خلاصه ای در مورد پیری - نظریه ها، مکانیسم ها و چشم اندازهای آینده قسمت 2

لطفا تماس بگیریدoscar.xiao@wecistanche.comبرای اطلاعات بیشتر

با توجه به این واقعیت که میتوکندری ها تولید کننده اصلی ROS در سلول های پستانداران هستند، DNA میتوکندری (mtDNA) به ویژه در معرض آسیب اکسیداتیو است (Cui et al., 2011) و محصول اصلی پورین آسیب پایه DNA اکسیداتیو 7 است، {2}}دی هیدرو-8-اکسو-2'-دئوکسی گوانوزین (8-اکسید). این، پس از تکرار، می‌تواند باعث انتقال مشخصه G: T در فرکانس نسبتاً کم شود (Hans et al, 2006)، که منجر به جهش‌هایی می‌شود که منجر به اجزای زنجیره انتقال الکترون (ETC) معیوب می‌شود. ادغام بعدی اینها در ETC باعث افزایش بیشتر گونه‌های ROS می‌شود که در نهایت منجر به یک "چرخه معیوب" تولید ROS و جهش‌های mtDNA می‌شود و در نهایت منجر به سطوح آسیب سلولی ناسازگار با زندگی می‌شود (Alexeyev, 2009). بنابراین، نگهداری میتوکندری برای حفظ هموستاز سلولی ضروری است و اختلال در نگهداری میتوکندری به عنوان یک نشانه مشترک از آسیب شناسی های متعدد انسانی و پیری توصیف شده است (Artal-Sanz و Tavermarakis، 2009). اگرچه این مکانیسم به طور کامل درک نشده است، مطالعات اخیر نشان داده اند که میتوفاژی، یک نوع خاص و انتخابی از اتوفاژی که میتوکندری ها را برای تخریب هدف قرار می دهد، با بیوژنز میتوکندری به منظور تنظیم محتوای میتوکندری و همچنین طول عمر در C. elegans تعامل دارد (Palikaras et al. ..2015).

لطفا برای دانستن بیشتر اینجا را کلیک کنید

با این وجود، یکی از مهمترین جنبه های آسیب ناشی از ROS در DNA و پیری، سطوح متیلاسیون DNA است. اینها با سن متفاوت است، و معمولاً در نظر گرفته می‌شود که هیپومتیلاسیون DNA یک جنبه معمولی از فرآیند پیری است (Afanas'ev, 2014). ROS واسطه‌های فعال متیلاسیون DNA و همچنین اصلاح هیستون هستند. این گونه‌های اکسیژن فعال ممکن است در فرآیندهای اپی ژنتیکی (تغییرات فنوتیپی فیزیولوژیکی ناشی از عوامل خارجی یا محیطی که ژن‌ها را روشن/خاموش می‌کنند) از طریق واکنش‌های جایگزینی نوکلئوفیل در سطح DNA نقش داشته باشند.سیستانچ ضد پیریدر نتیجه، پیشنهاد شده است که حفظ بهتر سطوح متیلاسیون DNA، متابولیسم سلولی کندتر، و کنترل بهتر در انتقال سیگنال از طریق مکانیسم های اپی ژنتیکی می تواند فرآیندهای کلیدی درگیر در طول عمر انسان باشد. به عبارت دیگر، سیگنال دهی ROS در سلول های پیر احتمالاً باعث هیپومتیلاسیون DNA می شود، اگرچه هنوز داده های کافی برای حفظ چنین فرضیه ای وجود ندارد (جنتیلینی و همکاران، 2013). با این وجود، شواهدی وجود دارد که نقش ROS را در فرآیند پیری تأیید می کند، به عنوان مثال، مطالعاتی در مورد تأثیر پرتوهای یونیزه بر سلول های زنده، دستکاری های رژیم غذایی، و کارهایی که مشارکت رادیکال های آزاد را در پاتوژنز بیماری های خاص برجسته می کند (Harman, 1993).

