خلاصه ای در مورد پیری - نظریه ها، مکانیسم ها و چشم اندازهای آینده

لطفا کلیک کنیدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

خلاصه:پاسخ به این سوال که چرا ما پیر می شویم، مساوی است با پاسخ به این سوال که خود زندگی چیست. تئوری های بی شماری در مورد چرایی و چگونگی پیری وجود دارد، اما تا همین اواخر، تعریف پیری-پیری هنوز نامشخص بود. در اینجا، دیدگاه‌های اصلی مدل‌های مختلف پیری را با تأکید ویژه بر فرآیندهای بیوشیمیایی که پیری را همراهی می‌کنند، خلاصه می‌کنیم.

اگرچه پیری ذاتاً پیچیده است، اما با تغییرات متعددی مشخص می شود که در سطوح مختلف سلسله مراتب بیولوژیکی رخ می دهد. بنابراین، ما برخی از مرتبط‌ترین تغییراتی را که در طول سالمندی رخ می‌دهد، بررسی می‌کنیم، و در نهایت، وضعیت فعلی درمان‌های اورژانسی پیری و آینده‌ای را برای این حوزه تحقیقاتی مرور می‌کنیم.

از این رویکرد چند بعدی، روشن می‌شود که یک رویکرد یکپارچه که پژوهش‌های سالمند را با زیست‌شناسی سیستمی مرتبط می‌کند، که قادر به ارائه بینش‌های جدید در مورد چگونگی و چرایی پیری ما است، ضروری است.

کلید واژه هاسالخورده؛پیری; درمان های ضد پیری; بیوشیمی؛ زیست شناسی

1. مقدمه

سالمندی موضوعی است که در طول تاریخ هم دانشمندان و هم فیلسوفان را مجذوب خود کرده است.ویتامین C پوریتانسبرای افلاطون (428-347 قبل از میلاد)، کسانی که عمر طولانی تری داشتند به درک فلسفی از زندگی فانی رسیدند، که منجر به میل به درک ایده ها و حقایق جاودانه، فراتر از دنیای فانی می شود (Baars, 2012): "برای خرد و اطمینان با اعتقاد واقعی، مردی خوش شانس است که آنها را حتی در آستانه پیری به دست آورد» (کری و همکاران، 1852). اما شاید دقیق‌ترین تصویر از درک انسان از پیری از جاکومو لئوپاردی (1798-1837) باشد: "پیری بزرگترین شر است، زیرا ما را از همه لذت‌ها محروم می‌کند و تنها اشتهای آنها را برای ما باقی می‌گذارد. با خود همه رنج ها را به همراه می آورد. با این وجود، ما از مرگ می ترسیم و آرزوی پیری را داریم» (لئوپاردی و همکاران، 1905).

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا را کلیک کنید

در گسترده‌ترین معنای آن، پیری صرفاً به تغییراتی اشاره دارد که در طول عمر یک ارگانیسم رخ می‌دهد، اگرچه سرعت وقوع این تغییرات بسیار متفاوت است (Kirkwood, 2005).

در نتیجه، چنین تعریفی شامل تغییراتی است که لزوماً مضر نیستند، مانند چین و چروک و سفیدی مو در انسان، که تأثیری بر زندگی فرد ندارد. همانطور که آنتون و همکارانش بیان کردند (آنتون و همکاران، 2005)، فنوتیپ نتیجه نهایی تعامل بین ژنوتیپ و عوامل خارجی است:

