اهداف جایگزین برای مبارزه با بیماری آلزایمر: تمرکز بر آستروسیت ها قسمت 4

مطالعات اخیر مبدل سیگنال ژانوس کیناز و فعال کننده مسیر رونویسی 3 (JAK2-STAT3) را به عنوان یک مسیر کلیدی برای القا و حفظ واکنش آستروسیت شناسایی کرده است.

فعال‌کننده‌های رونویسی دسته‌ای از پروتئین‌ها هستند که بیان ژن را تقویت می‌کنند و نقش مهمی در زمینه علوم اعصاب دارند. مطالعات بیشتر و بیشتر نشان داده اند که فعال کننده های رونویسی نیز نقش مهمی در حافظه ما دارند.

اول، فعال‌کننده‌های رونویسی می‌توانند به سلول‌های مغز در ایجاد و تقویت ارتباطات سیناپسی جدید کمک کنند. این ارتباطات سیناپسی اساس انتقال اطلاعات عصبی و سنگ بنای یادگیری و حافظه ما هستند. بنابراین، نقش فعال‌کننده‌های رونویسی می‌تواند به ما در تسلط بهتر بر دانش و تجربه جدید کمک کند.

دوم، فعال‌کننده‌های رونویسی نیز می‌توانند به ما در حفظ خاطرات کمک کنند. مطالعات نشان داده‌اند که با فعال‌سازی فعال‌کننده‌های رونویسی، می‌توانیم برخی از خاطرات را پایدارتر و راحت‌تر به خاطر آوریم. این برای اطلاعاتی که در زندگی روزمره خود باید به خاطر بسپاریم، مانند شماره تلفن، مسیرها و غیره بسیار مهم است.

در نهایت، فعال‌کننده‌های رونویسی همچنین می‌توانند به پیشگیری و کاهش برخی اختلالات حافظه مانند بیماری‌هایی مانند بیماری آلزایمر کمک کنند. این بیماری ها اغلب منجر به آپوپتوز سلول های مغز و سیناپس ها می شود که منجر به از دست دادن حافظه می شود. با فعال کردن فعال‌کننده‌های رونویسی، می‌توانیم به سلول‌های مغز و سیناپس‌ها کمک کنیم تا شادابی خود را بهتر حفظ کنند و در نتیجه از این اختلالات حافظه جلوگیری کرده و آن‌ها را کاهش دهیم.

بنابراین، می‌توان دید که فعال‌کننده‌های رونویسی و حافظه جدایی ناپذیر هستند. ما می توانیم از طریق برخی روش ها مانند ورزش و رژیم غذایی فعالیت آنها را افزایش دهیم تا حافظه خود را بهبود ببخشیم. اجازه دهید با این مشکل برخورد مثبت داشته باشیم و معتقدم در این زمینه پیشرفت بیشتری خواهیم داشت. مشاهده می شود که ما باید حافظه را بهبود ببخشیم و سیستانچ دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد زیرا سیستانچ دسرتیکولا یک داروی سنتی چینی با اثرات منحصر به فرد بسیار است که یکی از آنها بهبود حافظه است. اثر سیستانش دسرتیکولا از ترکیبات فعال مختلف موجود در آن ناشی می شود، از جمله اسید تانیک، پلی ساکاریدها، گلیکوزیدهای فلاونوئید و غیره.

روی روش های بهبود حافظه کوتاه مدت بدانید

با استفاده از تکنیک‌های تحویل آدنوویروسی، نویسندگان مسیر JAK2-STAT3 را به‌ویژه در آستروسیت‌های هیپوکامپ کاهش دادند یا تنظیم کردند. آنها دریافتند که مسیر JAK{2}}STAT3 برای تحریک واکنش آستروسیت در هیپوکامپ موش‌های تراریخته APP ضروری و کافی است و همچنین بیان ژن‌های مختلفی را کنترل می‌کند که بسیاری از آنها شامل فرآیند التهابی هستند.

