تجزیه و تحلیل عملکرد کلیه و خطر سرطان با استفاده از کراتینین و سیستاتین C در یک مطالعه کوهورت

مخاطب: emily.li@wecistanche.com

جنیفر اس. لیز و همکاران

خلاصه:

زمینه:ما بررسی کردیم که آیا افزایش خطر ابتلا به سرطان و مرگ با آن مرتبط است یا خیرکلیهعملکردو آلبومینوری و اینکه آیا زمانی که عملکرد کلیه با استفاده از سیستاتین C تخمین زده می شود، خطر به راحتی شناسایی می شود.

مواد و روش ها:شرکت‌کنندگان از Biobank بریتانیا بودند (استخدام شامل 2007-2010)، به استثنای کسانی که تشخیص قبلی سرطان داشتند. نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمینی (ml/min/1.73m2) با استفاده از کراتینین (eGFRcr)، سیستاتین C (eGFRcys) و کراتینین-سیستاتین C (eGFRcr-cys) محاسبه شد. مدل‌های خطرات متناسب کاکس ارتباط بین eGFR، آلبومین ادرار: نسبت کراتینین (ACR) و بروز سرطان و مرگ را آزمایش کردند.

یافته ها:In 431,263 participants over median follow-up of 11.3 (IQR 10.6-12.0) years, there were 41,745incident cancers and 11,764 cancer deaths. eGFRcys was most strongly associated with cancer incidence anddeath (HR 1.04 (95% CI 1.03- 1.04) and 1.06 (1.05-1.07) per 10 ml/min/1.73m2 decline, respectively). eGFRcrwas not associated with either outcome (incidence: HR 1.00 (1.00-1.01); death: HR 0.99 (0.98-1.01) per10 ml/min/1.73m2 decline). Relative to eGFRcys>90 یا uACR<3 mg/mmol,="" egfrcys60-89="" (hr="" 1.04="" (95%="" ci1.02-1.07)),=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14-1.24))="" and="" uacr="">3 میلی گرم بر میلی مول (HR 1.09 (1.{4}}.12)) با خطر بالاتر ابتلا به سرطان مرتبط بود. eGFRcys{6}} (HR 1.15 (1.{10}}.21)); eGFRcys<60 (hr="" 1.48(1.38-1.59))="" and="" uacr="">3 mg/mmol (HR 1.17 (1.11 1.24)) با مرگ ناشی از سرطان مرتبط بود

تفسیر:خطر بیش از حد ابتلا به سرطان و مرگ ناشی از سرطان در مراحل اولیه به راحتی تشخیص داده می شودمزمنکلیه مرضتوسط eGFRcys نسبت به اقدامات فعلی. ارتباط بینکلیه عملکرد، ACR، و مرگ ناشی از سرطان، به ویژه، نگران کننده است و نیاز به بررسی بیشتر دارد.

منابع مالی:دفتر دانشمند ارشد؛ ANID بکاس شیلی; شورای تحقیقات پزشکی؛ انجمن پزشکی بریتانیا؛ بنیاد قلب بریتانیا

برای دریافت اطلاعات بیشتر در مورد Cistanche اینجا را کلیک کنید

1. مقدمه

سرطان در افراد مبتلا به مزمن پیشرفته شایع تر استکلیه مرض(CKD) و/یاکلیهشکستنیازمندکلیهدرمان جایگزین (KRT) [1]. مشخص نیست چه زمانی خطر سرطان بالاتر در رابطه با دوره زندگی CKD شروع می شود.

مانندکلیه عملکرد، که با نرخ تخمینی فیلتراسیون گلومرولی (eGFR) تعریف می شود، کمتر از 60 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع است، خطر ابتلا به بیماری قلبی عروقی به خوبی توصیف شده است [2] اما این برای خطر سرطان کمتر مشخص است. چندین مطالعه ارتباط بالقوه ای را بین نشانگرهای CKD (زیر eGFR 60 ml/min/1.73m2، به تنهایی یا همراه با آلبومینوری) با خطر بالاتر بروز و مرگ در مجموع [36] و ادراری خاص [3] نشان داده اند. ، 7 9]، سرطان ریه [3] و هماتولوژیک [10]. با این حال، داده ها متناقض هستند [1،4،7،11]، احتمالاً زیرا اکثر مطالعات ارتباط با eGFR محاسبه شده از کراتینین سرم [1،3،5،7،12] را ارزیابی کرده اند، که نشان داده شده است که U شکل دارد. ارتباط با خطر سرطان [12]. مستقل از اثر eGFR و دیابت، آلبومینوری به طور کلی با خطر بالاتر سرطان [4،5،13]، و به ویژه ریه های مربوط به محل [4،5،13،14] و دستگاه ادراری مرتبط است [4، 14] سرطان ها

در مقایسه با کراتینین، سیستاتین C تحت تاثیر توده عضلانی، سن، قومیت و جنسیت قرار نمی گیرد و در معادله ای با کراتینین ترکیب می شود، تخمین دقیق تری را ارائه می دهد.کلیهعملکردنسبت به کراتینین به تنهایی [15]. برای بیماری های قلبی عروقی، زمانی که سیستاتین C برای تخمین استفاده می شود، پیش بینی خطر در CKD افزایش می یابد.کلیهعملکرد[2،16]. این قبلا برای پیامدهای سرطان بررسی نشده بود.

Biobank بریتانیا بیش از 500،000 شرکت کننده و نزدیک به 5 میلیون سال پیگیری دارد. با استفاده از UK Biobank، ما این فرضیه را آزمایش کردیم که نشانگرهای CKD (eGFR و آلبومینوری) با افزایش خطر ابتلا به سرطان کلی و خاص، مرگ سرطان مرتبط هستند و این خطرات مستقل از عوامل خطر شناخته شده برای سرطان هستند. علاوه بر این، ما این فرضیه را مطرح کردیمکلیهعملکردتخمین‌هایی که سیستاتین C را در مقایسه با کراتینین به تنهایی به کار می‌برند، قوی‌تر با بروز سرطان و پیامدهای خاص سرطان مرتبط است.

2. روش ها

2.1. شرکت کنندگان و جمع آوری داده های پایه

داده‌ها از 502536 شرکت‌کننده Biobank UK از سال 2007 تا 2010 در مراکز ارزیابی در بریتانیا جمع‌آوری شد، همانطور که قبلاً توضیح داده شد [17،18]. همه شرکت‌کنندگان رضایت کتبی آگاهانه را برای فنوتیپ‌سازی پایه و پیگیری (با پیوند داده‌ها به سوابق الکترونیکی سلامت) تا زمان مرگ یا لغو رضایت ارائه کردند. Biobank بریتانیا تأییدیه اخلاقی را از کمیته اخلاق تحقیقاتی چند مرکز شمال غرب دریافت کرد (مرجع REC 11/NW/03/820). این مطالعه با کد پروژه 7155 Biobank انگلستان انجام شد و طبق اصول STROBE گزارش شد.