برای تمایز این تغییرات بی‌ضرر از تغییراتی که منجر به افزایش خطر بیماری، ناتوانی یا مرگ می‌شوند، بیوجرونتولوژیست‌ها تمایل دارند از اصطلاح پیری دقیق‌تر در هنگام توصیف پیری استفاده کنند (Dollemore, 2002). بنابراین، پیری، زوال تدریجی عملکردهای بدن در طول زمان است، و پیری طبیعی انسان با از دست دادن پیچیدگی در طیف وسیعی از فرآیندهای فیزیولوژیکی و ساختارهای آناتومیک (گلدبرگر و همکاران 2002)، از جمله فشار خون (کاپلان و همکاران) همراه است. همکاران، 1991)، فواصل گام ها (هاوسدورف و همکاران، 1997؛ تریر و دریاز، 2011)، چرخه های تنفسی (پنگ و همکاران، 2002؛ شومان و همکاران، 2010) و بینایی (آزمین و همکاران، 2012)، در میان دیگران، مانند پویایی وضعیتی (مانور و همکاران، 2010)، که در نهایت منجر به کاهش باروری و افزایش خطر یا مرگ و میر می شود (چسر، 2015؛ لوپز-اوتین و همکاران، 2013).سیستانچ چیستبا این حال، در اینجا، به دلیل استفاده گسترده از آن در ادبیات، به اصطلاح فراگیرتر «پیری» اشاره خواهیم کرد. اگرچه پیری ممکن است به عنوان از هم گسیختگی سیستم های خودسازماندهی و کاهش توانایی سازگاری با محیط تعریف شود (واستو و همکاران، 2010)، این هنوز یک فرآیند بیولوژیکی نسبتاً پیچیده با مکانیسم (های) تنظیم نادرست است. توضیح مکانیسم های پیری به طور غیر منتظره ای پیچیده شده است. زمانی که پیرشناسان به دنبال یک نظریه واحد و فراگیر بودند که بتواند پیری را توضیح دهد، مانند یک ژن واحد یا کاهش سیستم ایمنی، اکنون در می‌یابند که فرآیندهای متعدد، ترکیب و تعامل در سطوح مختلف، بر اساس فرآیند پیری (Dollemore, 2002; Guarente, 2014) این فرآیندها نه تنها در سطح سلولی و مولکولی بلکه در بافت ها و سیستم های اندام نیز انجام می شود. علم نسبتاً جوان پیری اکنون به طور فزاینده ای از مکانیسم های بیوشیمیایی که باعث پیری می شود یا به آن واکنش نشان می دهد آگاه می شود (یین و چن، 2005). از این رو، تحقیقات پیری در حال حاضر بر روی شیمی و بیوشیمی است، زیرا اینها در هسته فرآیندهای پیری قرار دارند. مطالعات تحلیلی پیشرفته برای مشاهده و شناسایی تغییرات مرتبط با سن در موجودات زنده در حال انجام است. به طور همزمان، روش‌های شیمی مصنوعی و دارویی جدید ابزارهای مولکولی کوچکی را برای روشن کردن کامل مسیرهای بیولوژیکی پیچیده و همچنین درمان‌های بالقوه افزایش طول عمر به دست می‌آورند (Ostler, 2012). با این حال، برای درک بهتر اینکه چگونه اینها می توانند به گسترش دانش مکانیسم های پیری کمک کنند، لازم است که نظریه های رایج در مورد چرایی و چگونگی پیری را بررسی کنیم. بنابراین، ما نظریه‌های رایج پیری را با تمرکز بر جنبه‌های شیمیایی، بیولوژیکی، روان‌شناختی و آسیب‌شناختی این فرآیند به‌طور گسترده بررسی و ارزیابی خواهیم کرد.سیستانچهبحث در مورد مدل‌های مختلف پیری، نیاز فوری به رویکردهای سیستمی را که دیدگاهی جدید و یکپارچه در مورد تحقیقات پیری ارائه می‌دهند، برجسته می‌کند.