این پیوندهای ژنتیکی بین پیری و آسیب اکسیداتیو برای حیواناتی که در آنها بیشتر سلول‌های بالغ پس میتوتیک هستند، توصیف شده است. چنین سلول هایی ممکن است بیشتر مستعد ابتلا به

آسیب تجمعی ROS به دلیل عدم توانایی در جایگزینی خود. جالب توجه است که نشان داده شده است که چنین حساسیت به آسیب ممکن است در پستانداران بسیار متفاوت باشد، حتی در آنهایی که اندازه های یکسان دارند (مونتگومری و همکاران، 2011). آسیب پذیرترین اندام ها در این موجودات قلب، مغز و ماهیچه های اسکلتی هستند. این به این دلیل است که این بافت‌های غنی از انرژی هستند و در مورد مغز، حساسیت به آسیب ناشی از ROS ممکن است از فراوانی ترکیبات فعال ردوکس ناشی شود (de Magalhaes, 2013). اگرچه ROS معمولاً به عنوان ترکیبات آسیب‌رسان در نظر گرفته می‌شوند، مطالعات تأیید کرده‌اند که این ترکیبات نقش مهمی در عملکردهای سلولی متعدد ایفا می‌کنند (میکی و فوناتو، 2012؛ ری و همکاران، 2012؛ سنا و چندل، 2012)، مانند تنظیم فعالیت‌های فعال شده توسط میتوژن. مسیرهای سیگنالینگ پروتئین کیناز (MAPK) (کوادرادو و نبردا، 2010) و پروتئین‌های تنظیم‌کننده آهن و سطوح بیان پروتئین‌های تنظیم‌کننده آهن (IRP1 و IRP2، دخیل در هموستاز آهن) (Recalcati و همکاران، 2010) . علاوه بر این، نتیجه این دیدگاه سختگیرانه از ROS به عنوان ترکیبات مضر این است که آنتی اکسیدان ها باید اثر خود را بر پیری و سلامت عمومی کاهش دهند (وینا و همکاران، 2016). با این حال، مطالعات متعدد نشان داده اند که همیشه اینطور نیست (فورتمن و همکاران، 2013؛ گرودشتاین و همکاران، 2013؛ هیگاشیدا و همکاران، 2011). ROS، از جمله در میتوکندری، لزوماً مضر نیستند و در واقع برخی از مزایای سلامتی، از جمله نقش مثبت در طول عمر تحت شرایط استرس، گزارش شده است (لی و همکاران، 2010). از این رو، سطوح پایین اینها ممکن است یک پاسخ انطباقی را القا کند که در نهایت منجر به بهبود کلی مکانیسم‌های دفاعی سیستمیک می‌شود، مفهومی که هورمزیس میتوکندری یا میتوهورمزی نامیده می‌شود (کاواگیشی و فینکل، 2014؛ ریستو، 2014).

سیستانچ می تواند ضد پیری باشد

در نتیجه، پیری ممکن است نتیجه تنظیم‌زدایی مسیرهای سیگنالینگ ROS باشد و نه خود گونه‌های فعال (de Magalhaes, 2013). با این حال، چه با در نظر گرفتن داده‌های موجود برای سلول‌های میتوزی یا پست میتوزی، شواهدی برای ارتباط مستقیم بین ROS و پیری در بهترین حالت هنوز ضعیف است.

در حالی که روی DNA و لیپیدها تأثیر می گذارد (شکل 2)، آسیب اکسیداتیو به پروتئین ها برگشت ناپذیر و غیرقابل جبران است (Thanan et al., 2014) و باید توسط پروتئازوم تجزیه شود. پروتئازوم مهم ترین ماشین پروتئولیتیک در سلول های یوکاریوتی است که تا حد زیادی مسئول حذف پروتئین های اکسید شده و جلوگیری از تجمع آنهاست (Nystrom, 2005). با این حال، نشان داده شده است که فعالیت پروتئازوم ها در طول پیری مختل می شود و منجر به تجمع پروتئین های اکسید کننده، آگرزوم و لیپوفوسین می شود که به اصطلاح رنگدانه سنی نامیده می شود.

در واقع، تجمع پروتئین ویژگی مشخص کننده رایج در مرتبط با سن است

بیماری های عصبی، مانند پارکینسون و آلزایمر (دیوید، 2012). بر اساس این دیدگاه، پیری به معنای فروپاشی فزاینده هموستاز پروتئین است و به تعامل بین اجزای شبکه پروتئوستاز بستگی دارد، که پیامد مشخصی بر سلامت طولانی مدت سلول دارد (داگلاس و دیلین، 2010). این شبکه‌های پروتئوستازی قادر به بافر کردن جریان ثابت تاخوردگی اشتباه پروتئین هستند، که ناشی از ویژگی‌های ذاتاً مستعد خطا در مکانیسم‌های سنتز و تخریب پروتئین است. با این حال، چنین شبکه‌هایی نیز در طول زمان دچار زوال می‌شوند، بنابراین سلول‌ها را در برابر استرس سمی ناشی از پروتئین آسیب‌پذیرتر می‌کنند (Morimoto, 2004)، سلول‌ها می‌توانند