شرکت‌کنندگان با بیوشیمی موجود در ابتدا و که رضایت مداوم برای پیگیری ارائه کردند، وارد شدند. شرکت‌کنندگان در صورت داشتن تشخیص قبلی سرطان در اولین ارزیابی بیوبانک بریتانیا یا عدم انجام اندازه‌گیری‌های بیوشیمی پایه از مطالعه حذف شدند.

Biochemical sampling processes have been described and validated previously [19-22]. In brief, serum and spot urine samples were collected and analyzed at a central laboratory. eGFR was calculated using Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equations using serum creatinine (eGFRcr), cystatin C (eGFRcys), or a combination of creatinine and cystatin C (eGFRcr-cys) [15]. CKD stage was categorised according to the Kidney Disease: Improving Global Outcomes standard classification [23]: -90 (Reference: eGFR-90), >60-89 (eGFR60- 89), >30 60, >1530-، 15 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع. شرکت کنندگان با eGFR<60 ml/min/1.73m2="" were="" combined="" into="" one="" group="" for="" analysis=""><60) due="" to="" small="" numbers="" with="" egfr=""><30 ml/min/1.73m2="" .="" albuminuria="" was="" calculated="" as="" urine="" albumin:="" creatinine="" ratio="" (uacr)="" and="" categorized="" as=""><3 mg/mmol="" (normal)="" and=""
="" 3="" mg/mmol="" (abnormal)="" owing="" to="" small="" numbers="" of="" participants="" with="" uacr="">30 میلی گرم بر میلی مول.

سن از تاریخ تولد و ارزیابی پایه محاسبه شد. شاخص توده بدنی (BMI) از وزن (کیلوگرم)/قد (متر) 2 محاسبه شد. قومیت، سابقه مصرف سیگار و الکل توسط خود گزارش شد. شاخص محرومیت تاونسند [24] از کدپستی مسکونی محاسبه شد.

پیگیری از اولین تاریخ ارزیابی بیوبانک انگلستان تا تاریخ نتایج مربوطه ثبت شد. پایان پیگیری به عنوان تاریخ زودتر مرگ، اولین تشخیص سرطان، یا پایان جمع‌آوری داده‌ها (اول ژوئن 2020 برای مرگ (مراکز تماس)، 1 ژوئن 2020 برای پذیرش در بیمارستان در انگلستان، 31 مارس 2017 برای پذیرش در بیمارستان در اسکاتلند و ولز).

2.2. نتایج مورد علاقه

(i) بروز سرطان: از طریق پیوند به ثبت ملی سرطان، تشخیص‌های سرطان مرتبط با استفاده از طبقه‌بندی کد ICD10 به‌دست آمد و به‌صورت زیر گروه‌بندی شد: سرطان کلی (C{1}}C97، به استثنای سرطان پوست غیر ملانوما (D44))، دستگاه گوارش سیستم (مری، معده، روده کوچک، کولون، رکتوسیگموئید، رکتوم و مقعد: C1521)، سرطان های سر و گردن (لب، زبان، لثه، دهان، کام، پاروتید، غدد بزاقی، لوزه، اوروفارنکس، حلق بینی، سینوس، هیپوفارنکس، سایر دهان؛ C00- 14)، سیستم تنفسی (نای، برونش و ریه: C33-34)، اندام های جامد شکمی (کبد، کیسه صفرا، مجاری صفراوی، پانکراس، سایر دستگاه های گوارش: C2225)، سرطان های خونی ( لنفوم، لوسمی، مولتیپل میلوم، بیماری های تکثیر کننده ایمنی و سایر شرایط بدخیم هماتولوژیک (C8196)، سرطان های مجاری کلیه (کلیه، لگن کلیه، حالب، مثانه: C6467)، سرطان های زنانه (سینه، فرج، واژن، دهانه رحم، رحم، رحم، 50- 56)، سرطان های مردانه (آلت تناسلی، پروستات، بیضه: C60-62) و ملانوم بدخیم (C43).

(ii) مرگ ناشی از سرطان: علت و تاریخ مرگ از گواهی فوت (مرکز اطلاعات خدمات سلامت ملی انگلستان و ولز یا ثبت مرکزی NHS برای اسکاتلند) به دست آمد.

2.3. تحلیل آماری

برای همه آنالیزها، نتایج برای دسته‌های eGFR با استفاده از eGFRcr، eGFRcys، eGFRcr-cys به دست آمد. توزیع عوامل خطر پایه و داده های از دست رفته به طور کلی و بر اساس دسته های eGFR نمایش داده شد.

متغیرهای پیوسته به عنوان میانگین (انحراف استاندارد؛ SD) یا میانه (محدوده بین چارکی) در صورت عدم توزیع عادی نمایش داده می شوند. نرمال بودن با بازرسی بصری هیستوگرام ها و نمودارهای کمی برای گروه کامل و در سراسر دسته های eGFR مورد آزمایش قرار گرفت. عوامل خطر طبقه بندی شده به صورت اعداد (درصد) نمایش داده شد. آزمون‌ها برای گرایش‌ها در دسته‌ها با استفاده از ANOVA، آزمون‌های مجذور کای، یا آزمون‌های مجموع رتبه‌ای Wilcoxon مورد ارزیابی قرار گرفتند.

داده‌های گمشده با معادلات زنجیره‌ای ضرب شدند، با استفاده از میانگین پنج مجموعه داده به‌طور مجزا، با فرض اینکه داده‌ها به‌طور تصادفی گم شده بودند و نسبت داده‌های از دست رفته بود.<>

نرخ رویداد سرطان در کل گروه به ازای هر 100،000شرکت‌کننده و به ازای هر 100،000 نفر-سال توصیف شد. علاوه بر این، بروز سرطان بر اساس زیرگروه سرطان نیز با استفاده از همان رویکرد به ازای هر 100،{6}} شرکت‌کننده و در هر 100،000 نفر-سال توصیف شد.