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

2. نظریه های پیری و چگونگی شکل دادن آنها به تعاریف پیری

بسیاری از تئوری های گسترده در مورد اینکه چرا پیری رخ می دهد، فراوان است. به طور کلی، اینها آن را یک توسعه برنامه ریزی شده در نظر می گیرند (برج، 2015a)، اگرچه بسیاری مخالف هستند و بحث هنوز ادامه دارد (Blagosklonny، 2013؛ Goldsmith، 2014، 2012، 2013). تا سال 1990، مدودف تلاش کرد تا نظریه‌های متعدد پیری را که از 300 تجاوز می‌کرد، به‌طور منطقی طبقه‌بندی کند (مدودف، 1990). پیری به پیوند متقابل مولکولی (Bjorksten، 1968)، آسیب های ناشی از رادیکال های آزاد (Harman، 1993)، تغییرات در عملکردهای ایمنی (Effros، 2005)، کوتاه شدن تلومر (Kruk et al., 1995) و حضور نسبت داده شده است. ژن های پیری در DNA (وارنر و همکاران، 1987). با این حال، اخیراً، یک نظریه یکپارچه شامل ژن ها، عملکرد سیستم های نگهداری و تعمیرات ژنتیکی، محیط و شانس به طور فزاینده ای پذیرفته شده است (Rattan, 2006)، که نیاز به تجزیه و تحلیل سیستماتیک و یکپارچه فرآیند پیری را برجسته می کند. حجم وسیعی از تحقیقات انجام شده در مورد پیری و فرآیندهای مرتبط با پیری، ارائه یک نمای کلی از نظریه های پیری ارائه شده را تقریبا غیرممکن می کند. بیشتر اینها، اگر نگوییم همه، می‌توانند به دو دسته تقسیم شوند: نظریه‌های خطا و فرضیه‌های برنامه، که در بخش‌های بعدی بررسی خواهند شد. دسته سوم - نظریه ترکیبی - که شامل عناصر خاصی از هر دو گروه است، می تواند در نظر گرفته شود (شکل 1). چنین طبقه‌بندی ذهنی است و دیگران پیشنهاد شده‌اند (بالتس و همکاران، 2012؛ د ماگالهاس، 2005؛ جین، 2010؛ وینا و همکاران، 2007؛ واینرت و تیمیرس، 2003). به این ترتیب، تنها شرح مختصری از این نظریه های رایج مورد بحث قرار خواهد گرفت. با این حال، علیرغم هر نظریه ای، همه هدفشان پاسخ به یک سوال است: علت پیری چیست؟ صرف نظر از فرضیه کاری، باید در نظر داشت که این فرض اساسی که یک علت واحد برای پیری وجود دارد ممکن است درست نباشد. علاوه بر این، متخصصان پیری ممکن است مجبور شوند با این احتمال روبرو شوند که ممکن است یک علت جهانی برای پیری برای همه موجودات زنده معتبر نباشد.

(1) نظریه های برنامه

نظریه‌های پیری برنامه‌ریزی‌شده، که گاهی به عنوان نظریه‌های پیری فعال یا تطبیقی ​​شناخته می‌شوند، نشان می‌دهند که با افزایش سن، بدتر شدن عمدی وجود دارد، زیرا طول عمر محدود منجر به مزایای تکاملی می‌شود (گلدسمیت، 2012).

سال‌هاست که پیری برنامه‌ریزی شده مورد بحث بوده و برخی مطالعات این فرضیه را ثابت کرده‌اند. به عنوان مثال، Unal و همکاران. (201l) پیشنهاد کرده اند که مکانیسم هایی وجود دارد که یکپارچگی هاگ سلول های مخمر دیپلوئید پیر را حفظ می کند. از طریق این مکانیسم‌ها، سلول‌های دیپلوئید پیری که به هاگ‌زایی القا می‌شوند، به نظر می‌رسد که تمام آسیب‌های مرتبط با سن را تا حدی از دست می‌دهند که دیگر قابل تشخیص نیست، اگرچه این فرض که این یافته‌ها را می‌توان به ارگانیسم‌های بالاتر تعمیم داد، زیر سوال رفته است (Bilinski et al. .، 2012).