کاهش این مسیر رسوب A را نیز کاهش داد و یادگیری فضایی موش را بهبود بخشید، اما نه بازیابی حافظه را. از سوی دیگر، تنظیم مثبت مسیر JAK2-STAT3 نتایج غیرمتضاد و مضری را به همراه داشت [207].

آستروسیت ها هم در تولید و هم در پاکسازی ROS نقش دارند، که با استرس اکسیداتیو موجود در AD که کاهش آن به عنوان یک هدف درمانی بالقوه آزمایش شده است، همخوانی دارد. جالب توجه است، میدان‌های الکترومغناطیسی فرکانس رادیویی تلفن همراه (EMF) برای کاهش تولید ROS ناشی از A و H2O{1} در سلول‌های اولیه انسان و موش، و همچنین محلی‌سازی مشترک بین سیتوزولی (p{3}}phox) نشان داده شده است. ) و زیرواحدهای غشایی (gp91-phox) NADPH اکسیداز، که نشان دهنده سرکوب فعالیت آن است [212].

سایر ترکیبات آنتی اکسیدانی آنتوسیانین اخیراً مورد بررسی قرار گرفته است [277]. در میان آنها، پلارگونیدین، که به عنوان یک آگونیست گیرنده استروژن عمل می کند، بر روی موش هایی آزمایش شده است که یک تزریق داخل هیپوکامپ A را دریافت کرده اند (25-35).

تیمار پلارگونیدین باعث بهبود عملکرد تست ماز آبی موریس شد. فعالیت های کاتالاز هیپوکامپ و استیل کولین استراز بالاتر، همراه با بیان پروتئین GFAP کمتر، اما هیچ تغییری در نیتریک اکساید سنتاز القایی (iNOS)، در مقایسه با حیوانات کنترل مشاهده شده است [213]. اخیراً، ترکیب موناسین برای فعال کردن بیان چندین ژن آنتی اکسیدانی یافت شده است. مانند SOD-1، SOD-2، SOD-3، و HSP16.2 و کاهش سمیت A در سویه C. elegans [214] که پتانسیل آنتی اکسیدانی آن را نشان می دهد.

علاوه بر این، رسوراترول [278]، توکوترینول [279]، اپی کاتچین [280]، H{3}}، 2-دیتیول-3-تیون [281]، کورکومین، آنداپی گالوکاتچین-3-گالات [282] چندین مدل از سمیت با واسطه A و AD در شرایط in vitro و in vivo خواص آنتی اکسیدانی نشان داده اند. به عنوان تنظیم کننده های اساسی هموستاز مغز، آستروسیت ها همچنین غلظت کلسیم داخل سلولی را از طریق رسانایی متوسط ​​فعال شده با کلسیم تنظیم می کنند. کانال پتاسیم، KCa3.1.

این کانال به طور فعال در تغییر فنوتیپی آستروسیت ها در حین استروگلیوز مشاهده شده در AD نقش دارد. با استفاده از موش‌های حذفی KCa3.1، کمبود حافظه، از دست دادن نورون، فعال‌سازی گلیال، فسفوریلاسیون تاو و کمبود سیگنال‌دهی انسولین در مقایسه با حیوانات کنترل بهبود یافت و این کانال را به یک هدف دارویی جالب در پس از میلاد تبدیل کرد [215].

در طی فرآیند التهاب عصبی، ATP و ADP در اطراف پلاک‌ها آزاد می‌شوند که منجر به فعال شدن گیرنده‌های پورینور متابوتروپیک P2Y1 (P2Y1Rs) بیان شده توسط آستروسیت‌ها می‌شود که نرخ رویدادهای خود به خودی کلسیم را افزایش می‌دهد [283].