برای ارزیابی رابطه بین هر اندازه eGFR و بروز سرطان و مرگ سرطان (به طور کلی)، خطوط جریمه شده نسبت خطر eGFRagainst هر پیامد، پس از تعدیل برای سن، جنس، سابقه مصرف سیگار و الکل، BMI، قومیت، شاخص محرومیت، C رسم شد. -پروتئین واکنشی، uACR، فشار خون سیستولیک و دیاستولیک، کلسترول کل و لیپوپروتئین با چگالی کم (LDL)، استفاده از داروهای ضد فشار خون، استفاده از داروهای کاهش دهنده کلسترول، فشار خون پایه، دیابت و بیماری های قلبی عروقی. eGFR 90 ml/min/1.73m2 مقدار مرجع برای همه پیامدها در نظر گرفته شد.

مدل‌های مخاطرات متناسب کاکس برای ارزیابی ارتباط بین اقدامات eGFR و خطر بروز سرطان (کل و بر اساس نوع فرعی) و مرگ ناشی از سرطان (کل و بر اساس نوع فرعی) با کاهش 10 میلی‌لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع در eGFR، با یک کاهش انحراف استاندارد ساخته شدند. در eGFR و در سراسر دسته‌های eGFR (eGFR 90, eGFR60 89, eGFR<60). similar="" models="" were="" conducted="" to="" assess="" the="" effect="" of="" uacr="" on="" cancer="" incidence="" and="" death="" (overall="" and="" by="" subtype)in="" those="" with="" uacr=""><3 versus=""
="" 3="" mg/mmol.="" proportional="" hazard="" assumptions="" were="" checked="" by="" plotting="" schoenfeld="" residuals.="" cox="" models="" have="" adjusted="" for="" known="" risk="" factors="" for="" cancer="" development="" above.="" models="" to="" assess="" the="" impact="" of="" the="" uacr="" category="" were="" adjusted="" for="" egfrcys.="" evidence="" of="" multiplicative="" interaction="" effects="" was="" sought="" between="" age,="" sex,="" egfr,="" uacr,="" and="" type="" 2="" diabetes="" for="" all="" outcomes="" using="" all="" egfr="" measures.="" to="" attenuate="" the="" possibility="" of="" any="" observed="" associations="" between="" egfr="" and="" cancer="" outcomes="" being="" linked="" to="" reverse="" causality,="" we="" conducted="" exploratory="" analyses="" for="" cancer="" incidence="" and="" cancer="" death="" overall:="" (i)="" excluding="" participants="" who="" developed="" multiple="" myeloma="" and="" renal="" tract="" cancers;="" (ii)="" 1-year="" landmark="" analysis,="" excluding="" participants="" who="" developed="" cancer="" or="" died="" within="" 1="" year="" of="" enrolment.="" all="" survival="" models="" were="" censored="" for="" the="" competing="" risk="" of="" non-cancer="">

تناسب مدل مدل‌های مخاطرات متناسب کاکس برای پیش‌بینی بروز سرطان و مرگ (به طور کلی و بر اساس نوع فرعی) توسط آماره C با افزودن هر یک از معیارهای eGFR به شرح بالا، معیارهای اطلاعات آکایک و بیزی (به ترتیب AIC و BIC؛ آزمایش معنی‌داری با log- ارزیابی شد. نسبت های احتمال)

دوره پیشرفت نرخ (RAP): زمانی که در آن خطر در مقایسه با 1 سال پیری پیشرفت می‌کند) از ضرایب رگرسیون (b) در مدل‌های مخاطرات متناسب کاکس کاملاً تعدیل شده با استفاده از روش‌هایی که قبلاً توضیح داده شد، برآورد شد [25]: RAP { {3}} bE/bA، که در آن bE نشان‌دهنده ضریب تعدیل‌شده متغیر مواجهه است و bA نشان‌دهنده ضریب رگرسیون برای سن است. فواصل اطمینان به شرح زیر برآورد شد [25]: bE/bA § 1.96 xvar(bE/bA). برای تجزیه و تحلیل RAP، BMI و شاخص محرومیت با توجه به تأثیر یک افزایش 5- واحد ارزیابی شد.

آنالیزها با استفاده از بسته‌های tidyverse، final fit، ggplot2، Hmisc، nephro، survival، sure miner و table one برای نرم‌افزار آماری R (نسخه 4.{2}}.3) انجام شد [26]

3. نقش منابع مالی

JSL توسط یک دفتر دانشمند ارشد (اسکاتلند) طرح سخنرانی پسادکتری (PCL/20/10) تأمین مالی می شود. SP-S. حمایت مالی دریافت کنید

از دولت شیلی برای انجام دکترای خود. (ANID-Becas Chile). MKS توسط یک فلوشیپ آموزشی تحقیقات بالینی شورای تحقیقات پزشکی (MR/V001671/1) تامین می شود. زمان BDJ تا حدودی توسط کمک هزینه تحقیقاتی داوکینز و استروت از انجمن پزشکی بریتانیا تامین شد. NS توسط جایزه تعالی مرکز تحقیقات بنیاد قلب بریتانیا (RE/18/6/34217) پشتیبانی می‌شود.

4. نتایج

502،493 شرکت‌کننده در مجموعه داده کامل موجود بودند: 33،484 داده‌های بیوشیمیایی از دست رفته و 37،746 تشخیص سرطان در ابتدا داشتند: 431،263 شرکت‌کننده در آنالیزها وارد شدند. طی یک پیگیری متوسط ​​11.3 (IQR 10.6 12.0) سال، 41745 تشخیص جدید سرطان، 23525 مورد مرگ به هر علتی وجود داشت که 11674 مورد مرگ ناشی از سرطان بود.

4.1. توزیع عوامل خطر پایه بر اساس دسته بندی های eGFR

داده های پایه بر اساس مرحله CKD را می توان در جدول 1 (eGFRcys)، جداول داده های تکمیلی 1 (eGFRcr) و 2 (eGFRcr-cys) یافت. به طور کلی، 53.4 درصد زن، میانگین سنی کل 57 سال بود. 2.0 درصد آسیای جنوبی و 1.6 درصد سیاه پوست). با کاهش eGFR، عوامل خطر قلبی متابولیک تمایل به افزایش داشتند: در مقایسه با گروه مرجع، شرکت‌کنندگان مبتلا به CKD G{17}} مسن‌تر بودند (سن متوسط ​​64 (IQR 61 67) در مقابل 52 (IQR 46 59) سال، p.<0.001), with="" higher="" bmi="" (29.9="" (iqr="" 26.6-34.1)="" versus="" 25.7="" (iqr="" 23.4-="" 28.5)="" kg/m2,=""><0.001) and="" systolic="" blood="" pressure="" (142="" (sd="" 20)="" versus="" 135="" (sd="" 18)="" mmhg,=""><0.001). participants="" with=""><60 had="" a="" greater="" burden="" of="" cardiometabolic="" comorbidity="" at="" baseline="" compared="" to="" the="" reference="" group="" (hypertension="" 58.1="" versus="" 18.3%,=""><0.001; type="" 2="" diabetes="" 14.9="" versus="" 3.2%,=""><0.001; cardiovascular="" disease="" 20.6="" versus="" 3.6%,=""><>

4.2. نرخ رویدادهای سرطان بر اساس دسته eGFR

نرخ رویداد سرطان و بروز به ازای هر 100،000 شرکت‌کننده و به ازای هر 100،000 سال فرد به‌طور کلی، بر اساس نوع فرعی سرطان، و بر اساس دسته‌های eGFR در جدول‌های تکمیلی 3 (eGFRcys)، 4 (eGFRcr) و 5 (eGFRcr-cys). در هر سه معیار، میزان بروز سرطان به طور کلی و در میان انواع مختلف سرطان با کاهش eGFR افزایش یافت. این برای eGFRcys و eGFRcr-cys بارزتر بود.