هنوز. اگرچه رشد و مورفوژنز را می توان به راحتی به عنوان برنامه ریزی شده درک کرد، زیرا آنها نتیجه نهایی یک توالی مشخص از رویدادهای مولکولی و سلولی هستند که برای تولید یک فنوتیپ مشخص طراحی شده اند (Austad, 2004)، پیری عمدتاً به عنوان پوسیدگی در نظر گرفته می شود. اگر پیری واقعاً برنامه ریزی شده باشد، اهداف چنین برنامه ای نامشخص باقی می ماند. برخی پیشنهاد کرده‌اند که پیری ممکن است یک برنامه نوع دوستانه باشد (Longo و همکاران، 2005)، با حذف افراد پس از باروری، که برای منابع رقابت می‌کنند، اجتناب از جمعیت بیش از حد، و با ترویج سازگاری از طریق نسل‌های متوالی (Kirkwood Thomas and Melov). ، 2011). حامیان این دیدگاه تأکید می کنند که شباهت بین مسیرهای بیوشیمیایی تنظیم کننده پیری در موجوداتی مانند مخمرها، مگس ها و موش ها، همراه با شواهدی که با مرگ برنامه ریزی شده در ماهی قزل آلا و سایر موجودات سازگار است، به احتمال وقوع پیری برنامه ریزی شده در سالمون اشاره می کند. یوکاریوت های بالاتر (Longo et al, 2005). علاوه بر این، این طرح می تواند نتیجه "ژن های پیری" باشد (de Magalhaes, 2013). با این وجود، اگر چنین بود، مطمئناً چنین مکانیسم‌هایی مستعد غیرفعال شدن خواهند بود و علیرغم بسیاری از جهش‌های ژنی به عنوان جهش‌های طولانی‌کننده زندگی توصیف شده‌اند (باربیری و همکاران، 2003؛ فونتانا و همکاران، 2010؛ فریدمن و جانسون). 1988؛ ملندز و همکاران، 2003) هیچ موردی گزارش نشده است که روند پیری را لغو کند (Kirkwood, 2011). لازم به ذکر است که در برخی از ارگانیسم‌های مدل، ژن‌ها نقش مهمی در پیری دارند. در واقع، اولین جهش توصیف شده برای افزایش طول عمر Caenorhabditis elegans مربوط به age-Igene بود که نشان داده شد که منجر به افزایش 65 درصدی در میانگین طول عمر و افزایش 110 درصدی در حداکثر طول عمر این ارگانیسم می شود. جانسون، 1990). از آن زمان، جهش‌های زیادی که منجر به افزایش طول عمر در C. elegans می‌شوند، شناسایی شده‌اند، که بیشتر آنها شامل ژن‌هایی هستند که همولوگ اجزای مسیر انسولین/IGF (فاکتور رشد شبه انسولین) هستند (Mattson, 2003)، یعنی: daf-2/daf-16(Kenyon,2010)و sir2.1 (Guarente and Kenyon, 2000)، که به طور جالبی نشان داده شده است که برای افزایش طول عمر در C. elegans تعامل دارند (Berdichevsky et al. .، 2006).

C. elegans که بیشتر از سلول های پس از میتوزی تشکیل شده است، یکی از ارگانیسم های مدل است که به طور گسترده مورد مطالعه قرار گرفته است. با طول عمر از چند روز تا چند هفته، اشاره شده است که تحت محدودیت کالری (CR) و/یا شرایط شلوغ، C.elegans می‌تواند وارد یک مسیر تکاملی جایگزین استاز مانند به نام داوئر شود (Riddle et al., 1981). ). این مسیر شامل یک توقف رشدی است که منجر به افزایش فاز بزرگسالی می شود (د ماگالهاس، 2013؛ کنیون و همکاران، 1993؛ ملندز و همکاران، 2003). این دستگیری نشان می دهد که حداقل تا حدی، پیری و رشد در C.elegans و همچنین در سایر بی مهرگان همراه است (Brakefield et al. 2005). با این حال، علاوه بر شدت محدودیت (30-70 درصد کالری کمتر از گروه کنترل)، درجه افزایش طول عمر در C. elegans به عوامل متعددی بستگی دارد، یعنی سن در شروع محدودیت (Weinert و Timiras). ، 2003). با وجود ارائه برخی بینش های کلیدی در مورد طول عمر، بی مهرگان، مدل های حیوانی دوردست هستند و احتمالاً نماینده ای از زیست شناسی و فیزیولوژی انسان نیستند.

