بررسی سالانه فارماکولوژی و سم شناسی قسمت 1

کلید واژه ها

سرطان، قلب و عروق، غدد درون ریز، استروژن، ایمنی، متابولیسم.

خلاصه

اعمال استروژن ها و مولکول های استروژنی مرتبط در هر دو جنس پیچیده و چندوجهی است. مجموعه وسیعی از مولکول‌های طبیعی، مصنوعی و درمانی مسیرهایی را هدف قرار می‌دهند که استروژن تولید می‌کنند و به آن پاسخ می‌دهند. گیرنده‌های متعددی این پاسخ‌ها را منتشر می‌کنند، از جمله گیرنده‌های کلاسیک استروژن از خانواده گیرنده‌های هورمون هسته‌ای (گیرنده‌های استروژن و ) که عمدتاً به‌عنوان فاکتورهای رونویسی فعال‌شده با لیگاند عمل می‌کنند، و گیرنده استروژن GPER متصل به پروتئین G گذرا، که آرایه متنوعی از مسیرهای سیگنالینگ را فعال می کند.

استروژن یکی از هورمون های مهم در بدن زنان است که نقش مهمی در چرخه قاعدگی، بارداری و یائسگی دارد. با این حال، در سال‌های اخیر، مطالعات نشان داده‌اند که استروژن نیز می‌تواند بر ایمنی تأثیر بگذارد.

اول اینکه استروژن می تواند پاسخ ایمنی بدن را افزایش دهد. برخی از مطالعات نشان داده‌اند که در دوره‌های افزایش سطح استروژن در چرخه‌های زنان، سیستم ایمنی زنان نیز قوی‌تر است و بهتر می‌تواند با عوامل بیماری‌زا مبارزه کند. علاوه بر این، این مطالعه همچنین نشان داد که استروژن می‌تواند تولید و فعالیت سلول‌های T را افزایش دهد و پاسخ التهابی را قوی‌تر کند، بنابراین بدن را در برابر عفونت محافظت می‌کند.

علاوه بر این، استروژن همچنین می تواند از سیستم ایمنی بدن در برابر اثرات پیری محافظت کند. با افزایش سن، سیستم ایمنی بدن به تدریج تحلیل می رود و مستعد ابتلا به بیماری است. و برخی از مطالعات نشان داده اند که استروژن می تواند روند پیری سیستم ایمنی را کاهش دهد، عملکرد آن را بهبود بخشد و بدن را در برابر بیماری ها مقاوم کند. در نهایت، استروژن همچنین می تواند یک اثر محافظتی در برابر برخی بیماری های خودایمنی داشته باشد. به عنوان مثال، مولتیپل اسکلروزیس، یک بیماری خودایمنی که سیستم عصبی را تحت تاثیر قرار می دهد، توسط برخی مطالعات نشان داده شده است که علائم را در زنان در دوران بارداری کاهش می دهد، احتمالاً به دلیل اثرات محافظتی استروژن.

بنابراین، از جنبه های فوق، استروژن تأثیر مثبتی بر ایمنی ما دارد. البته این بدان معنا نیست که استروژن بیشتر بهتر است، زیرا استروژن اضافی ممکن است مشکلات دیگری ایجاد کند. تنها با حفظ سلامتی و کنترل معقول سطح استروژن می توانیم واقعاً به ایمنی قوی و سلامتی خوب دست یابیم. از این منظر، ما نیاز به بهبود ایمنی داریم. سیستانچ می تواند به طور قابل توجهی ایمنی را بهبود بخشد زیرا پلی ساکاریدهای موجود در گوشت می توانند پاسخ ایمنی سیستم ایمنی بدن انسان را تنظیم کنند، توانایی استرس سلول های ایمنی را بهبود بخشند و اثر باکتری کشی سلول های ایمنی را افزایش دهند.