4.3. تجزیه و تحلیل بقا

The risk of cancer incidence and cancer death are displayed graphically across the spectrum of eGFRcr, eGFRcys, and eGFRcr-cys. The relationship between eGFR and both cancer outcomes was largely linear and negative below ~90 ml/min/1.73m2 for eGFRcys and eGFRcr-cys, and below ~75 ml/min/1.73m2 for eGFRcr, suggesting that eGFRcys and eGFRcr-cys can detect the heightened risk of cancer at an earlier stage. However, there was a J-shaped relationship for eGFRcr and eGFRcr-cys, with an elevated risk of cancer incidence and death >90 میلی لیتر در دقیقه / 1.73 متر مربع. این برای eGFRcr بارزتر بود. برای هر کاهش eGFR به میزان 10 ml/min/1.73m2 یا با یک انحراف معیار، ارتباط قوی‌تری بین بروز سرطان و مرگ به طور کلی با eGFRcys نسبت به eGFRcr یا eGFRcr-cys وجود داشت (جدول 2). افزایش uACR به طور مثبت با خطر هر دو پیامد سرطان مرتبط بود، یعنی افزایش در uACR ~90 mg/mmol برای بروز سرطان و ~80 mg/mmol برای مرگ ناشی از سرطان.

4.3.1. بروز سرطان - به طور کلی

در تجزیه و تحلیل چند متغیره، افزایش سن، جنس مرد، BMI بالاتر، پروتئین واکنشی C، سابقه مصرف سیگار و الکل، قومیت، افزایش محرومیت، کلسترول تام و LDL، داروهای کاهش دهنده کلسترول و فشار خون، و سابقه دیابت نوع 2 به طور مستقل مرتبط بودند. با خطر بالاتر ابتلا به سرطان (ص<0.05 for="">

پس از تعدیل چند متغیره، افزایش اندک اما قابل تشخیصی در بروز سرطان در افراد مبتلا به eGFRcys60- 89 وجود داشت (HR 1.04(95% CI 1.{5}}.07)، p.<0.001) and="" a="" higher="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr="" 1.19="" (1.14
="" 1.24),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" by="" egfrcr.="" uacr-3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" incidence="" (hr="" 1.09(1.06
="" 1.12),=""><>

4.3.2. مرگ سرطان - به طور کلی

افزایش سن، جنس مرد، BMI بالاتر، پروتئین واکنشی C، سابقه مصرف سیگار و الکل، قومیت، افزایش محرومیت، uACR، پروتئین واکنشی C، فشار خون سیستولیک، داروهای کلسترول و فشار خون، کلسترول تام و LDL، و سابقه دیابت نوع 2 و بیماری قلبی عروقی همگی به طور مستقل با خطر بالاتر مرگ ناشی از سرطان مرتبط بودند (ص<0.05 for="">

پس از تعدیل، افزایش متوسطی در مرگ ناشی از سرطان در افراد مبتلا به eGFRcys60- 89 وجود داشت (HR 1.15 (1.{4}}.21)، p.<0.001) and="" a="" more="" pronounced="" increase="" in="" risk="" in="" people="" with=""><60 (hr1.48="" (1.38
="" 1.59),=""><0.001). this="" increase="" in="" risk="" was="" not="" detected="" byegfrcr.="" uacr
="" 3="" mg/mmol="" was="" independently="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" cancer="" death="" (hr="" 1.17="" (1.11-1.24),=""><>

یک تعامل چند برابری بین سن و جنس برای تمام معیارهای eGFR با بروز سرطان و مرگ سرطان شناسایی شد (p<0.001), with="" older="" men="" demonstrating="" the="" highest="" increase="" in="" cancer="" risk.="" statistical="" interactions="" between="" egfr="" and="" uacr,="" type="" 2="" diabetes,="" age,="" and="" sex="" were="" variable="" according="" to="" the="" egfr="" measure="" and="" cancer="" outcome="" (supplementary="" table="" 6).="" exploratory="" analyses="" (tables="" 3="" and="" 4)="" suggest="" that=""><60 may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" outcomes="" in="" those="" without="" type="" 2="" diabetes="" (incidence:="" hr="" 1.20="" (1.14-1.25)="" versus="" 1.14="" (1.01-1.30);="" death:="" 1.53="" (1.41-1.65)="" versus="" 1.28="" (1.04-1.57)).="" uacr="" -="" 3="" mg/mmol="" may="" be="" more="" strongly="" associated="" with="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" participants="" (table="" 4).="" similar="" associations="" between="" egfr="" and="" risk="" of="" cancer="" incidence="" were="" observed="" between="" younger="" men="" and="" women="" (table="" 4).=""><60 may="" be="" associated="" with="" a="" higher="" incidence="" of="" cancer="" death="" in="" younger="" compared="" with="" older="" women="" (hr="" 1.49="" (1.271.75)="" versus="" hr="" 1.34="" (1.12-1.60);="" table="">

افزودن eGFRcys و eGFRcr-cys، اما نه eGFRcr، تناسب مدل را برای بروز سرطان به طور کلی بهبود بخشید (جدول تکمیلی 7 و 8). بیشترین بهبود با eGFRcys مشاهده شد.

