین {0}}}.7 تا 0}.8 گرم در روز دست یابند، پیامدها را به همراه خواهد داشت. اگرچه رسیدن به سطح پروتئینوری #{9}}.7 تا 0.8 گرم در روز تا یک سال ارزش اخباری مثبت بالایی برای حفظکلیهعملکرد، این آستانه ارزش اخباری منفی پایینی داشت. بسیاری از بیمارانی که پس از 1 سال درمان متوجه کاهش پروتئینوری به این سطح نشدند، همچنان در درازمدت خوب بودند.کلیهنتایج.26،27 ممکن است دلایل مختلفی برای این وجود داشته باشد. یکی از مسائل بالقوه مهم که عموماً در کارآزمایی‌های بالینی در نظر گرفته نمی‌شود، رفع ایمنی استکلیهآسیب همیشه با رفع پروتئینوری منعکس نمی شود، و بالعکس. 29،30 پرداختن به این موضوع نیازمندکلیهنقطه پایانی بیوپسی یا بیومارکر غیرتهاجمی معتبر بافت شناسی کلیه برای ارزیابی اینکه آیا فعالیت بافت شناسی برطرف شده است یا خیر. با این وجود، نگهداری ازکلیهعملکرداز نظر اهمیت در پیامدهای گزارش شده توسط بیمار بیماری های گلومرولی از سطح پروتئینوری بیشتر است

در یک زیر گروه کوچک از بیماران با کلاس V خالصلوپوسنفریت, بلیمومابنرخ PERR یا CRR را نسبت به ST بهبود نداد، اگرچه سطح پروتئینوری پایه در بیماران با کلاس V خالصلوپوسنفریتبا کسانی که دارای تکثیر بودند تفاوتی نداشتلوپوسنفریتبا یا بدون جزء کلاس V. پاتوژنز کلاس Vلوپوسنفریتاحتمالاً با کلاس III یا IV متفاوت است. اکثر کارآزمایی‌ها تا به امروز شامل جمعیت مختلطی از بیماران مبتلا به پرولیفراتیو یا غشایی بوده استلوپوسنفریت32،33 به دلیل نیاز عملی به ثبت نام کافی در کارآزمایی، اما همچنین به دلیل استفاده از سرکوبگرهای ایمنی غیراختصاصی (MMF، AZA، و CYC) برای درمان همهلوپوسنفریتclasses.34,35 به عنوان عوامل درمانی هدفمندتر برایلوپوسنفریتارزیابی می‌شوند، ممکن است غنی‌سازی ثبت‌نام کارآزمایی با بیمارانی که احتمال بیشتری برای بهره‌مندی از عوامل جدید دارند، منطقی باشد. این بینش بیشتری در مورد مکانیسم های بیماری زا ارائه می دهدلوپوسنفریتفنوتیپ ها مهمتر از همه، و علیرغم ملاحظاتی که اخیراً مورد بحث قرار گرفت، اثرات مثبت آنبلیمومابدرمان در کاهش خطرکلیه- حوادث مرتبط یا مرگ و پیشگیری ازلوپوسنفریتشعله ور شدن در بیماران با کلاس V خالصلوپوسنفریتمشاهده شد، مطابق با نتایج در دیگرلوپوسنفریتکلاس ها.

چندین محدودیت برای این تحلیل ها باید در نظر گرفته شود. سعادت -لوپوسنفریتبرای تشخیص تفاوت های درمانی در زیر گروه ها یا برای نتایج ارزیابی کاهش طراحی نشده استکلیهعملکرد. اندازه های کوچکتر نمونه اغلب فاقد قدرت کافی برای حل قطعی سوالات مطرح شده بودند. اکثر تجزیه و تحلیل ها به صورت تعقیبی انجام شده و ماهیت اکتشافی داشتند.لوپوسنفریتشعله ور شدن و تجزیه و تحلیل شیب eGFR برای زیرمجموعه از بیمارانی که باقی مانده بودند انجام شد

درمان در هفته 24، که می تواند منبع بالقوه سوگیری باشد، زیرا ممکن است قطع آن در 6 ماه اول درمان غیر تصادفی بوده باشد.

CISTANCHE WHOLE Roots

نتیجه

در نتیجه، این داده ها نشان می دهد که علاوه بربلیموماببه ST ممکن است در حفظ طولانی مدت موثر باشدکلیهعملکرددر بیماران مبتلا بهلوپوس نفریت. این احتمالاً از طریق چندین مسیر و با پیشگیری رخ می دهدکلیهبدتر شدن ولوپوسنفریتشعله های آتش از اهمیت بی شک سعادت -لوپوسنفریتو این تجزیه و تحلیل تعقیبی همچنین ناسازگاری بین پروتئینوری و نقاط پایانی جانشین تعیین شده را برجسته می کندکلیهخرابی هایی مانند کاهش 30 تا 40 درصدی شیب eGFR و eGFR.لوپوسنفریتمزمن استکلیهمرض؛ بنابراین، حفظکلیهعملکردهدف اصلی درمان بر خلاف دستیابی به سطح خاصی از پروتئینوری است. سعادت -لوپوسنفریتنشان داد که کاهش 30 و 40 درصدی در eGFR و نقطه پایانی شیب eGFR ممکن است برای یک 2- سال امکان پذیر باشد.لوپوسنفریتکارآزمایی است و می تواند به عنوان مدلی برای ارزیابی اثربخشی در آینده در نظر گرفته شودلوپوسنفریتمطالعات.

منابع

منبع از بخش نفرولوژی Brad H. Rovin، مرکز پزشکی Wexner دانشگاه ایالتی اوهایو، کلمبوس، اوهایو، ایالات متحده آمریکا و غیره است.