آلبومین و مگالین که باید بدانید

مخاطب:joanna.jia@wecistanche.com/ واتساپ: 008618081934791

بخش Ⅱ: مدیریت کلیوی آلبومین - از یافته های اولیه تا مفاهیم فعلی

یاکوب گبورک، بوگوسلوا کونوپسکا و کریستوف گول ˛اب

برای قسمت اینجا کلیک کنید Ⅰ // برای قسمت اینجا را کلیک کنید Ⅲ

سیستانچمی تواند درمان کندکلیهمرضبهتر کردنعملکرد کلیه

3.3. کوبیلین

کوبیلینبه عنوان شناسایی شدآلبومینگیرنده توسط Birn و همکاران. در سال 2000 [64]. نویسندگان منزوی شدندcubilinاز غشاء کلیه موش صحرایی با استفاده از کروماتوگرافی میل ترکیبی با آلبومین بی حرکت. آنها همچنین ثابت تفکیک کمپلکس را با رزونانس پلاسمون سطحی (Kd=0.63 uM) تعیین کردند و نشان دادند که سگ های همخون با نقص عملکردیcubilinو موش با مهارمگالینبیان مقادیر قابل توجهی آلبومین را در ادرار دفع می کند. علاوه بر این، آنها همچنین برهمکنش متقابل هر دو گیرنده را در اندوسیتوز آلبومین نشان دادند.

کوبیلینیک گلیکوپروتئین خارج سلولی با وزن مولکولی حدود 460 کیلو دالتون است. در ابتدا، آن را به عنوان آنتی ژن آنتی بادی های تراتوژن تولید شده در خرگوش پس از تزریق برس برس کلیوی شناسایی شد. در ابتدا با نام گلیکوپروتئین 280 (gp280) شناخته می شد، در لوله های کلیوی پروگزیمال و اپیتلیوم کیسه زرده قرار داشت. بیان آن در ایلئوم، رحم و جفت نیز یافت شد. در ابتدا هیچ لیگاندی به این پروتئین نسبت داده نشد. مطالعات بعدی نشان داد کهcubilinبا گیرنده کمپلکس فاکتور ذاتی ویتامین B12 (IF-B12) موجود در روده کوچک یکسان بود. عملکرد یک پروتئین گیرنده به آن اختصاص داده شد [65]. انسانcubilinژن روی کروموزوم 10p12.{2}}p13 قرار داشت. این پروتئین از یک قسمت N ترمینال با 110 اسید آمینه تشکیل شده است، به دنبال آن 8 دامنه فاکتور رشد اپیدرمی (شبه EGF) و 27 حوزه مشابه مکمل C1r/C1s، پروتئین خارپشت دریایی مرتبط با فاکتور رشد اپیدرمی (Uegf) تشکیل شده است. و پروتئین مورفوژنیک استخوان 1 (CUB).کوبیلیندامنه گذرا ندارد. انتهای N مسئول تعبیه پروتئین در غشا است. هر دامنه CUB از 110 باقیمانده اسید آمینه تشکیل شده است. ساختار دامنه‌های CUB شامل دو لایه از پنج صفحه ضد موازی است که توسط ساختارهایی به هم متصل شده‌اند. آنها محافظه کارترین ناحیه مولکول را تشکیل می دهند و مسئول اتصال لیگاند هستند. بعلاوهآلبومینو IF-B12، پروتئین های حاوی آهن (ترانسفرین، هموگلوبین، میوگلوبین)، آپولیپوپروتئین Al و پروتئین اتصال دهنده ویتامین D نیز ممکن است به 56،59،66،67I متصل شوند. تجزیه و تحلیل آلبومین اتصال به آزمایشگاهی بیان شده استcubilinقطعات این امکان را برای شناسایی سایت های اتصال در دامنه های CUB 6-8 [68] فراهم کردند. همانطور که در یک مطالعه رقابتی با استفاده از سلول‌های HK (توبول پروگزیمال کلیه انسان، مرد بالغ، پاپیلوم جاودانه شده) نشان داده شد، این مکان‌ها احتمالاً تا حدی با محل‌های اتصال هموگلوبین همپوشانی دارند [69].

کوبیلینیک گیرنده اندوسیتی کاملاً مستقل نیست. برای محلی سازی و پایداری مناسب غشاء، باید با پروتئین AMN تعامل داشته باشد. علاوه بر این، این پروتئین مسئول استcubilinدرونی سازی اخیراً نشان داده شده است که توالی FXNPXF در حوزه سیتوپلاسمی AMN از نظر عملکردی فعال است و با تعامل با پروتئین‌های آداپتور، جداسازی کمپلکس را واسطه می‌کند: پروتئین غیرفعال-2 (Dab2) و پروتئین کلسترولمی اتوزومال مغلوب (ARH). درونی سازی CUBAM ممکن است از طریق ارتباط بامگالین[55,70]. مگالینبه نظر می رسد مسئول استcubilinحفظ غشای سلولی ریزش همزمانcubilinاز غشاء و از دست دادن آن با ادرار در یک بیمار مبتلا به سندرم Donnai-Barrow/FOAR (سندرم Facio-Oculo-Acustico-Renal) به دلیل جهش عملکردی در این ژن گیرنده که منجر به احتباس سیتوپلاسمی آن می شود، یافت شد [71].