سیستم غدد درون ریز نیز در «گفتن زمان» نقش دارد زیرا سطوح هورمون‌هایی مانند هورمون رشد (GH) و فاکتور رشد شبه انسولین I (IGF{1}}) با افزایش سن کاهش می‌یابد. این ایده که چنین تغییراتی باعث پیری می شود چند دهه پیش مطرح شده است (هامرمن، 1987؛ هو و همکاران، 1987؛ رودمن، 1985)، و در موش ها، کمبود تولید هورمون رشد (از دست دادن جهش های عملکردی در گودال). منبع {5}}) با افزایش طول عمر و تاخیر در پیری ایمنی مرتبط است (Flurkey et al 2001). با توجه به این واقعیت که مغز سیستم غدد درون ریز را تنظیم می کند، نظریه اعصاب و غدد پیری به عنوان نظریه اصلی هورمونی پیری ظاهر شده است (فینچ، 2014؛ میتس، 2012)، و جای تعجب نیست که بسیاری از محصولات ضد پیری هدفشان این است. بازگرداندن سطح هورمون های خاص در افراد مسن (Elewa and Zoubulis, 2014; Sah et al.. 2013). برخی از مطالعات این ایده را تایید کرده اند که مسیر انسولین با طول عمر انسان مرتبط است، زیرا افراد مبتلا به Prop-Igene جهش یافته - یک فاکتور رونویسی هیپوفیز که جهش آن باعث کوتولگی می شود (Krzisnik و همکاران، 2010) - ممکن است طولانی تر زندگی کنند و بیماران مبتلا به GH و IGF کمبودها نشانه‌های پیری زودرس را نشان می‌دهند، علیرغم اینکه واقعاً عمر طولانی‌تری دارند (Anisimov and Bartke, 2013؛ Brownborg et al., 1996). برخی پیشنهاد کرده اند که چنین مکانیسم هایی را می توان با کاهش تکثیر سلولی فعال کرد (کوشنر، 2013) یا اینکه ممکن است بر اساس تنظیم آنتی اکسیدانی عمل کنند (ویتال و همکاران، 2013). مکانیسم هرچه که باشد، اکنون واضح است که این فرض اولیه که فرآیند پیری ناشی از تغییرات هورمونی است که با افزایش سن رخ می دهد، اثبات نشده است. در هر صورت، کاهش سیگنال دهی GH/IGF طول عمر را افزایش می دهد، نه برعکس (de Magalhaes، 2013)، و به طور گسترده تر، تغییرات هورمونی ممکن است پیری را به عنوان یک پیامد غیرمستقیم برنامه رشد تنظیم کند. عدم تعادل در فرآیندهای شیمیایی ناشی از بیان ژن های افتراقی و تغییرات هورمونی ممکن است به پیری کمک کند، اما، تا کنون، چنین اظهاراتی در قلمرو حدس و گمان باقی مانده است. علاوه بر این، به نظر می رسد تفاوت های قابل توجه طول عمر مشاهده شده در گونه های متعدد، تحت شرایط یکسان، نشان می دهد که هیچ جدول زمانی از پیش تعیین شده برای پیری وجود ندارد. بنابراین، تحت شرایط خاص، ممکن است بتوان طول عمر را طولانی یا کاهش داد، که منجر به این فرضیه می‌شود که پیری از پیش تعیین‌شده نیست، بلکه نتیجه نهایی یک مکانیسم «ساییدگی» است.

نظریه های ge

زیست شناسان تکاملی ممکن است استدلال کنند که پیری به دلیل عدم وجود انتخاب طبیعی در مرحله پس از تولیدمثل زندگی رخ می دهد (جانسون و همکاران، 1999). از این رو، پیری برنامه ریزی نشده است. در عوض، عدم انتخاب برای نگهداری است (مداوار، 1952). اگرچه چنین تئوری های پیری از نظر ذهنی جذاب هستند، زیرا درمان پیری را ارائه می دهند، تجمع آسیب یک فرآیند خودبه خودی مبتنی بر آنتروپی است، و به این ترتیب، سینتیک آن را می توان از نظر ژنتیکی و محیطی تعدیل کرد که منجر به طیف گسترده ای از طول عمر می شود. مشاهده می کنیم (آلدو و بلانکو، 2015).