مقابله با تجمع پروتئین بیماری در مراحل اولیه زندگی با کاهش شار پروتئین بیماری از طریق افزایش کنترل تاخوردگی و تخریب، کاهش سنتز پروتئین و پردازش مطلوب پروتئین (داگلاس و دیلین، 2010). با این وجود، این مکانیسم‌ها بسیار پیچیده هستند (هتز و گلیمچر، 2011) و ماهیت دقیق آنها تا حد زیادی ناشناخته باقی مانده است (Jaroszet al., 2010). تلاش‌هایی برای افزایش بیان و فعالیت پروتئازوم انجام شده است که منجر به افزایش 15-20 درصدی طول عمر در مدل‌های سلولی می‌شود. با این حال، علی‌رغم برخی شواهد قانع‌کننده مبنی بر تشکیل توده‌های پروتئینی در برخی بیماری‌های مرتبط با افزایش سن، مشخص نیست که آیا تجمع پروتئین باعث پیری می‌شود یا برعکس (Moronetti MazZeo و همکاران، 2012).

عملکرد اصلی سیستم تخریب پروتئولیتیک پروتئین های آسیب دیده در جلوگیری از تجمع پروتئین های آسیب دیده. اگر پروتئین آسیب دیده از طریق فعالیت پروتئازومی شناسایی و تجزیه نشود، اکسیداسیون بیشتر و همچنین اتصال عرضی کووالانسی به سایر محصولات جانبی پروتئین پراکسیداسیون لیپیدی، مانند 4-هیدروکسی-2-ترانس اسمی ممکن است رخ دهد. (HNE) (Friguet و Szweda. 1997) و مالون دی آلدئید (MDA) (Voitkun and Zhitkovich, 1999)، دو محصول اکسیداسیون آلدهیدی دو عملکردی فراوان. هنگامی که به سرعت به اندازه کافی تجزیه نمی شود و/یا زمانی که سلول در معرض استرس اکسیداتیو شدید قرار می گیرد، احتمال افزایش سلول ها برای رسیدن به مرحله متفاوتی وجود دارد. در این مرحله، پروتئین ها دیگر توسط پروتئازوم تجزیه نمی شوند. این منجر به تشکیل توده های پروتئینی، آبگریز و نامحلول در طبیعت، که به عنوان "آگرزوم" نامیده می شوند، می شود (Amidi et al., 2007). تشکیل آگرزوم ها می تواند توسط بقایای آبگریز در معرض آنها به صورت ترمودینامیکی هدایت شود و محصولات جانبی پراکسیداسیون لیپیدی (مانند MDA یا HNE) می توانند باعث ایجاد پیوند متقابل کووالانسی شوند (Jung et al., 2009) فعالیت پروتئازومی در سلول های پیر کاهش می یابد و آن نشان داده شده است که مهار پروتئازومی در سلول‌های جوان منجر به افزایش تشکیل توده‌های پروتئینی (پلی‌بی‌کوئیتین‌شده) می‌شود (پاول و همکاران، 2005). جالب توجه است، نشانه‌هایی وجود دارد که نشان می‌دهد صد ساله‌های سالم سطوحی از فعالیت‌های پروتئازومی و پروتئین‌های اصلاح‌شده اکسیداتیو مشابه آن‌هایی که در گروه‌های کنترل جوان‌تر یافت می‌شوند را نشان می‌دهند (Chondrogianni et al., 2000). این مشاهدات به ایده فعال سازی مصنوعی سیستم پروتئازومی به عنوان یک استراتژی ضد پیری منجر شده است (Chondrogianni و Gonos، 2008). علیرغم افزایش قابل توجه پروتئولیز، با گردش بیشتر پروتئین‌های آسیب‌دیده/تغییر یافته و بهبودی بیشتر پس از اعمال استرس اکسیداتیو خارجی، چنین استراتژی‌هایی هنوز از عملی شدن دور هستند. تنها تعداد کمی از تغییرات پس از ترجمه زیر واحدهای ریبوزومی که بر فعالیت های پروتئازوم در طول پیری تأثیر می گذارند، مورد بررسی قرار گرفته اند و بسیاری از زمینه های تنظیم پروتئازوم، از جمله تنظیم کننده های خاص و تنظیم رونویسی مسیرهای فعال سازی پروتئازوم، به طور کامل توضیح داده نشده اند.