4.3.3. بروز سرطان - زیر انواع

eGFRcys60 89 با افزایش خطر بدخیمی های خونی (HR 1.24 (1.14 1.33): 25.1 درصد مولتیپل میلوم) و سرطان های اندام های جامد شکمی (HR 1.12 (1.{13}}.25))، کلیه (HR) مرتبط بود. 1.11 (1.{18}}.21)) و دستگاه تنفسی (HR 1.11 (1.{23}}.20))، و این خطر برای هر یک از این زیرگروه های سرطان در هنگام eGFRcys افزایش یافت.<60 -.="" egfrcr60
="" 89="" was="" not="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" any="" of="" these="" cancer="" subtypes="" but=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.19="" (1.00-1.41))="" and="" renal="" (hr="" 1.30="" (1.10-1.53))="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" convincingly="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" hematological="" (hr="" 1.13="" (1.02-1.24)),="" abdominal="" (hr="" 1.40="" (1.23-1.58)),="" renal="" (hr="" 1.40="" (1.27-1.54))="" and="" respiratory="" (hr="" 1.20="" (1.09-1.32))="" cancers,="" with="" weaker="" associations="" with="" digestive="" and="" head="" and="" neck="">

افزودن eGFRcys تناسب مدل را برای بروز سرطان در دستگاه تنفسی و کلیوی، اندام‌های جامد شکمی و سرطان‌های هماتولوژیکی بهبود بخشید، اما نه سر و گردن، دستگاه گوارش، سرطان‌های اختصاصی مرد/زن یا ملانوم (جدول تکمیلی 7).

4.3.4. زیرگروه های مرگ سرطان

eGFRcys60 89 با افزایش خطر مرگ ناشی از بدخیمی های خونی (HR 1.40 (1.20 1.64): 20.8 درصد مرگ و میر ناشی از مولتیپل میلوم)، گوارشی (HR 1.22 (1.{13}}.35) و سرطان های تنفسی (HR) مرتبط بود. 1.15 (1.03 برای eGFRcys شناسایی شد<60. egfrcys="" 1.27))="" with="" stronger="" associations=""><60 was="" further="" associated="" with="" risk="" of="" death="" from="" the="" abdominal="" solid="" organ="" (hr="" 1.36="" (1.11-1.66)),="" head="" and="" neck="" (hr="" 2.50="" (1.40-="" 4.47)),="" male-specifific="" (hr="" 1.46="" (1.08-1.96))="" and="" renal="" (hr="" 1.77="" (1.34-="" 2.35))="" cancers.=""><60 was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" renal="" tract="" cancers="" only="" (hr="" 1.50="" (1.06-2.12)),="" though="" egfrcr60-89="" was="" associated="" with="" a="" reduced="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" solid="" organ="" and="" malespecifific="" cancers.="" uacr="" -3="" mg/mmol="" was="" associated="" with="" an="" increased="" risk="" of="" death="" from="" abdominal="" (hr="" 1.22="" (1.06-1.41)),="" digestive="" (hr="" 1.14="" (1.01-="" 1.30),="" renal="" (hr="" 1.73="" (1.42-="" 2.11)="" and="" respiratory="" (hr="" 1.19="" (1.06=""
="" 1.34)="">

افزودن eGFR cys فیت مدل را برای مرگ ناشی از سرطان های گوارشی، تنفسی، شکمی، سر و گردن، خونی و مجاری کلیه بهبود بخشید (جدول تکمیلی 8).

4.3.5. پیامدها به استثنای شرکت کنندگان مبتلا به مولتیپل میلوما یا سرطان مجرای کلیه

پس از حذف 4524 شرکت‌کننده با تشخیص مولتی‌میلوم یا سرطان مجرای کلیه، eGFRcys با افزایش خطر بروز سرطان مرتبط باقی ماند (eGFRcys 60- 89: HR 1.03(1.01- 1.05)، p=0. 016)؛ eGFRcys<60: hr="" 1.15="" (1.10
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.14="" (1.09
=""><0.001);><60 hr="" 1.44="" (1.34
="" 1.56),=""><0.001; supplementary="" table="">

4.3.6. تجزیه و تحلیل نقطه عطف یک ساله

پس از حذف 6386 شرکت‌کننده که سرطان تشخیص داده شد یا در طی یک سال پس از ثبت‌نام فوت کردند، eGFRcys همچنان با افزایش خطر ابتلا به سرطان مرتبط بود (eGFRcys 60 89: HR1.04 (1.02 1.07)، p.<0.001);><60: hr="" 1.20="" (1.15
=""><0.001) and="" cancer="" death="" (egfrcys60
="" 89:="" hr="" 1.16="" (1.11
=""><0.001);><60 hr="" 1.51="" (1.40
="" 1.63),=""><0.001); supplementary="" table="">

4.3.7. دوره های پیشرفت را رتبه بندی کنید

پس از تنظیم چند متغیره، eGFRcys<60 was="" associated="" with="" a="" rap="" of="" 2.8="" (
="" 2.5=""
="" 8.1)="" years,="" i.e.,="" an="" advance="" in="" risk="" of="" cancer="" incidence="" equivalent="" to="" an="" average="" of="" 2.8="" years="" of="" additional="" age.="" this="" is="" similar="" to="" that="" observed="" for="" previous="" smoking="" (rap="" 2.3="" (
="" 1.6=""
="" 6.1)="" years)="" and="" greater="" than="" observed="" for="" type="" 2="" diabetes="" (rap="" 0.9="" (
="" 3.7=""
="" 5.6)="" years;="" table="" 5).="" current="" smoking="" is="" associated="" with="" the="" greatest="" rap="" (6.8="" (
="" 0.9=""
="" 14.5)="" years).=""><60 is="" associated="" with="" rap="" of="" 4.5="" (
="" 1.3
="" 10.3)="" years="" for="" cancer="" death,="" suggesting="" that="" a="" person="" with="" more="" advanced="" ckd="" has="" a="" risk="" of="" cancer="" death="" equivalent="" to="" a="" person="" without="" ckd="" who="" is="" (on="" average)="" 4.5="" years="" older.="" the="" effect="" is="" greater="" than="" that="" observed="" for="" greater="" deprivation:="" rap="" 1.8="" (
="" 1.0=""
="" 4.6)="" years="" per="" 5-unit="" increase="" in="" deprivation="" score="" (equivalent="" to="" a="" transition="" up="" at="" least="" one="" deprivation="">

5. بحث

ما نشان داده‌ایم که افزایش خطر ابتلا به سرطان و مرگ ناشی از سرطان ممکن است در مراحل اولیه CKD قابل تشخیص باشد و با استفاده از eGFRcys که حساس‌تر و به طور مستقیم خطی‌تر از eGFRcr یا eGFRcr-cys است، به راحتی قابل تشخیص است. eGFRcys و uACR با افزایش خطر سرطان های خونی، کلیوی، تنفسی و شکمی اختصاصی سایت مرتبط هستند. به نظر می رسد که eGFRcys خطر ابتلا به سرطان و مرگ ناشی از سرطان را به درجاتی مشابه با سایر عوامل خطر شناخته شده مانند دیابت نوع 2، BMI بالاتر، محرومیت بیشتر و سیگار کشیدن قبلی افزایش می دهد.