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

نقش فارماکولوژی و عملکردی GPER در فیزیولوژی و بیماری نقش مهمی را در پاسخ به ترکیبات استروژنی طبیعی و مصنوعی در سیستم‌های فیزیولوژیکی متعدد نشان می‌دهد. این عملکردها در درمان بیماری‌های بی‌شماری از جمله سرطان، بیماری‌های قلبی عروقی و اختلالات متابولیک تأثیر دارند. این بررسی بر روی فارماکولوژی پیچیده GPER تمرکز دارد و عملکردهای فیزیولوژیکی اصلی GPER و پیامدهای درمانی و کاربردهای مداوم ترکیبات هدفمند GPER را خلاصه می کند.

معرفی

استروژن ها تأثیرات زیادی را در سراسر بدن تقریباً در هر اندام، بافت و سیستم فیزیولوژیکی ایجاد می کنند. اگرچه استروژن عمدتاً به عنوان هورمون جنسی زنانه شناخته می شود، اما تنظیم کننده رشد جنسی در دوران بلوغ، چرخه قاعدگی و بارداری در طول سال های باروری و از طریق توقف سنتز آن، یائسگی، نقش مهم و متنوعی در قلب و عروق، متابولیک و... عملکردهای عصبی و همچنین در بسیاری از سیستم های دیگر.

استروژن و مشتقات آن در بافت‌های تولید مثلی (عمدتاً رحم و همچنین پستان)، در داروهای ضدبارداری، درمان‌های جایگزین هورمونی برای یائسگی و درمان پستان‌های پاسخ‌دهنده به هورمون (یعنی ER مثبت) استفاده می‌شوند. سرطان. نقش‌های متنوع استروژن را شاید بتوان با تغییرات علامتی و فیزیولوژیکی که زنان پس از یائسگی تجربه می‌کنند، نشان داد که شامل از دست دادن پریود، خشکی واژن، بی اختیاری ادرار، از دست دادن پری سینه، گرگرفتگی / لرز / تعریق شبانه، مشکلات خواب، تغییرات خلقی، افزایش وزن/ کاهش متابولیسم، نازک شدن موها و خشکی پوست (1).

با این حال، نقش های اضافی برای استروژن با افزایش خطر پس از یائسگی، و کاهش خطر پس از جایگزینی هورمون، برای بسیاری از بیماری ها، از جمله بیماری های قلبی عروقی (به عنوان مثال، بیماری عروق کرونر، فشار خون بالا، سکته مغزی)، پوکی استخوان، چاقی و دیس لیپیدمی آشکار می شود. دیابت و تغییرات عصبی (مانند افسردگی و زوال عقل) (2، 3).

استروژن همچنین نقش مهمی در حدود 80 درصد سرطان‌های سینه دارد که در آن رشد تومور توسط استروژن تحریک می‌شود و اغلب به آن وابسته است. این وابستگی به استروژن منجر به رویکردهای درمانی متنوعی برای درمان سرطان سینه شده است که شامل مهار تولید استروژن از طریق آنزیم آروماتاز ​​و هدف قرار دادن یکی از گیرنده‌های آن (ER) از طریق مهار یا تخریب است (4، 5).

فارماکولوژی احاطه کننده گیرنده های استروژن متنوع و پیچیده است (6، 7). علاوه بر اشکال متعدد استروژن تولید شده در بدن انسان [عمدتاً استرون (E1)، 17 -استرادیول (E2)، استریول (E3) و استرول (E4) (8)]، زنواستروژن‌های طبیعی و دست‌ساز انسان ایجاد می‌کنند. فعالیت استروژنیک (9، 10).

تعریف اثرات محرک در رحم (مصرف و تکثیر به عنوان نقاط پایانی استاندارد)، همانطور که E2 انجام می دهد، عملی است اما اثرات گسترده تر را نادیده می گیرد، با توجه کمی به اعمال در سایر بافت ها. بیگانه استروژن های طبیعی مشتق شده از گیاه یا قارچ و انسان ساخته شده، که به عنوان استروژن های محیطی یا ترکیبات مختل کننده غدد درون ریز نیز نامیده می شوند، در محیط و رژیم غذایی همه جا حاضر هستند و بر زیست شناسی و سلامت انسان تأثیر می گذارند (9، 11).