مشابه آسیب اکسیداتیو، آسیب نیتروزاتیو - که توسط گونه‌های فعال نیتروژن (RNS) ایجاد می‌شود، مانند اکسید نیتریک - پیشنهاد شده است که به بیماری‌های مرتبط با افزایش سن، یعنی استئاتوز کبدی و آپوپتوز نیز کمک می‌کند (Abdelmegeed et al., 2016). و همچنین تغییرات عملکردی و ساختاری در سیستم قلبی عروقی (Novella et al., 2013; Surikow et al., 2015). علاوه بر این، همچنین با اختلالات هموستاز خواب (Rytkönen و همکاران، 2010)، اختلالات روانی (Maurya و همکاران، 2016) و زوال عقل (Mangialasche et al, 2009) مرتبط است. با این حال، مکانیسم‌هایی که توسط آن RNS ممکن است با اجزای سلولی، مانند میتوکندری، تعامل داشته باشد، هنوز مشخص نیست، به ویژه در داخل بدن (Zelickson et al.2013). در نتیجه، نیاز به درک بهتر نحوه تشکیل این گونه‌ها و فرآیندهایی که از طریق آن بر عملکرد میتوکندری و سلولی تأثیر می‌گذارند، وجود دارد.

محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (AGEs) یک گروه پیچیده و بسیار ناهمگن از ترکیبات هستند که قادر به القای آسیب اکسیداتیو سلولی هستند. آنها زمانی تشکیل می شوند که کاهش قند به روشی غیر آنزیمی با پروتئین ها، لیپیدها یا DNA واکنش می دهد (شکل 3) که واکنش مایلارد نامیده می شود (لووانو-کنتراس و چاپمن-نواکوفسکی، 2010). این واکنش نقش مهمی در صنایع غذایی ایفا می کند، زیرا محصولات آن طعم و رنگ مطلوبی به غذاها می بخشد (Rufian-Henares and Pastoriza, 2016). در داخل بدن، AGE ها به دلیل این واقعیت که اینها با بیماری های مزمن خاصی مانند دیابت (فوربس و همکاران 2004)، آسیب شناسی های قلبی عروقی (Bucala و همکاران، 1994) و اخیراً شناختی مرتبط هستند، توجه فزاینده ای را به خود جلب کرده اند. اختلال (وست و همکاران، 2014؛ یاف و همکاران، 2011). اثرات زیان‌آور بیولوژیکی آنها را می‌توان به اثرات ضد اکسیداتیو، التهابی و شیمیایی آنها نسبت داد (احمد، 2005)، که توسط دو مکانیسم مجزا اعمال می‌شوند. یکی مستقل از گیرنده است، در حالی که دیگری گیرنده AGEs (RAGE) را درگیر می کند (Luevano-Contreras and Chapman-Novakofski, 2010) (شکل 4). تعامل RAGE و AGEs در نهایت منجر به چرخه بازخورد مثبت می شود (Ishibashi et al., 2014; Lohwasser et al. 2006; Nakamura et al. 2009; Tanaka et al., 2000) و بیان RAGE را افزایش می دهد. علاوه بر این، برهمکنش AGEs-RAGE اکسیداز NADPH را فعال می‌کند، که تنظیم مثبت می‌شود، بنابراین استرس اکسیداتیو درون سلولی را افزایش می‌دهد (Luevano-Contreras and Chapman-Novakofski، 2010). علیرغم برخی از کارهای جالب که تجمع AGE ها را در بیماری های مرتبط با سن توصیف می کند (Srikanth و همکاران، 2011؛ ​​West et al., 2014)، و در افراد مسن (Peppa و همکاران، 2008؛ Uribarriet al.، 2007؛ Vlassara et al. al، 2009)، هنوز هیچ ارتباط مستقیمی بین اینها و پیری وجود ندارد.