طبق دانش ما، این اولین مطالعه ای است که eGFRcr، eGFRcys و eGFRcr-cys را برای خطر سرطان مقایسه می کند. برخلاف مطالعاتی که ارتباط بین eGFRcr[3،5،7،11،27] یا eGFRcr-cys [4] را با بروز سرطان و مرگ ارزیابی کردند، نشان داده‌ایم که eGFRcys 60 89 میلی‌لیتر/دقیقه/1.73 متر مربع با موارد کوچک مرتبط است. اما افزایش قابل توجهی در بروز سرطان، و ارتباط بارزتر با مرگ ناشی از سرطان.

ارتباط قوی بین CKD و سرطان های خونی [10] ممکن است به دلیل عوامل خطر مشترک از جمله عفونت های ویروسی (هپاتیت B، C، HIV، Epstein-Barr، و سیتومگالوویروس) و اثرات سرکوب سیستم ایمنی باشد [28]. برخی از بدخیمی های هماتولوژیک (مثلاً مولتیپل میلوما) ممکن است مستقیماً باعث نارسایی کلیه شوند: کاهش عملکرد کلیه ممکن است نشان دهنده تظاهرات اولیه بدخیمی باشد. ما آنالیزهای حساسیت (به استثنای شرکت‌کنندگانی که سرطان‌های مجرای کلیوی و مولتیپل میلوم و تجزیه و تحلیل‌های شاخص یک ساله داشتند) را در تلاشی برای ارزیابی و کاهش تأثیر سرطان پیش‌علامت‌آمیز بر معیارهای eGFR انجام دادیم. نتیجه‌گیری‌های ما بدون تغییر بود، اما می‌پذیریم که پتانسیلی برای ارتباط برخی یافته‌های ما با علیت معکوس وجود دارد.

ارتباط ثابت‌تری بین CKD و سرطان‌های دستگاه ادراری مشاهده می‌شود [1،3،7، 9،29]، که عوامل خطر مشترکی مانند سندرم متابولیک، سیگار کشیدن، نفرکتومی قبلی، شرایط ژنتیکی (مانند توبروس اسکلروزیس) را دارند. مواجهه شغلی و استفاده از داروها. آسیب حاد کلیه (AKI) شناخته شده است که در ایجاد CKD نقش دارد [30] و احتمال بروز آن در افراد مبتلا به CKD بیشتر است. نشان داده شده است که آسیب سلولی ناشی از AKI باعث افزایش تکثیر کلونال پیش سازهای کلیوی به عنوان بخشی از پاسخ درمانی می شود که منجر به ایجاد زیرگروه های کارسینوم سلول کلیوی از جمله بیماری متاستاتیک می شود [31]. استراتژی‌های پیشگیری از هر دو AKI و CKD (به عنوان یک عامل خطر برای AKI) ممکن است به طور مستقیم خطر ابتلا به سرطان‌های مجرای کلیه را در این جمعیت کاهش دهد.

سرطان ریه قبلا با کاهش eGFR [3] و به طور مداوم با آلبومینوری [3 5،14] مرتبط بوده است. این اثر با در نظر گرفتن سابقه سیگار کشیدن [4،14] کمی کاهش می یابد، که نشان می دهد آلبومینوری ممکن است نشانگر استعداد ابتلا به سرطان یا آسیب بافتی مرتبط با سیگار باشد. سرطان و آلبومینوری با حالات التهابی مرتبط هستند [32،33] و آلبومینوری ممکن است به سادگی نشانگر افزایش التهاب و اختلال عملکرد اندوتلیال باشد. با این حال، آلبومینوری با خطر کلی و مکان خاص هماتولوژیک، شکمی، کلیوی و تنفسی و ارتباط ضعیف‌تری با سرطان‌های گوارشی و سر و گردن، حتی پس از تعدیل پروتئین واکنش‌گر C به عنوان نشانگر التهاب، باقی ماند. کاوش بیشتر در مورد مکانیسم های زیربنایی این ارتباط ضروری است.

CKD با بیماری قلبی عروقی مرتبط است: افزایش خطر در مقایسه با eGFRcr زودتر و قوی تر توسط eGFRcys یا eGFRcr-cys تشخیص داده می شود [2،16،34]. مطالعات تصادفی سازی مندلی نشان می دهد که ارتباط بین افزایش سیستاتین C و بیماری عروق کرونر علتی نیست، بلکه توسط eGFR واسطه می شود [35]. سرطان، بیماری قلبی عروقی و بیماری کلیوی عوامل خطر مشترکی مانند افزایش سن، استعمال دخانیات، التهاب و سندرم متابولیک دارند. به نظر می رسد که eGFRcys نمایه متابولیک و التهابی انباشته مرتبط با بیماری مزمن را به گونه ای ثبت می کند که از نظر بالینی مرتبط و ساده برای آزمایش و تفسیر پزشکان باشد. با توجه به افزایش خطرات بیماری های قلبی عروقی و سرطان، بهبود دانش در مورد عملکرد کلیه ممکن است به طبقه بندی خطر و برنامه ریزی مراقبت های بهداشتی کمک کند، به ویژه در شرایطی که تا اواخر دوره بیماری تا حد زیادی بدون علامت است.

چندین توضیح ممکن برای مرگ بیش از حد سرطان مشاهده شده در CKD وجود دارد. افراد مبتلا به CKD ممکن است در مرحله تهاجمی تر، یا از طریق تشخیص علائم کمتر از حد مطلوب یا بیماری تهاجمی تر، به سرطان مبتلا شوند. افراد مبتلا به CKD به طور سیستماتیک در کارآزمایی‌های بالینی سرطان کمتر نشان داده می‌شوند [36 38]: پایه شواهد برای درمان سرطان در CKD کمتر تثبیت شده است و بیماران مبتلا به CKD ممکن است رژیم‌های درمانی سرطانی دریافت کنند که کمتر مؤثر یا تهاجمی هستند. در CKD، عوارض جانبی (به ویژه عوارض کلیوی از جمله AKI [39]) ممکن است شایع تر باشد و بیماران مبتلا به CKD ممکن است نتوانند دوز یا مدت درمان ضد سرطان را برای درمان موثر تحمل کنند. داروهای مورد استفاده در درمان CKD ممکن است با درمان های ضد سرطان سیستمیک تداخل داشته باشند و اثربخشی آنها را محدود کنند. بررسی این مسائل در مجموعه داده‌هایی با اطلاعات دقیق‌تر در مورد مرحله‌بندی سرطان و درمان‌ها در شرکت‌کنندگان مبتلا به CKD ضروری است.