داروهایی که سطح/ سنتز استروژن و فعالیت گیرنده را هدف قرار می دهند، در درمان بسیاری از شرایط و بیماری ها نقش دارند (12، 13)، به ویژه سرطان (5، 14). بنابراین، درک مکانیسم های عمل در مورد گیرنده های استروژن متعدد از اهمیت حیاتی برخوردار است. در این بررسی، ما پیامدهای دارویی و درمانی این ترکیبات متنوع را با اشاره به عملکرد آنها از طریق 7-گیرنده استروژن همراه با پروتئین G گذرا (GPER) توصیف می‌کنیم.

گیرنده های استروژن: ER / و GPER

دو خانواده گیرنده مجزا در فعالیت‌های رونویسی متنوع (یعنی ژنومی) و سیگنال‌دهی سریع (یعنی غیر ژنومیک) استروژن نقش دارند (6، 7). اگرچه آزمایش‌های اولیه سیگنال‌دهی سریع ناشی از استروژن [به عنوان مثال، تولید آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) و جذب Ca2 به علاوه] را شناسایی کرد، فعالیت‌های رونویسی ER به زودی بر این زمینه تسلط یافت.

گزارش‌های مداوم از اقدامات سریع استروژن و دیگر استروئیدها منجر به فرضیه اشکال مرتبط با غشای ER در دهه 1990 شد (15). در سال 1996، یک گیرنده همولوگ با ER شبیه سازی شد و از نظر عملکردی نشان داده شد که ER دوم است، که منجر به نامگذاری فعلی ER و ER (16، 17) شد، در حالی که همزمان یک پروتئین G یتیم 7- که از طریق غشاء پوشانده شده است. گیرنده (GPCR) کلون شد و GPR30 نامیده شد (18).

در سال 2000 نشان داده شد که GPR30 واسطه فعال سازی سریع کیناز تنظیم شده با سیگنال خارج سلولی (ERK) در پاسخ به استروژن است و اولین شواهد را برای عملکرد آن به عنوان یک گیرنده عملکردی استروژن ارائه می کند (19). این کشف با نشان دادن اتصال ویژه استروژن، با استفاده از مشتقات تریتیه (20) و فلورسنت (21) در سال 2005 دنبال شد، که منجر به تعیین رسمی GPR30 به عنوان GPER توسط اتحادیه بین المللی فارماکولوژی پایه و بالینی در سال 2007 شد (22). .

نشان دادن فعالیت آن به عنوان یک GPCR کلاسیک با اثر گوانوزین-5 -تری فسفات (GTP) (به ویژه GTP S، از طریق فعال‌سازی و تفکیک پروتئین‌های هتروتریمری G) بر کاهش اتصال لیگاند از طریق تبدیل گیرنده به پایین‌تر ارائه شد. حالت میل ترکیبی و همچنین با افزایش اتصال GTP S در حضور استروژن (20).

به عنوان یک GPCR، محل اولیه محلی سازی درون سلولی GPER، شبکه آندوپلاسمی و دستگاه گلژی (21) غیر معمول هستند، اگرچه منحصر به فرد نیستند (23). در برخی از سلول ها، GPER قابل تشخیص در غشای پلاسمایی یافت می شود، اگرچه حتی در چنین سلول هایی، بیشتر در غشاهای داخل سلولی در حالت ثابت وجود دارد (23).

از آنجایی که استروژن ها در سلول نفوذپذیر هستند (24، 25) و ER ها را به صورت داخل سلولی فعال می کنند، و از آنجایی که بیشتر ER در داخل هسته در حالت پایدار قرار دارد (26)، مطالعات با مشتقات استروژن تراوا و غیرقابل نفوذ نشان می دهد که سیگنال های GPER عمدتاً از یک مکان(های) داخل سلولی است. (27). مطالعات قاچاق گیرنده نشان می دهد که GPER بیان شده در سطح سلول به طور اساسی به روشی مستقل از لیگاند درونی می شود، مطابق با اکثر گیرنده هایی که در داخل سلولی در حالت ثابت مشاهده می شوند (23).