در میان تئوری های آسیب، یک ایده غالب، آسیب اکسیداتیو است (Harman, 1981). گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) - واسطه‌های اکسیژن که تا حدی کاهش می‌یابند که می‌توانند مولکول‌های رادیکال یا غیر رادیکال باشند (زلیکسون و همکاران، 2013) - در طی متابولیسم از طریق تعدادی از واکنش‌های مرتبط به هم تولید می‌شوند. (1)-(4) (Novo و Parola، 2008) و در نظر گرفته می‌شوند که منجر به آسیب تجمعی DNA، پروتئین و چربی می‌شوند (Piedrafita و همکاران 2015: Rinnerthaler و همکاران، 2015؛ Thanan و همکاران، 2014) شکل 2) مشاهده شده در طول عمر (فریتاس و همکاران، 2013) (شکل 3). تقریباً 2-3 درصد از اکسیژن جذب شده از نظر شیمیایی با افزودن تک الکترون ها کاهش می یابد. کاهش ناقص اکسیژن می تواند انواع ROS های مرتبط بیولوژیکی مانند پراکسید هیدروژن، رادیکال آنیون سوپراکسید و رادیکال هیدروکسیل را ایجاد کند (جانسون و همکاران 1999). زنجیره انتقال الکترون در میتوکندری، نیکوتین آمید آدنین دی نوکلئوتید اکسیدازهای فسفات (NADPH اکسیداز) و 5-لیپوکسیژناز به عنوان سه منبع اصلی ROS در سلول های زنده (Novo و Parola، 2008). مطالعات متعدد آسیب مولکولی نسبتاً تصادفی را که ROS به لیپیدها (شاه و همکاران، 2001)، پروتئین ها (میشرا و همکاران، 2011)، و اسیدهای نوکلئیک (Dizdaroglu، 1992) وارد می کند، و قرار گرفتن در معرض ROS نشان داده است که باعث ایجاد آن می شود. مکانیسم های خاصی با هدف خنثی کردن اثرات آنها (سیلوا و همکاران، 2015).

1. واکنش‌های کاهش چهار الکترونی که H2O را از O2 تشکیل می‌دهند

علاوه بر این، استرس اکسیداتیو بر ترجمه و گردش پروتئین تأثیر می گذارد (وگل و همکاران، 2011) و نشان داده شده است که به سیگنال دهی سلولی به شیوه ای کنترل شده کمک می کند (کاسینا و همکاران، 2000؛ اینو و همکاران، 2003؛ ساتا و همکاران al، 1997). این فرض که پیری ممکن است توسط ROS ایجاد شود، توسط مطالعات مربوط به حیوانات تراریخته برای ژن های کدکننده آنتی اکسیدان ها اثبات شده است. طول عمر مگس سرکه با بیان بیش از حد سوپراکسید دیسموتاز (SOD) و کاتالاز، هر دو آنزیم آنتی اکسیدان (Orr and Sohal, 1994؛ Tower, 2015b) افزایش یافته است و چنین تغییر ژنی را می توان از طریق دریافت رژیم غذایی به دست آورد (Wang et al. همکاران، 2015). برعکس، موش‌هایی که از نظر GPX1 (رمزکننده گلوتاتیون پراکسیداز)، SOD1، SOD2 یا SOD3 حذف شده‌اند، فنوتیپ پیری سریع را نشان نمی‌دهند، چه در نتیجه موش‌های عادی (هو و همکاران، 1997) یا حیواناتی که در مدت کوتاهی منقضی شده‌اند. نارسایی قلبی (ملو و همکاران، 1998). این ممکن است به این دلیل باشد که همانطور که در C. elegans نشان داده شد، بیان بیش از حد SOD طول عمر را نه از طریق حذف افزایش یافته O2، بلکه با فعال کردن فاکتورهای رونویسی تقویت کننده طول عمر افزایش می دهد (Cabreiro et al., 2011).

این مقاله از نسخه خطی نویسنده Aging Res Rev. استخراج شده است. موجود در PMC 2018 07 ژوئن.