انفوزیون مزمن داخل بطن مغزی مهارکننده‌های P2Y1R منجر به ترمیم ساختاری و عملکردی آستروسیت‌ها و حفظ نقص‌های حافظه می‌شود [216]. از آنجایی که بیماران مبتلا به AD سطوح ایناستروسیت‌های A2A گیرنده آدنوزین جفت شده با Gs را افزایش می‌دهند. در داخل بدن فرسایش گیرنده‌های A2A آستروسیتی را مطالعه کرد و نشان داد که حافظه بلندمدت را تقویت می‌کند [284].

تون آدنوزین روی گیرنده‌های A2Astrocytic نیز از طریق یک مهارکننده نوکلئوزیدی انتقال‌دهنده تعادلی (ENT) با نفوذپذیر BBB جدید، J4، که در موش‌های APP/PS1 آزمایش شده است، تعدیل شده است.

به طور خاص، J4 از چرخه آدنوزین از فضای خارج سلولی که توسط گوش و حلق و بینی انجام می‌شد، جلوگیری کرد و در نتیجه از کاهش حافظه فضایی، یک ویژگی رایج در بیماران مبتلا به AD جلوگیری کرد [217]. علاوه بر این، ایسترادفیلین، آنتاگونیست انتخابی گیرنده‌های A2A، عملکرد آزمایش‌های رفتاری را در موش‌های تراریخته APP افزایش داد [218].

3.7. مدولاسیون آستروسیت ها با توجه به حالت مورفوعملکردی آنها: مورد پالمیتویل تانول آمید

در AD، مانند سایر اختلالات نورودژنراتیو، آستروسیت ها تحت تغییرات مورفولوژیکی، بیوشیمیایی، متابولیک و رونویسی و همچنین بازسازی فیزیولوژیکی قرار می گیرند.

همه این بازآرایی ها می تواند منجر به افزایش یا از دست دادن یک یا چند عملکرد شود [126]. بنابراین، تغییرات پاتولوژیک در آستروسیت ها نباید فقط به هیپرتروفی اشاره کند. در واقع، آتروفی مورفولوژیکی نیز می‌تواند به نارسایی‌های سیناپسی اولیه و نقص‌های شناختی AD کمک کند [126,285]. به این دلایل، مولکول هایی که قادر به تعدیل مورفولوژی و عملکرد آستروسیت ها با توجه به وضعیت واکنشی یا آتروفیک خود هستند، می توانند به طور بالقوه درمانی ارزشمند باشند.

تا آنجا که ما می دانیم، تنها مولکولی که تاکنون نشانه هایی برای اعمال چنین اثراتی نشان داده است پالمیتویل تانول آمید (PEA) است. PEA یک آمید طبیعی اتانول آمید و اسید پالمیتیک است که ابتدا از لسیتین سویا، زرده تخم مرغ و کنجاله بادام زمینی جدا شده است. این به عنوان یک پیام رسان لیپیدی عمل می کند که از چندین عمل مبتنی بر اندوکانابینوئید تقلید می کند، حتی اگر به گیرنده های کانابینوئید متصل نشود [286].

ما و سایر گروه‌ها نشان داده‌ایم که PEA خواص ضد التهابی و محافظت کننده عصبی در چندین مدل بالینی سمیت ناشی از A و AD اعمال می‌کند [287]. PEA در شرایط آزمایشگاهی بیان آستروسیت القا شده از GFAP و S100Band را کاهش می دهد و باعث کاهش ترشح مولکول های پیش التهابی می شود [273,288]. در یک مدل جراحی با سمیت عصبی، درمان PEA باعث کاهش هیپرتروفی آستروسیت و نشانگرهای التهاب از جمله iNOS، سیکلواکسیژناز (COX){8}}، IL{9}} و TNF- [289] شد.