سیگنال دهی آغاز شده توسط GPER از طریق مسیرهای متعددی انجام می شود. جفت شدن از طریق چندین پروتئین G هتروتریمر، در درجه اول Gs (28) و G i (21)، و همچنین سیگنال دهی با واسطه G (19) رخ می دهد. علاوه بر این، بسیاری از سیگنال‌هایی که با فعال‌سازی GPER آغاز می‌شوند، شامل فعال‌سازی گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) می‌شوند (19)، مسیری که برای بسیاری از GPCR ها توصیف شده است (29).

این مسیر شامل فعال‌سازی Src با واسطه G است که منجر به جذب و انتشار ماتریکس متالوپروتئیناز (MMP) فاکتور رشد شبه EGF متصل به هپاران می‌شود، که سپس EGFR را با فعال‌سازی چندین مسیر اضافی از جمله فعال‌سازی می‌کند. به عنوان ERK و PI3K/Akt (29). در حالی که فعال‌سازی ERK منجر به سیگنال‌دهی پرولیفراتیو و تنظیم رونویسی با واسطه Elk{7}} می‌شود (30)، فعال‌سازی Akt منجر به فسفوریلاسیون هر دو eNOS (31)، منجر به تولید NO، و Foxo3 (32) می‌شود که منجر به سیگنال‌های پیش‌بقا می‌شود.

فعال‌سازی GPER همچنین منجر به فعال‌سازی آدنیلیل سیکلاز، تولید cAMP می‌شود که به نوبه خود پروتئین کیناز A (PKA) و رویدادهای رونویسی را از طریق پروتئین متصل‌کننده به عنصر پاسخ cAMP (CREB) فعال می‌کند (33، 34). بنابراین، اگرچه سیگنال‌دهی از طریق GPER به طور گسترده به عنوان واسطه سیگنال‌دهی سریع غیر ژنومیک در نظر گرفته می‌شود، رویدادهای پایین‌دستی این رویدادهای سیگنال‌دهی اولیه شامل تنظیم ژنومی گسترده‌ای است، همانطور که سیگنال‌دهی با واسطه ER علاوه بر تنظیم رونویسی کلاسیک، شامل رویدادهای سریع نیز می‌شود.

لیگاندهای GPER و فارماکولوژی

اتصال لیگاند بی‌وقفه با کلاس‌های ساختاری مختلف و فارماکولوژی متنوع از ویژگی‌های کلاسیک (هسته‌ای) ER/و GPER است. قوی ترین هورمون استروژنیک، E2، یک فنل چربی دوست است، و ترکیبات دارای این عملکرد اغلب لیگاندهای متقاطع هستند.

شناسایی و شناسایی لیگاندهای فعال دارویی GPER در سال 2015 به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفت (7) و پیشرفت‌ها و اکتشافات اخیر با پتانسیل تأثیرگذاری بر سلامت انسان و کاربردهای بالینی تمرکز این بررسی است.

دامنه ترکیبات با اثرات بیولوژیکی شناخته شده از طریق GPER همچنان در حال رشد است و شامل داروها و مواد شیمیایی مورد تایید اداره غذا و داروی ایالات متحده (FDA) است که در غذا، مکمل های غذایی، و سایر تماس های محیطی مصرف می شود. مهم است که به رسمیت شناخته شود که لیگاندهایی با شباهت‌های اتصال به GPER بسیار متفاوت می‌توانند مسیرهای سیگنالینگ غیر ژنومیک متنوعی را تنظیم کنند که در نهایت بر نتایج ژنومی تأثیر می‌گذارند.

این سناریو چالش‌هایی را برای تفسیر بیان ژن و اثرات سم‌شناختی ارائه می‌کند که ممکن است در دوزهایی مشاهده شود که به‌طور قابل‌توجهی کمتر از میزان شباهت‌ها یا فعالیت‌های اندازه‌گیری‌شده پیش‌بینی می‌شود، در راستای مشاهداتی که اختلال‌کننده‌های غدد درون ریز اغلب روابط دوز-پاسخ غیر یکنواخت را نشان می‌دهند (35).

فارماکولوژی GPER با استروئیدها و مشتقات طبیعی

Competitive binding assays with radiolabeled or fluorescent probes revealed that E2 has the highest GPER binding affinity (3–6 nM) and greater than 1,000-fold selectivity compared to other steroid hormones such as progesterone, testosterone, and cortisol (20). Whether and how aldosterone may act in concert with or through GPER remain a complex and controversial question (36, 37), particularly given the demonstrated lack of binding (38). The physiologically relevant estrogen E1 has a much lower affinity for GPER (>10 μM) (20). 