یکی دیگر از تئوری های رایج آسیب به عنوان علت پیری، ناپایداری ژنوم است که در جاهای دیگر به طور کامل بررسی شده است (لوپز-اوتین و همکاران، 2013). هم پایداری و هم یکپارچگی DNA به طور مداوم توسط عوامل درون زا و برون زا از جمله خطاهای همانندسازی DNA و فیزیکی به چالش کشیده می شود.سیستانچ سودعوامل شیمیایی و بیولوژیکی (لوپز اوتین و همکاران، 2013). ارگانیسم‌ها سیستم پیچیده‌ای از مکانیسم‌های ترمیم DNA را تکامل داده‌اند که در بیشتر موارد، به طور موثر با این آسیب‌های وارد شده به DNA مقابله می‌کنند. با این حال، اگر این مکانیسم ها معیوب باشند، می توانند منجر به بی ثباتی ژنوم و سندرم های پیری زودرس شوند. هلیکازهای DNA نقش اساسی در حفظ ثبات ژنومی دارند و در واقع، تعدادی از جهش‌ها در ژن‌های هلیکاز انسانی با بیماری‌های بی‌ثباتی کروموزومی که با بیماری‌های مرتبط با افزایش سن مشخص می‌شوند، مرتبط هستند (سوهاسینی و بروش، 2013)، از جمله Xeroderma Pigmentosum. XP)، سندرم کوکاین (CS) و سندرم ورنر (WS) (براش، 2013؛ فانگ اواندرو و همکاران، 2014). رویدادهای هسته ای، از جمله ترمیم همراه با رونویسی (TCR)، ترمیم برش نوکلئوتیدی (NER)، و شاید برای مخاطبان بیشتر آشناتر، نگهداری تلومر، تصور می شود که به طور جداگانه تحت تأثیر CS-A/CS-B، XP-B قرار می گیرند. هلیکازهای /XP-D و WRN به ترتیب (Uchiumi et al., 2015).

اکثر حامیان نظریه بی ثباتی ژنومی پیری به کوتاه شدن تلومر اشاره می کنند (Kruk et al., 1995) (شکل 4). تلومرها توالی های DNA مکرر در انتهای کروموزوم های خطی هستند که قادر به تکثیر کامل توسط DNA پلیمرازها نیستند (جانسون و همکاران، 1999). در نتیجه، تلومرها با هر تقسیم سلولی کوتاه می شوند، مگر اینکه توسط تلومراز، آنزیم ریبونوکلئوپروتئین حفظ شوند (شکل 5). با این وجود، اکثر پستانداران فاقد این آنزیم هستند، و فرسودگی تلومر در واقع، ریشه به اصطلاح حد هایفلیک، حداکثر ظرفیت تکثیر برخی از انواع سلول های کشت شده در شرایط آزمایشگاهی است (هیفلیک و مورهد، 1961). این به دلیل وجود Shelterin اتفاق می افتد، یک مجموعه چند پروتئینی که تلومرها را محدود می کند و به عنوان یک مانع در برابر پروتئین های ترمیم DNA عمل می کند. علاوه بر این، معرفی تلومراز در سلول‌های طبیعی انسان باعث ایجاد رده‌های سلولی جاودانه شده است (Bodnar et al., 1998; Stampfer and Garbe, 2015).

اگرچه ممکن است در نگاه اول وجود شلترین برای سلول مضر به نظر برسد، اما چنین مکانیسم هایی از همجوشی کروموزوم ها جلوگیری می کند (Meena et al., 2015). علیرغم تمام این شواهد ظاهراً قاطع برای کوتاه شدن تلومر به عنوان عامل اصلی پیری، بسیاری از آثار بر این ادعا سایه شک انداخته اند. مطالعات نمونه‌های مقطعی و طولی نشان داده‌اند که اگر وضعیت سلامت اهداکننده و شرایط بیوپسی کنترل شود، هیچ ارتباط معنی‌داری بین سن اهداکننده و طول عمر تکثیر سلول‌های کشت قابل تعیین نیست (هالیدی، 2014). علاوه بر این، نشان داده شده است که فرآیند پیری زودرس فیبروبلاست‌های پروژروئید (سلول‌های پیری افزایش‌یافته) تنها بخشی از فرآیند پیری آزمایشگاهی فیبروبلاست‌های طبیعی را به اشتراک می‌گذارد (Toda و همکاران، 1998)، اگرچه کار تجربی اخیر نشان داد که تلومراز از پیری تسریع شده محافظت می‌کند. در سلول های بنیادی اختصاصی دودمان سندرم ورنر (Cheung et al.2014). در نهایت، برخلاف آنچه انتظار می‌رفت، سلول‌های CD{6}T، که تلومرهای کوتاه‌تر و کاهش قابل توجه ظرفیت تکثیر در کشت را نشان می‌دهند، با افزایش سن انباشته می‌شوند (Effros, 1998). از این رو، کوتاه شدن تلومر ممکن است در پیری نقش داشته باشد، اما مطمئناً تنها علت پیری نیست، و مکانیسم عمل آن، اگرچه در اصل به ظاهر ساده است، هنوز به طور کامل درک نشده است.