نقش اصلی CUBAM در لولهآلبومینجذب در مطالعات اخیر در موش های مبتلا به ناک اوت خاص کلیه نشان داده شدcubilinومگالین، که در آن آلبومینوری لوله ای متوسط ​​مشاهده شد [54،72]. این مشاهدات همچنین توسط تجزیه و تحلیل ژنتیکی و فنوتیپی بیماران مبتلا به سندرم ایمرسلوند-گرسبک، ناشی از یک جهش درcubilinیا ژن AMN در هر دو مورد، آلبومین و سایر لیگاندهایcubilinدر ادرار گم شدند [58].

جالب اینکه،cubilinومگالینهمچنین در گلومرول های موش و انسان بر اساس الگوی مشابهی که برای آن گزارش شده است شناسایی شده استمگالین. کوبیلینبیان سطحی و درون سلولی را در پودوسیت ها نشان داد [73]. علاوه بر این،cubilinبیان mRNA در سلول های مزانژیال تشخیص داده شد، اما عدم وجود آمنیون دلالت بر آن داشتcubilinدر این سلول ها به طور کامل عمل نمی کند. با این اوصاف،آلبومیناندوسیتوز به طور قابل توجهی تحت القایی مختل شدمگالینشرایط ناک داون در سلول های مزانژیال پایدار تبدیل شده |74]. این یافته‌ها ممکن است برای درک بهتر بیماری‌های گلومرولی مهم باشند.

فواید سیستانچ برای مردان

3.4. مگالین

مگالینبه عنوان شناسایی شدآلبومینگیرنده توسط Cui و همکاران. در سال 1996 [75]. این مطالعه در داخل بدن با تزریق لوله های پروگزیمال موش با محلول های آلبومین نشاندار شده با طلای کلوئیدی یا ایزوتوپ ید 125 انجام شد. در این آزمایش، تأثیر بسیاری از ترکیبات بر جذب لوله ای این پروتئین ها مشخص شد. تجویز پروتئین مرتبط با گیرنده (RAP)، سیتوکروم C کاهش یافت و جنتامایسین به طور کامل بازجذب لوله ای آلبومین نشاندار را مهار کرد. این لیگاندها با میل ترکیبی بالا مشخص می شوندمگالینو وجود آنها به طور موثری اتصال آلبومین را از طریق این گیرنده مختل می کند. همین امر در مورد EDTA، یک شلاتور یون های Ca2 به علاوه که جذب را نیز مهار می کند، اعمال می شود. این نشان داد کهمگالینبه بازجذب لوله ای این پروتئین کمک می کند. این نتایج با کروماتوگرافی میل ترکیبی بر روی یک ستون با بی حرکت تایید شدمگالین.

مگالیندر اصل به عنوان یک آنتی ژن در نفروپاتی غشایی نوع هیمن کشف شد و گلیکوپروتئین 330 (gp 330) نام داشت. در سال 1994، پس از یک تلاش موفقیت آمیز شبیه سازی، ساختار آن بیشتر شناخته شد و نام آن به نمونه مورد استفاده فعلی تغییر یافت [76. انسانمگالینژن روی کروموزوم 2g24-g31 قرار داشت.مگالینیک پروتئین غشایی بزرگ است که به خانواده گیرنده های لیپوپروتئین با چگالی کم تعلق دارد. در لوله های پروگزیمال،مگالیندر غشای آپیکال و وزیکول های اندوسیتی پوشیده شده با کلاترین یافت می شود. این پروتئین دارای وزن مولکولی 600 کیلو دالتون است و از حدود 4600 باقی مانده اسید آمینه تشکیل شده است. رامگالینمولکول حاوی یک دامنه خارج سلولی N ترمینال بزرگ، یک دامنه گذر غشایی منفرد و یک قطعه سیتوپلاسمی کوتاه C ترمینال است. دامنه خارج سلولی دارای چهار ناحیه غنی از سیستئین است و مسئول اتصال لیگاندها است. چندین تکرار از توالی شبیه به فاکتور رشد اپیدرمی (EGF) و یک قطعه فقیر از سیستئین حاوی موتیف YWTD، ناحیه اتصال لیگاند را از قسمت تعبیه شده جدا می کند. توالی سیگنالینگ مسئول تفکیک لیگاند در محیط اسیدی اندوزوم است. بخش سیتوپلاسمی شامل سه موتیف NPXY است که فرآیند اندوسیتوز آلبومین را با متمرکز کردن گیرنده‌ها در حفره‌های پوشش‌داده‌شده از طریق پروتئین غیرفعال-2(Dab2) آغاز می‌کند [77]. استخدام این آداپتور به نوبه خود به فسفوریلاسیون کاتالیز شده توسط پروتئین کینازهای B (Aktl و Akt2) وابسته است [78،79].