PEA همچنین توانایی محافظت از نورون ناشی از A را کاهش زنده ماندن و از دست دادن در شرایط in vitro، ex vivo و in vivo نشان داد [208,209,286,289,290]. این نتایج همچنین در آستروسیت‌های اولیه مشتق‌شده از قشر جلوی مغز موش‌های 3xTg-AD تأیید شده‌اند که در آنها PEA زنده‌مانی نورونی را ارتقا می‌دهد [210]. همه این گزارش‌ها برای نشان دادن اینکه PEA این اثرات را از طریق PPAR با استفاده از آنتاگونیست‌های انتخابی اعمال می‌کند، با آزمایش‌هایی در مدل‌هایی که گیرنده از نظر ژنتیکی از بین رفته بود، تأیید شد [291-293].

با این حال، مطالعات نشان داد که اثرات PEA می تواند گیرنده یتیم جفت شده با پروتئین G55 [294]، و کانال وانیلوئید نوع 1 بالقوه گیرنده گذرا [295] را نیز شامل شود.

علاوه بر این، PEA می‌تواند یک فعال غیرمستقیم گیرنده‌های کانابینوئید را از طریق به‌اصطلاح اثر محیطی [296] انجام دهد که به عنوان یک بستر کاذب برای اسید چرب آمید هیدرولاز، آنزیمی که در متابولیسم اندوکانابینوئید آناندامید (AEA) دخیل است، کار می‌کند [297]. در واقع، به دلیل کاهش کاتابولیسم آن، سطح AEA افزایش می یابد. بنابراین، به نوبه خود، AEA می تواند به گیرنده های کانابینوئید متصل شود.

یکی از ویژگی‌های عجیب دیگر PEA توانایی آن برای عمل به عنوان یک آنتاگونیست آسیب موضعی اتاکوئید است، در نتیجه ماست سل‌ها را که در حال حاضر به عنوان عوامل حیاتی در طول پیشرفت AD در نظر گرفته می‌شوند، تضعیف می‌کند [298].

به این ترتیب، PEA به محافظت از نورون ها در برابر سمیت تحریکی کمک می کند [297]. جالب توجه است، مدولاسیون گفتگوی متقابل بین ماست سل ها و سلول های گلیال به عنوان یک رویکرد ارزشمند برای درمان چندین آسیب شناسی عصبی التهابی مغز، از جمله AD [299] در حال ظهور است. برخی از مقالات بررسی گسترده ای از عملکردهای بیولوژیکی PEA در CNS ارائه می کنند [296,297,300].

فرمول‌های مختلفی از PEA برای بهبود فراهمی زیستی و کارایی آن سنتز شده‌اند، از جمله فرم‌های اولترا میکرونیزه (um-PEA) و PEA-oxazoline و همچنین ترکیب PEA با لوتئولین (Lut)، یک ترکیب آنتی‌اکسیدانی، که با هم فوق‌میکرون شده (co-ultra PEA/). لوت). پیش درمانی با um-PEA برش های هیپوکامپ موش صحرایی به طور جدی با A 42 به طور قابل توجهی بیان iNOS و GFAP را کاهش داد [301].

همچنین قابلیت زنده ماندن گلیوم و نوروبلاستوما را که توسط لیپوپلی ساکارید و درمان اینترفرون گاما مختل شده بودند را احیا کرد و بیان پروتئین هر دو iNOS و COX را کاهش داد [211]. فراهمی زیستی خوراکی Um-PEA نشان داده شد و تجویز مزمن آن نشانگرهای التهابی عصبی را کاهش داد و اثرات محافظتی عصبی را در موش‌های 3xTg-AD نشان داد [210,219,302,303].

هنگام مقایسه هیپوکامپی 6-ماهه با موش {{2}ماهه 3xTg-AD، حیوانات جوان هیپرتروفی آستروسیت را نشان ندادند (اندازه گیری شده به عنوان افزایش ایمنی واکنش پذیری GFAP) اما یک فرآیند التهابی عصبی شدید مداوم را نشان دادند. سطوح بالای iNOS، TNF-، کموکاین‌ها و اینترلوکین‌ها، در حالی که موش‌های مسن‌تر آتروفی قابل‌توجهی آستروسیت را بدون افزایش نشانگرهای التهابی عصبی نشان دادند.