جهش و حذف در DNA میتوکندری (mtDNA) نیز ممکن است به پیری کمک کند.عصاره سیستانچ ضد تشعشعاین نوع DNA بسیار چگال ژنی است و فاکتورهای متعددی را رمزگذاری می کند که برای فسفوریلاسیون اکسیداتیو حیاتی هستند. از این رو، جهش در mtDNA - که اعتقاد بر این است که ده برابر بیشتر از DNA هسته ای است (Jeppesen et al.201l) - باعث طیف گسترده ای از بیماری های میتوکندری انسان می شود و در بیماری های مرتبط با افزایش سن و پیری نقش دارد (پارک و لارسون). ، 2011)، که توسط ریزمحیط اکسیداتیو میتوکندری ها و فقدان هیستون های محافظ که در مکانیسم های ترمیم DNA هسته ای دخیل هستند، بیشتر تقویت می شود (Pinto and Moraes, 2015). شواهد مسبب از نقش آسیب mtDNA در پیری از مطالعات انجام شده بر روی موش هایی می آید که دارای کمبود DNA پلیمراز Y میتوکندری هستند. این جهش یافته ها جنبه هایی از پیری زودرس و کاهش طول عمر را نشان می دهند (Vermulst et al., 2008). در انسان، حذف ها از طریق انجام می شود. گسترش کلونال رویدادهای جهش منفرد در مغزهای مسن توصیف شده است (ویلیامز و همکاران 2013)، به طور جالبی، در مناطقی از مغز که به شدت مستعد آسیب اکسیداتیو هستند (Pickrell et al., 2011). با این حال، دلالت جهش‌های mtDNA در پیری، به دلیل تعدد ژنوم‌های میتوکندری، بحث‌برانگیز است (لوپز-اوتین و همکاران، 2013). این بدان معنی است که ژنوم های جهش یافته و نوع وحشی می توانند در یک سلول همزیستی داشته باشند، پدیده ای به نام "هتروپلاسمی"، و اخیراً، درجه هتروپلاسمی به عنوان یک پیش بینی کننده ساده و غیرتهاجمی برای اختلالات عصبی و حرکتی مرتبط با سن پیشنهاد شده است (Tranah). و همکاران، 2015). علیرغم همزیستی احتمالی mtDNA و سطح پایین جهانی جهش‌های mtDNA، آنالیزهای تک سلولی نشان داده‌اند که بار سلول‌های پیری فردی قابل توجه می‌شود (Khrapko و همکاران، 1999) و ممکن است در نهایت به حالت هموپلاسمی برسند که در آن به حالت هموپلاسمی برسد. یک ژنوم جهش یافته غالب است (لوپز اوتین و همکاران، 2013). اگرچه مکانیسم هایی که توسط آن اختلال عملکرد میتوکندری منجر به بیماری می شود توصیف شده است (Ylikallio and Suomalainen. 2012). اینکه چگونه جهش های mtDNA ممکن است باعث پیری شوند به طور کامل روشن نشده است (Pinto and Moraes, 2015). یکی از محدودیت‌های کلیدی این نظریه این است که چگونه یک اختلال کانونی عملکرد میتوکندری می‌تواند در سراسر بافت گسترش یابد، هنوز توضیح داده نشده است. بنابراین، واضح است که مطالعات بیشتری برای روشن شدن بهتر اینکه چگونه جهش‌های mtDNA در نهایت منجر به پیری می‌شوند، مورد نیاز است.

(3) نظریه های ترکیبی

یکی از اولین تلاش ها برای ایجاد یک نظریه یکپارچه برای پیری توسط استرلر (1976) در سال 1976 انجام شد. او چهار اصل را فرموله کرد: (1) پیری جهانی است، ورشد آلت تناسلی سیستانچیبه این ترتیب، یک پدیده مرتبط با پیری باید در همه افراد یک گونه اتفاق بیفتد، البته در درجات مختلف؛ (2) پیری باید ذاتی باشد: علل باید درون زا باشند و به عوامل بیرونی بستگی ندارند؛ (3) پیری پیشرونده است. و باید به صورت تدریجی در طول عمر رخ دهد و (4) پیری باید مضر باشد، به عنوان مثال، یک پدیده مرتبط با پیری تنها در صورتی بخشی از فرآیند پیری در نظر گرفته می شود که هیچ مزیتی برای فرد نداشته باشد.