The 16α-hydroxy analog E3 (20) and the catechol metabolite 2-hydroxy-17β-estradiol (39) have relatively low GPER binding affinities (>1 میکرومولار و 0.1-1 میکرومولار) اما به عنوان آنتاگونیست ضعیف عمل می کنند (شکل 1). در مقابل، متابولیت چربی دوست‌تر 2-متوکسی استرادیول میل نسبتاً بالایی (10 نانومولار) نشان می‌دهد و به عنوان آگونیست عمل می‌کند (40-44). اخیراً ثابت شده است که اکسیسترول 27-هیدروکسی کلسترول به GPER (با میل ترکیبی تقریباً 1 میکرومولار) متصل می‌شود و به عنوان آگونیست در سلول‌های سرطان پستان ER منفی عمل می‌کند (45).

The 17β-d-glucuronide metabolite of E2 has low GPER binding affinity (>50 میکرومولار) و فعالیت آگونیستی گزارش شده است (46)، اما تفسیر نتایج حاصل از این نوع کونژوگه ها به دلیل حساسیت به هیدرولیز شیمیایی یا آنزیمی که E2 را آزاد می کند، پیچیده است. احتیاطات مشابه با استفاده از دهیدرواپی آندروسترون (DHEA) در سلول ها و به ویژه مطالعات in vivo که در آن بیوسنتز برای تولید E2 می تواند رخ دهد، مناسب است (47). فولوستران مشتق از استروژن مصنوعی [تنظیم کننده/تجزیه‌کننده انتخابی گیرنده استروژن (SERD)] به عنوان یک آنتاگونیست خالص ER عمل می‌کند، اما همچنین باعث تخریب ER به دلیل تغییرات ساختاری ناشی از زائده 7 توسعه‌یافته در ساختار متصل به لیگاند می‌شود. این دارو مورد تایید FDA برای سرطان پستان پیشرفته ER مثبت است، اما همچنین به عنوان یک آگونیست GPER عمل می کند (19)، که نشان دهنده نیاز به گنجاندن GPER هنگام تعیین پروفایل انتخاب گیرنده برای تولید داروهای انتخابی تر با اثرات بالقوه خارج از هدف کمتر است.

اتصال ER و GPER، پاسخ‌های عملکردی و محلی‌سازی لیگاند کونژوگه‌های E2 با رنگ‌های فلورسنت یا کلات‌ها برای کمی کردن، مشخص کردن، و تجسم اتصال لیگاند و عملکرد در سطوح درون سلولی/سلولی (21، 27) و ارگانیسمی (48) استفاده شده است. به ترتیب. کایمراهای هدف‌گیری پروتئولیز (PROTACs)، بر اساس مولکول‌های کوچک مرتبط با لیگاند لیگاز یوبی‌کوئیتین E3 که هدف را تخریب می‌کند، به‌عنوان یک استراتژی برای توسعه درمان‌های جدید سرطان تحت ارزیابی هستند (49)، با گیرنده‌های هسته‌ای که هدف مهمی را ارائه می‌کنند (50). ).

اخیراً گزارش شده است که کایمراهای استروژن (E{0}}PROTACs) که برای اولین بار در سال 2005 توصیف شد (51) به GPER و ER با میل ترکیبی نسبتاً بالایی (به ترتیب 30 نانومتر و 10 تا 20 نانومتر) متصل می‌شوند که منجر به تخریب ER / و همچنین GPER در رده های سلولی MCF7 و SKBR3 بدون تأثیر بر سطوح گیرنده پروژسترون (52). PROTACها یک رویکرد جایگزین برای هدف قرار دادن غشای پلاسمایی و گیرنده های استروژن درون سلولی ارائه می دهند که می تواند تخریب انتخابی گیرنده را بر اساس لیگاندهای گیرنده انتخابی فعال کند.