پیش درمانی مزمن زیر جلدی با um-PEA به مدت 3 ماه از ایجاد فرآیند فلوژیستیک در هیپوکامپی موش‌های {{2} ماهه 3xTg-AD در مقایسه با موش‌های تحت درمان با وسیله نقلیه جلوگیری کرد. Um-PEA همچنین از تغییر عملکرد در کارهای شناختی جلوگیری کرد. و تشکیل A و فسفوریلاسیون پروتئین تاو را در هیپوکامپ کاهش داد [219].

هیپرتروفی آستروسیت در قشر موش‌های {{1} ماهه تحت درمان با وسیله نقلیه شناسایی شد و درمان مزمن um-PEA هم بیان mRNA و هم پروتئین GFAP را کاهش داد [210]. جالب توجه است، موش‌های 3xTgAD که تزریق زیر جلدی um-PEA را به‌مدت 3 ماه دریافت کردند، قبل از اینکه در 12 ماهگی مورد آزمایش قرار گیرند، واکنش‌پذیری GFAP آستروسیت را به سطح کنترل‌های غیر Tg بازگرداندند، و همچنین نتیجه آن‌ها را در ارزیابی رفتاری حافظه کوتاه‌مدت بهبود بخشید [219] .

در مجموع این گزارش ها نشان می دهد که um-PEA برای جلوگیری از هیپرتروفی یا آتروفی آستروسیت عمل می کند. این نشان می دهد که PEA به عنوان یک تعدیل کننده مورفولوژی آستروسیت و وضعیت واکنش سلولی رفتار می کند. این بر اساس دیدگاه فعلی است که واکنش آستروسیت را به عنوان یک فرآیند در حال تکامل و برگشت پذیر ناشی از عوامل بیرونی می بیند [126,304].

فرمول دیگری که اثرات PEA فوق الذکر را با اثرات آنتی اکسیدانی Lut ترکیب می کند در مدل های پیش بالینی AD آزمایش شده است. Co-ultra PEA/Lut اثرات ضد التهابی و ضدآپوپتوز را در برش‌های هیپوکامپ موش صحرایی و سلول‌های نوروبلاستوما 42-به چالش کشیده نشان داد [301].

در داخل بدن، تجویز همزمان PEA/Lut به مدت دو هفته، موش‌هایی که یک انفوزیون داخل هیپوکامپ A 42 دریافت کرده بودند، از هیپرتروفی آستروسیت‌های ناشی از A و همچنین تنظیم دگرگونی در بیان ژن‌های سیتوکین‌های پیش التهابی و آنزیم‌های موجود در موش‌های تحت درمان با وسیله نقلیه علاوه بر این، co-ultra PEA/Lut از کاهش با واسطه A در بیان ژن هر دو نوروتروفین های مشتق شده از گلیال و مشتق از مغز جلوگیری کرد [35].

علیرغم داشتن این ویژگی‌های امیدوارکننده، هیچ مطالعه‌ای هنوز مکانیسم‌های هم افزایی فعالیت‌های ارتباط PEA با Lut را روشن نکرده است. انباشتگی در مرحله پیش‌درومال AD، مطالعه گزارش‌شده در بالا از یک مداخله درمانی بالقوه در ابتدایی‌ترین مرحله بیماری تقلید کرد. نتایج این نظریه را تایید می کند که هدف قرار دادن آستروسیت ها در ابتدای آسیب شناسی می تواند تأثیر مثبتی داشته باشد.