مگالینهمچنین توانایی اتصال به بسیاری از پروتئین های دیگر را دارد. علاوه بر آلبومین، لیگاندهای آن شامل آپولیپوپروتئین‌ها (B، E، HD)، پروتئین‌های ناقل ویتامین (A، D، B12)، هورمون‌ها (آنژیوتانسین I، فاکتور رشد اپیتلیال، لپتین)، آنزیم‌ها و مهارکننده‌های آنها (لیزوزیم، پلاسمینوژن) هستند. و دیگران [80]. در مورد آلبومین، مکان های اتصال روی مولکول گیرنده هنوز نقشه برداری نشده است. همچنین کمپلکس CUBAM و لیگاندهای آن از جمله آلبومین را درونی می کند. کمپلکس های تشکیل شده با تشکیل اندوزوم های اولیه درونی می شوند. پس از اسیدی شدن محیط اندوزوم، کمپلکس جدا می شود و یک گیرنده آزاد از طریق لوله های اپیکال متراکم به سطح سلول بازیافت می شود [59،66،67،81].

قابل ذکر است که گلوکز بالا تنظیم می کندمگالیناندوسیتوز آلبومین با واسطه در سلول های توبول پروگزیمال کلیه سطوح بالا گلوکز پلاسما را مهار می کندمگالینبیان و در نتیجه اندوسیتوز آلبومین [61].

فواید سیستانچ برای مردان

3.5. گیرنده Fc نوزادی قطعه ایمونوگلوبولین

مطالعات اخیر بر روی جذب آلبومین کلیوی نشان دهنده نقش مهم گیرنده Fc نوزادی (FcRn) در فرآیند بازیابی آلبومین از فیلتر و محافظت از این پروتئین در برابر تخریب درون سلولی است. FcRn یک پروتئین گذر غشایی هترودیمری است که از نظر ساختار شبیه به مولکول های کلاس I مجتمع اصلی سازگاری بافتی (MHC) است. در سلول های اندوتلیال و اپیتلیال شایع است. وجود آن در پودوسیت های گلومرولی و توبول های پروگزیمال تایید شد. این توانایی اتصال مستقل آلبومین و ایمونوگلوبولین IgG را در یک محیط اسیدی (pH 5-6) دارد. افزایش مقدار pH بالاتر از 7 منجر به آزاد شدن لیگاندها از گیرنده می شود [82]. FcRn در پودوسیت ها در وزیکول های متعلق به محفظه آندوزومی اسیدی وجود دارد و مسئول اتصال ایمونوگلوبولین ها و آلبومین است که از داخل اندوتلیوم مویرگی گلومرولی به فضای فیلتراسیون می گذرد. پروتئین های فیلتر شده توسط پودوسیت از طریق اندوسیتوز و/یا پینوسیتوز جذب می شوند و سپس توسط FcRn در pH اسیدی اندوزوم ها متصل می شوند. وزیکول های درون سلولی مملو از پروتئین ها به سمت مجرای کپسول بومن ترانس سیتوز می شوند. در شرایط افزایش pH، کمپلکس پروتئین - گیرنده جدا می شود و پروتئین دست نخورده از سلول به فیلتر اولیه آزاد می شود. این فرآیند قرار است از شکاف‌های فیلتراسیون باریک در برابر گرفتگی با پروتئین‌های بزرگ محافظت کند [83،84]. بخشی از آلبومین که در لوله های پروگزیمال فیلتر شده و دوباره جذب می شود، در لیزوزوم های اپیتلیوم لوله ای مورد تخریب قرار نمی گیرد و به احتمال زیاد در فرآیند ترانس سیتوز بازیابی می شود. در این مدل نظری، FcRn به آلبومین متصل می شود که از گیرنده های آن آزاد می شود.مگالین/cubilinدر محیط اسیدی آندوزوم پیچیده می شود و سپس از طریق ترانس سیتوز به محل پایه سلول های اپیتلیال لوله ای هدایت می شود، جایی که در نتیجه افزایش pH در بافت بینابینی آزاد می شود [85]. اگرچه در پرتو نتایج تحقیقات فعلی، بازیابی آلبومین توسط ترانس سیتوز شامل FcRn در لوله های پروگزیمال انجام می شود، این یک پدیده حاشیه ای برای هموستاز طبیعی آلبومین در بدن است [56].

فواید سیستانچ برای مردان