ما برخی از محدودیت‌های این کار را می‌پذیریم. اول، عملکرد کلیه بر اساس یک مقدار پایه واحد کراتینین یا سیستاتین C تخمین زده می شود، بدون اینکه اطلاعاتی در مورد پیشرفت بیماری کلیوی در طول زمان وجود داشته باشد. دوم، UK Biobank داده‌هایی در مورد علائم سرطان، مرحله‌بندی در تشخیص یا روش‌های درمان ندارد، بنابراین ما نمی‌توانیم تأثیر نشانگرهای CKD را بر درمان‌ها و نتایج ارزیابی کنیم. سوم، علت مرگ از ارتباط با سوابق ثبت مرگ مشخص شد، نه به عنوان نقاط پایانی قضاوت شده: ممکن است طبقه‌بندی اشتباه علت مرگ رخ داده باشد که منجر به تخمین بیش از حد یا کمتر از حد خطر مرتبط با eGFR یا آلبومینوری شود. . چهارم، ما برای تأثیرات هورمونی در زنان تنظیم نشده‌ایم، با این حال، CKD با اختلال در سیگنال‌دهی هورمونی و باروری همراه است [40] و اقدامات eGFR ممکن است برخی از این تأثیرات را ثبت کرده باشد. علاوه بر این، پروفایل های هورمونی به طور معمول در مراقبت های اولیه اندازه گیری نمی شود. پنجم، شرکت کنندگان کمتری با eGFR وجود دارد<30 ml/min/1.73m2,="" so="" we="" are="" unable="" to="" comment="" on="" the="" impact="" of="" more="" advanced="" ckd.="" sixth,="" the="" included="" participants="" were="" relatively="" young="" (all="" under="" 74="" years="" old),="" therefore="" we="" cannot="" be="" confident="" the="" same="" associations="" would="" be="" observed="" in="" more="" elderly="" people,="" in="" whom="" cancer="" and="" lower="" egfr="" are="" more="" common.="" seventh,="" a="" small="" representation="" of="" non-white="" ethnic="" groups="" may="" limit="" the="" generalisability="" of="" the="" fifindings.="" last,="" uk="" biobank="" is="" not="" representative="" of="" the="" uk="" population="" in="" terms="" of="" lifestyles.="" cancer="" incidence="" in="" uk="" biobank="" is="" around="" 30%="" lower="" than="" in="" the="" general="" population="" [41]="" and="" absolute="" risk="" may="" not="" be="" generalizable.="" however,="" hazard="" ratios="" should="" still="" be="" applicable="" to="" the="" general="" uk="" population="">

خطر ابتلا به سرطان و مرگ ناشی از سرطان در CKD وجود دارد که توسط eGFRcys زودتر و سریعتر از اقدامات فعلی تشخیص داده می شود. افزایش خطر مرتبط با eGFR<60 is="" at="" least="" as="" important="" as="" other="" recognized="" risk="" factors="" such="" as="" obesity,="" type="" 2="" diabetes,="" deprivation,="" and="" previous="" smoking.="" the="" impact="" of="" ckd="" markers="" on="" cancer="" death,="" in="" particular,="" is="" concerning="" and="" warrants="" further="">

منابع مالی

دفتر دانشمند ارشد؛ ANID بکاس شیلی; شورای تحقیقات پزشکی؛ انجمن پزشکی بریتانیا؛ بنیاد قلب بریتانیا

منابع
[1] وونگ جی، استاپلین ان، امبرسون جی، و همکاران. بیماری مزمن کلیوی و خطر ابتلا به سرطان: متاآنالیز داده های فردی بیمار از 32057 شرکت کننده از شش مطالعه آینده نگر. BMC Cancer 2016؛ 16:488-98.
[2] Lees JS، ولز CE، Celis-Morales CA، و همکاران. میزان فیلتراسیون گلومرولی با معیارهای مختلف، آلبومینوری و پیش‌بینی بیماری‌های قلبی عروقی، مرگ‌ومیر و بیماری کلیوی در مرحله نهایی. Nat Med 2019؛ 25(11):1753–60 تصحیح نویسنده در: Nat. پزشکی 26, 1308 (2020).
[3] لیو ال، ژو ام، منگ کیو، و همکاران. ارتباط بین عملکرد کلیه و خطر سرطان: نتایج حاصل از مطالعه طولی سلامت و بازنشستگی چین (CHARLS). J Cancer 2020؛ 11:6429-36.
[4] Mok Y، Ballew SH، Sang Y، و همکاران. آلبومینوری، عملکرد کلیه و خطر سرطان در جامعه. Am J Epidemiol 2020؛ 189:942–50.
[5] Mok Y، Matsushita K، Sang Y، و همکاران. ارتباط اقدامات بیماری کلیوی با مرگ و میر ناشی از آن: مطالعه قلب کره ای PLoS ONE 2016؛ 11:e0153429.
[6] Tu H، Wen CP، Tsai SP، و همکاران. خطر سرطان مرتبط با بیماری های مزمن و نشانگرهای بیماری: مطالعه کوهورت آینده نگر BMJ 2018; 360:k134.
[7] Lowrance WT، Ordonez J، Udaltsova N، و همکاران. CKD و خطر بروز سرطان J ~ Am Soc Nephrol 2014؛ 25:2327-34.
[8] Weng PH، Hung KY، Huang HL، و همکاران. مرگ و میر خاص سرطان در بیماری مزمن کلیه: پیگیری طولی یک گروه بزرگ. Clin J Am Soc Nephrol 2011؛ ​​6:1121-8.
[9] Ishii T، Fujimaru T، Nakano E، و همکاران. ارتباط بین بیماری مزمن کلیه و مرگ و میر در مرحله IV سرطان Int J Clin Oncol 2020؛ 25:1587-95.
[10] پارک اس، لی اس، کیم وای، و همکاران. خطر ابتلا به سرطان در بیماری مزمن کلیه قبل از دیالیز: یک مطالعه مبتنی بر جمعیت در سراسر کشور با یک گروه کنترل همسان. Kidney Res Clin Pract 2019؛ 38:60-70.
[11] کریستنسون A، Savage C، Sjoberg DD، و همکاران. ارتباط سرطان با اختلال عملکرد کلیوی متوسط ​​در ابتدا در یک گروه بزرگ، نماینده و مبتنی بر جمعیت تا 30 سال پیگیری شد. Int J Cancer 2013؛ 133: 1452-8.
[12] Xu H، Matsushita K، Su G، و همکاران. تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی و خطر ابتلا به سرطان. Clin J Am Soc Nephrol 2019؛ 14:530–9.
[13] Lin YS، Chiu FC، Lin JW، و همکاران. ارتباط آلبومینوری و مرگ و میر سرطان. سرطان اپیدمیول بیومارک قبلی 2010؛ 19:2950-7.
[14] Jørgensen L, Heuch I, Jenssen T, et al. ارتباط آلبومینوری و بروز سرطان. J Am Soc Nephrol 2008؛ 19:992-8.
[15] Inker LA، Schmid CH، Tighiouart H، و همکاران. تخمین میزان فیلتراسیون گلومرولی از کراتینین سرم و سیستاتین C. N Engl J Med 2012؛ 367:20-9.
[16] Shlipak MG، Matsushita K، Arnel € ov J، و همکاران. سیستاتین C در مقابل کراتینین در تعیین خطر بر اساس عملکرد کلیه. N Engl J Med 2013؛ 369:932-43.
[17] آلن ان، سودلو سی، داونی پی، و همکاران. UK Biobank: وضعیت فعلی و معنای آن برای اپیدمیولوژی فناوری سیاست سلامت 2012؛ 1:123-6.
[18] UK Biobank. UK Biobank: پروتکل برای یک منبع اپیدمیولوژیک آینده نگر در مقیاس بزرگ UK Biobank Coordinating Center Stockport. (2007).