سایر مطالعات بسیار جدید این دیدگاه را تأیید می‌کنند. گزارش‌های گروه دکتر اسکارتین فعال شدن آستروسیت‌ها را در موش‌های 9-ماهگی3xTg-AD تعدیل می‌کند. تنظیم منفی مسیر JAK{4}}STAT3 تغییرات اولیه سیناپسی و تقویت طولانی مدت موش ها را به طور کامل ترمیم کرد [207]، حافظه کوتاه مدت را بهبود بخشید و رفتار اضطرابی را کاهش داد [176]، بنابراین از این فرضیه پشتیبانی می کند که هدف قرار دادن آستروسیت ها در مراحل اولیه AD می تواند مفید باشد.

ارزش ترجمه ای بالقوه PEA اولترا میکرونیزه یا هم میکرونیزه به عنوان یک استراتژی درمانی پیشگیرانه در AD با ایمنی و تحمل پذیری آن تأیید می شود، زیرا قبلاً به ترتیب در بازار انسان و دامپزشکی به عنوان غذا برای اهداف پزشکی خاص و خوراک مکمل وجود دارد.

برخی از مطالعات انسانی منفرد یا چند موردی انجام شده‌اند که نتایج مطلوبی را در بهبود MCI و دمانس فرونتوتمپورال [305,306]، در بهبودی از سکته مغزی [307] و در مدیریت درد نوروپاتیک مرتبط با التهاب عصبی [308] نشان می‌دهند.

4. نتیجه گیری

علیرغم تحقیقات اولیه و پزشکی اسپاسمیک و وجود درمان‌های تایید شده، نیاز بالینی برآورده‌نشده عظیمی برای درمان‌های مؤثر برای AD وجود دارد، به‌ویژه درمان‌هایی که به منظور پرداختن به پایه‌های بیولوژیکی پاتولوژی به منظور اصلاح مطلوب دوره طولانی‌مدت آن هستند. داروهای تایید شده در حال حاضر آسیب شناسی زمینه ای AD را هدف قرار نمی دهند زیرا آنها فقط اثرات مفید کمی را برای زیر مجموعه کوچکی از بیماران ارائه می دهند.

علاوه بر این، هیچ درمانی برای مقابله با AD در مراحل اولیه آن در دسترس نیست، که می تواند بهترین زمان برای شروع درمان باشد. در واقع، رسوب در پلاک های آمیلوئید، به دنبال نشانگرهای تخریب عصبی، آسیب شناسی تاو، و کاهش حجم مغز، چندین دهه قبل از شروع علائم بالینی قابل مشاهده آغاز می شود.

اختلالات عملکرد آستروسیت ها با تغییرات مولکولی مشاهده شده در AD مرتبط است، بنابراین نشان دهنده هدف امیدوارکننده برای مدیریت بیماری است. با این حال، تغییرات مورفوفانشنال که در آستروسیت ها رخ می دهد بسته به مرحله آسیب شناسی متفاوت است. بنابراین، مولکول‌هایی که قادر به تصحیح اختلالات آستروسیت‌ها هستند، می‌توانند یک استراتژی دارویی امیدوارکننده را نشان دهند.

با مرور یافته های ادبیات، تنها ترکیبی که تا کنون به نظر می رسد این اثر را اعمال می کند PEA است.

مطالعه قبلی ما در واقع توانایی PEA را برای عادی سازی تغییرات آستروسیت مشاهده شده در یک مدل تجربی AD، موش های 3xTg-AD، دارای اعتبار چهره، سازه و پیش بینی نشان داد، و آنها را به وضعیت هموستاتیک بازگرداند. این و دیگر احتمالات رویکردهای درمانی جدید، سکوی پرشی مهمی برای توسعه درمان برای یک بیماری هنوز صعب العلاج، مانند AD است.

مشارکت نویسنده: Conceptualization, CS; منابع، CS و LS؛ آماده سازی پیش نویس اصلی، RF، MV و CS؛ آماده سازی ارقام و جداول، GM، RF و MV. نوشتن، بررسی و ویرایش، MV، LS، و CS همه نویسندگان نسخه منتشر شده نسخه خطی را خوانده اند و با آن موافقت کرده اند.