Xenoestrogens به عنوان لیگاند GPER

نقش GPER در اختلالات غدد درون ریز از طریق قرار گرفتن در معرض بیگانه استروژن های طبیعی و مصنوعی ناشی از مصرف رژیم غذایی، مکمل های بهداشتی و تغذیه ای، و قرار گرفتن در معرض محیطی با مواد شیمیایی کشاورزی و ترکیبات صنعتی، از جمله پلیمرها و محصولات تخریب شده آنها، به رسمیت شناخته شده است.

تعداد بیگانه استروژن های شناسایی شده خیره کننده است، و در حالی که مطالعات قبلی عمدتاً بر ER / متمرکز شده اند، بسیاری از این ترکیبات GPER را فعال می کنند، با پیامدهای احتمالی بر فرآیندهای عصبی (53)، و سرطان های سینه (54)، پروستات (55). و دستگاه گوارش (56). وسعت لیگاندهای احتمالی GPER با مطالعه ای آشکار شد که به طور مجازی پایگاه داده ای از 30926 محصول طبیعی را غربال کرد و 500 ترکیب را شناسایی کرد که نشان دهنده کلاس های ساختاری متنوعی بود که شامل فلاونوئیدها، ایزوفلاونوئیدها، کالکون ها، کومستان ها، استیلبن ها، لیگنان ها، ginsenosofurandiols و ). وجود داربست فنل و آبگریز یکی از ویژگی های بارز بسیاری از ترکیبات بیگانه استروژن است.

ایزوفلاون‌های جنیستئین و دایدزین فیتواستروژن‌هایی هستند که به طور گسترده مستقیماً از محصولات سویا مصرف می‌شوند و اغلب به عنوان مکمل‌های دارویی با هدف کاهش علائم یائسگی، بهبود متابولیسم، کاهش بیماری‌های قلبی عروقی یا پیشگیری از سرطان‌های مرتبط با هورمون مصرف می‌شوند (شکل 2). این ترکیبات دارای یک گروه فنل در 3-موقعیت 4H-کرومن-4-یک هسته هستند و با میل ترکیبی بالا به GPER متصل می‌شوند. دی هیدرات نمک سدیم کریستالی جنیستئین، به نام AXP{6}}، شیمی درمانی جمسیتابین را در زنوگرافت های مشتق شده از بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مجرای پانکراس به طور هم افزایی از طریق فعال سازی سیگنالینگ GPER و پروتئین کیناز فعال شده با میتوژن (MAPK) حساس کرد (58). ،

GPER در مطالعات نشان می دهد که جنیستئین التهاب را در مدلی از بیماری پارکینسون کاهش می دهد، فعال سازی میکروگلیال را مهار می کند و از نورون های دوپامینرژیک محافظت می کند (59). محافظت در برابر استرس اکسیداتیو در سلول های کبدی (60)؛ و تحمل گلوکز و ترموژنز بافت چربی سفید را بهبود می بخشد (61).

Daidzein توسط باکتری های روده پستانداران به S-(-)-equol تبدیل می شود و تغییرات متابولیکی فردی منجر به قرار گرفتن در معرض گسترده ای می شود. S-equol GPER را برای ترویج ترشح انسولین ناشی از گلوکز از سلول‌های پانکراس و جلوگیری از ترشح پپتید شبه گلوکاگون-1 از سلول‌های L انترواندوکرین (62) هدف قرار داد. سیگنالینگ GPER فعال شده، با تأثیر بر سلول های ماهیچه صاف عروق (63). مهار تولید اکسید نیتریک و کاهش بیان NO سنتاز القایی در آستروسیت های تحریک شده با لیپوپلی ساکارید (64). و باعث تکثیر و مهاجرت سلولی در آستروسیت‌هایی شد که توسط آنتاگونیست GPER G15 ضعیف شدند اما توسط آگونیست SERD/GPER fulvestrant (65) ضعیف شدند. Genistein، daidzein و S-(-)-equol مهاجرت سلول های گلیال را از طریق فعال سازی سیگنال دهی GPER افزایش دادند، و مطالعات اتصال مولکولی نشان می دهد که این سه ترکیب ممکن است در همان موقعیت E2 به GPER متصل شوند (65).

For more information:1950477648nn@gmail.com