به زودی پس از آن، بر اساس این فرضیه ها، یک فرضیه غشایی پیری ایجاد شد (Zs.-Nagy، 1978)، بر اساس این واقعیت که غشای سلولی در طول پیری سفت تر می شوند و کاهش محتوای پتاسیم درون سلولی می تواند منجر به نوعی "جوان سازی". به عبارت دیگر، پیری با تغییر در توانایی سلول ها برای انتقال مواد شیمیایی، گرما و فرآیندهای الکتریکی مرتبط بود.

در اوایل دهه 1980، کاتلر بر اساس این تصور که علت اصلی بسیاری از پیچیدگی‌های گسترده فرآیند پیری، دور شدن سلول‌ها از آن‌ها است، فرضیه‌ای متفاوت از پیری و طول عمر پستانداران را مطرح کرد (کاتلر، 1982). وضعیت تمایز مناسب، زیرا سلول های تمایز چند روزه مسئول شروع یک آبشار از تغییرات در کل ارگانیسم هستند و مجموع این تغییرات پیری است (تیلور و جانسون، 2008). اگرچه برخی از مطالعات با فرضیه ناتمایز سالمندی به عنوان فرض اصلی آنها انجام شد (Kator و همکاران، 1985؛ Ono و همکاران، 1985)، این ایده تا حد زیادی به نفع برخی از دیدگاه‌های توصیف شده قبلی در روند پیری

اخیراً، یک نظریه یکپارچه جدید پیشنهاد شده است،گیاه سیستانچبر اساس این تصور که پیری اساساً یک فرآیند شیمیایی نیست، بلکه یک مکانیسم بیوفیزیکی و الکتریکی است. تئوری برق محو پیری (De Loof et al., 2013) نشان می‌دهد که با از دست دادن تدریجی سلول‌ها توانایی تولید الکتریسیته خود را از دست می‌دهند، فرآیندهای بیوشیمیایی که به عنوان محرک‌های پیری پیشنهاد شده‌اند وارد عمل می‌شوند و در نهایت منجر به مرگ می‌شوند. با پیری اگرچه مطمئناً قابل قبول است، اما این نظریه فاقد اطلاعاتی است که از این فرضیه پشتیبانی می کند. با این حال، این یک جنبه جالب در تحقیقات پیری را مطرح می کند: دانشمندان نباید خود را به علل بیوشیمیایی و ژنتیکی پیری محدود کنند. تمام فعالیت های بیوفیزیکی سلول زنده، یعنی بیوالکتریکی، به عنوان یک علت احتمالی برای پیری باید در نظر گرفته شود.

در حالی که تئوری های متعددی درباره پیری ارائه شده است، تا به امروز اتفاق نظری در مورد این موضوع وجود ندارد. در واقع، به نظر می رسد که بسیاری از مکانیسم های پیشنهادی، به نوعی با یکدیگر تعامل دارند (جین، 2010). از این رو، تجزیه و تحلیل یکپارچه از شواهد کمی موجود در سطوح مختلف سلسله مراتب بیولوژیکی برای درک اساسی چگونگی فرآیند پیری ضروری است. تلاش‌های متعددی برای یافتن هم‌افزایی و ترکیب دیدگاه‌ها و نظریه‌های مختلف در مورد پیری انجام شده است (بارجا، 2013؛ بنگتسون و همکاران، 1999؛ جمز، 2000؛ میکل، 1991؛ واینرت و تیمیراس، 2003)، اگرچه هیچ‌کدام خود را به عنوان یک دیدگاه دقیق و جامع غالب در مورد چیستی، و مهمتر از همه، چگونگی وقوع پیری. با این وجود، نظریه های ترکیبی پیری را به عنوان یک فرآیند بسیار شبکه ای در سطح سیستم می بینند که از طریق حلقه های بازخورد بین سطوح سازمان بیولوژیکی تنظیم می شود (کریت و همکاران، 2006) (شکل 6).

این مقاله از نسخه خطی نویسنده Aging Res Rev. استخراج شده است. موجود در PMC 2018 07 ژوئن.