[19] الیوت پی، پیکمن تی سی. پروتکل نگهداری و جابجایی نمونه UK Biobank برای جمع آوری، پردازش و بایگانی خون و ادرار انسان. Int J Epidemiol 2008؛ 37:234-44.

[20] UK Biobank. ویترین بیوبانک انگلستان جمع آوری، پردازش و انتقال نمونه خون (2011).
[21] UK Biobank. ویترین بیوبانک انگلستان راهنمای زیست نمونه ها: مجموعه ای از نمونه های بیولوژیکی، پردازش و ذخیره سازی. (2011).
[22] UK Biobank. ویترین بیوبانک انگلستان یک سند همراه برای همراهی داده های نشانگر زیستی سرم. نسخه 1.0. (2011).
[23] گروه کاری پیوند بیماری کلیوی: بهبود نتایج جهانی (KDIGO). فصل 1: تعریف و طبقه بندی CKD. Kidney Int Suppl 2013؛ 3:19-62.
[24] تاونسند پی، فیلیمور پی، بیتی آ. سلامت و محرومیت: نابرابری و شمال. کروم هلم; 1988.
[25] برنر اچ، گفلر او، گرینلند اس. دوره‌های پیشرفت ریسک و نرخ به عنوان معیارهای تأثیر قرار گرفتن در معرض در بروز بیماری‌های مزمن. اپیدمیولوژی 1993؛ 4: 229-36.
[26] تیم اصلی R. R: زبان و محیطی برای محاسبات آماری R Found. آمار محاسبات 2020 وین،
[27] Xu Q، Guo H، Cao S، و همکاران. ارتباط وضعیت ویتامین K با مرگ و میر و حوادث قلبی عروقی در بیماران دیالیز صفاقی Int Urol Nephrol 2019؛ 51:527-34.
[28] Rosales BM، De La Mata N، Vajdic CM، و همکاران. مرگ و میر سرطان در گیرندگان پیوند کلیه: یک مطالعه کوهورت مبتنی بر جمعیت استرالیا و نیوزیلند، 1980 2013. Int J Cancer 2019؛ 146 (10): 2703-11.
[29] Wong G، Hayen A، Chapman JR، و همکاران. ارتباط CKD و خطر سرطان در افراد مسن J Am Soc Nephrol 2009؛ 20:1341-50.
[30] کوکا SG، Singanamala S، Parikh CR. بیماری مزمن کلیه پس از آسیب حاد کلیه: یک بررسی سیستماتیک و متاآنالیز کلیه Int 2012؛ 81:442-8. جی اس لیز و همکاران / EClinicalMedicine 38 (2021) 101030 9

[31] زوج AJ، Antonelli G، Angelotti ML، و همکاران. آسیب حاد کلیه باعث ایجاد آدنوم سلولی پاپیلاری و کارسینوم از سلول های پیش ساز کلیه می شود. Sci Transl Med 2020؛ 12:eaaw6003.
[32] Coussens L، Werb Z. التهاب و سرطان. Nature 2002؛ 420:860–7.
[33] Kshirsagar AV, Bomback AS, Bang H, et al. انجمن پروتئین واکنشی C و میکروآلبومینوری (از بررسی های ملی سلامت و تغذیه، 1999 تا 2004). ام جی کاردیول 2008؛ 101:401-6.
[34] Lees JS، ولز CE، Celis-Morales CA، و همکاران. میزان فیلتراسیون گلومرولی با معیارهای مختلف، آلبومینوری و پیش‌بینی بیماری‌های قلبی عروقی، مرگ‌ومیر و بیماری کلیوی در مرحله نهایی. Nat Med 2019؛ 25:1753-60.
[35] Svensson-F€ arbor P، Almgren P، Hedblad B، و همکاران. سیستاتین C ارتباط علی با بیماری عروق کرونر ندارد. PLoS ONE 2015؛ 10:e0129269.
[36] Sprangers B، Jhaveri KD، Perazella MA. بهبود مراقبت از سرطان برای بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی. J Clin Oncol 2020؛ 38:188-92.
[37] Mendis S، Anand S، Karasinska JM، و همکاران. بازنمایی جنسی در کارآزمایی های بالینی مرتبط با تاییدیه های داروی سرطان FDA بین بدخیمی های جامد و هماتولوژیک متفاوت است. انکولوژیست 2020؛ 25:1-8.

[38] Kitchlu A, Shapiro J, Amir E, et al. بازنمایی بیماران مبتلا به بیماری مزمن کلیوی در کارآزمایی‌های درمان سرطان. JAMA J Am Med Assoc 2018؛ 319: 2437–9.
[39] Malyszko J، Tesarova P، Capasso G، و همکاران. ارتباط بین بیماری کلیه و سرطان: عوارض و درمان Lancet 2020؛ 396:277-87.
[40] احمد س، رامش س. هورمون های جنسی در زنان مبتلا به بیماری کلیوی. Nephrol Dial Transplant 2016؛ 31:1787-95.
[41] Batty GD، Gale CR، Kivimaki M، و همکاران. مقایسه ارتباط عوامل خطر در Biobank UK € در برابر مطالعات نماینده، مبتنی بر جمعیت عمومی با نرخ پاسخ متعارف: مطالعه کوهورت آینده‌نگر و متاآنالیز شرکت‌کننده فردی. BMJ 2020; 368:m131.