بودجه: این تحقیق هیچ بودجه خارجی دریافت نکرد.

بیانیه هیئت بررسی نهادی: قابل اجرا نیست.

بیانیه رضایت آگاهانه: قابل اجرا نیست.

تضاد منافع: مارتا والنزا یک قرارداد کاری قبلی (2019-2020) با گروه Epitech SpA را فاش می کند، که قبلاً در زمان آماده سازی مقاله بررسی حاضر بسته شده بود. سایر نویسندگان هیچ تضاد منافعی را اعلام نمی کنند.

مراجع

1. FDA. جلسه کمیته مشورتی داروهای سیستم عصبی مرکزی و محیطی (PCNS). 2020. در دسترس آنلاین:https://www.fda.gov/advisorycommittees/advisory-committee-calendar/November{4}}meeting-peripheral-andcentral-nervous-system-drugs-advisory-committee-meeting (موجود در 6 نوامبر 2020).

2. سویگنی، جی. چیائو، پی. بوسیر، تی. Weinreb، PH; ویلیامز، ال. مایر، ام. دانستان، آر. سالووی، اس. چن، تی. لینگ، ی. و همکاران Theantibody aducanumab پلاک های Abeta را در بیماری آلزایمر کاهش می دهد. طبیعت 2016، 537، 50-56. [CrossRef]

3. آیتون، س. بوش، بتا آمیلوئید هوش مصنوعی: ناشناخته های شناخته شده. Aging Res. Rev. 2021, 65, 101212. [CrossRef]

4. آمار و ارقام بیماری آلزایمر 2020. زوال عقل آلزایمر. 2020، 16، 391-460. [CrossRef]

5. ریتز، سی. روگاوا، ای. Beecham، GW دیر شروع در مقابل بیماری آلزایمر زودرس غیر مندلی: تمایز بدون تفاوت؟ نورول. ژنت 2020, 6, e512. [CrossRef]

6. ماتسوزاکی، تی. ساساکی، ک. تانیزاکی، ی. هاتا، ج. فوجیمی، ک. ماتسویی، ی. سکیتا، ا. سوزوکی، SO; کانبا، اس. کیوهارا، ی. و همکاران مقاومت به انسولین با آسیب شناسی بیماری آلزایمر مرتبط است: مطالعه هیسایاما. نورولوژی 2010، 75، 764-770. [CrossRef]

7. Ott، BR; لافلچه، جی. Whelihan، WM; Buongiorno، GW; آلبرت، ام اس؛ Fogel، BS اختلال در آگاهی از کمبود در بیماری آلزایمر. آلزایمر دیس دانشیار بی نظمی 1996، 10، 68-76. [CrossRef] [PubMed]

8. کیویپلتو، م. Mangialasche، F. نگاندو، تی. مداخلات سبک زندگی برای جلوگیری از اختلالات شناختی، زوال عقل و بیماری آلزایمر. نات. کشیش نورول. 2018، 14، 653-666. [CrossRef]

9. استین، ای. تری، BM; ریورا، ای جی. Cannon، JL; Neely، TR; تاوارس، ر. Xu، XJ; Wands, JR; de la Monte, SM اختلال در بیان انسولین و فاکتور رشد شبه انسولین و مکانیسم های سیگنال دهی در بیماری آلزایمر – آیا این دیابت نوع 3 است؟ J. AlzheimersDis. 2005، 7، 63-80. [CrossRef]

10. جرثقیل، PK; واکر، آر. هابارد، RA; لی، جی. ناتان، دی.م. ژنگ، اچ. هانوس، اس. کرافت، اس. مونتین، تی جی; کان، SE; و همکاران. سطوح گلوکز و خطر زوال عقل. N. Engl. جی. مد. 2013، 369، 540-548. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com