معضل ضد پیری: بازیابی سخت افزار یا نصب مجدد نرم افزار؟

تماس:jerry.he@wecistanche.com

Ancha Baranova'.2* و James D. Willett*

"مرکز مطالعه بیماری‌های متابوئیک مزمن، دانشکده بیدولوژی سیستم‌ها، دانشگاه Gearge Mason، فارفکس، VA ایالات متحده آمریکا، 2 مرکز تحقیقات ژنتیک پزشکی، Mosoow، روسیه

کلمات کلیدی: متابولوم، SEU، جهش، ماشین های تورینگ، ابر محاسبات

"استعاره ها راهی برای نگه داشتن بیشترین حقیقت در کمترین فضا دارند."

-اورسن اسکات کارت، آلوین جورنیمن

سیستانچ اثر ضد پیری دارد

از همان روزهای اولیه، ارزش رمزگشایی DNA انسان عمدتاً در استخراج مجموعه پیام هایی دیده می شود که سلول های سازنده بدن را هدایت می کنند. در درک رایج، این پیام‌ها در DNA کدگذاری می‌شوند و به‌عنوان مجموعه‌های اختصاصی سلولی از RNA رونویسی می‌شوند، که برخی از آنها به پروتئین‌ها ترجمه می‌شوند، سپس با افزودنی‌های مختلف پس از ترجمه ساخته شده از قندها اصلاح می‌شوند. لیپیدها و سایر بخش ها این زنجیره پیچیده از رویدادها با احتمالات چندلایه برای تغییرات مجاز در هر مرحله اپی ژنتیک برای DNA، ویرایش برای RNA ها و پدیده اخیراً کشف شده گسترش پلی پپتیدی غیرالگو مجاز توسط ریبوزوم ها پیچیده تر می شود (شن و همکاران، 2015). به نظر می رسد که وقتی به عنوان یک کل نگاه می شود، DNA، و همه پیام های مرتبط با DNA، مانند یک طرح اولیه یا حتی مجموعه ای واضح از دستورالعمل ها به نظر نمی رسند، بلکه یک پیش نویس درهم و برهم یا مجموعه ای از یادداشت های خط خورده به نظر می رسند. سراسر و پر از ابهام

با این حال، اجازه دهید اکثر «omics» را هک کنیم و مجموعه مولکول‌های کوچکی را که به عنوان متابولیت‌ها شناخته می‌شوند، و رشته‌ی نوپای متابولومیک که در مورد زیربنای واقعی مکانیک‌های بسیار پیچیده سلول زنده تحقیق می‌کند، نگاه کنیم. شایان ذکر است که تا حدی مشخص، سلول از دست دادن یک ژن یا تغییرات در سطوح RNA یا حتی مهمترین پروتئین ها را تحمل می کند، در حالی که حتی کاهش جزئی سطوح برخی از کوچکترین متابولیت ها را تحمل می کند. منجر به عواقب فوری و فاجعه آمیز می شود. یون پتاسیم و ATP ممکن است به عنوان نمونه‌های اولیه کوچک‌ترین مولکول‌هایی که قادر به برانگیختن پاسخ سیستمیک هستند، استفاده شوند. بر اساس محاسبات ما، فقط افزایش 0.5 درصدی در کل محتوای کلرورید پتاسیم، یکی از رایج‌ترین الکترولیت‌ها در بدن انسان، منجر به ایست قلبی فوری می‌شود. پیامدهای کاهش ATP ممکن است به صورت انواع بیماری ظاهر شود که طول مدت آنها با شدت نقص متناسب معکوس است.سالخوردهبه ویژه با کاهش کارایی فسفوریلاسیون اکسیداتیو و افزایش خطر آسیب شناسی ناشی از آن همراه است. البته، مولکول های کوچک دیگری نیز وجود دارند که احتمالاً به اندازه ATP شناخته شده نیستند، اما هنوز ضروری و غیرقابل جایگزین هستند. به طور خاص، متابولیت های مشتق شده از اسید آمینه تریپتوفان ظرفیت تغییر چشمگیر مشابهی در عملکرد کل سیستم را دارند. بیشتر مرتبط با موضوع این بحث، تغییرات در پروفایل های متابولیک به عنوان محرک هایی برای پاتوژنز اختلالات مرتبط با سن، از جمله بیماری آلزایمر در نظر گرفته می شود (Tacutu et al, 2010; Demetrius and Driver, 2013; Jia et al., 2014؛ Obre و Rossignol، 2015). همچنین قابل توجه است که متابولیت ها به اندازه گونه های پروتئینی و RNA که معمولاً مورد مطالعه قرار می گیرند، فراوان نیستند. از این رو، درک دنیای متابولیت‌ها بسیار آسان‌تر از دنیای بیش از حد پیچیده سایر «امیک‌های» معروف است. نکته اخیر بسیار مهم است، زیرا امکان استفاده از یک رویکرد کاهش‌گرای قدرتمند را بدون ابتلا به بیماری فراهم می‌کند. برازش یا برازش بیش از حد مدل زیربنایی، یک منبع همیشگی به دام افتادن شناخته شده است.

بیایید زندگی را با هم مقایسه کنیم (وسالخورده) سلول، با لایه های بی پایان "omics" در مقیاس اجزای به هم پیوسته، به کامپیوترهای مدرن. سخت افزار کامپیوتر مجموعه ای از دستگاه های فیزیکی متصل به هم است که در دستگاه شما یا با آن استفاده می شود. یکی از این قطعات ممکن است خود را فرسوده و بمیرد. با این حال،

در رایانه‌های ساخته‌شده صنعتی، وجود چندین مدار اضافی که در طرح‌های افزونگی متحمل خطا یا چند ماژولار گنجانده شده‌اند، حفاظت کافی را در برابر به اصطلاح «خطاهای نرم» فراهم می‌کند. اما چنین خطاهای نرم چیست؟ در واقع، اینها مترادف با "اشکالات نرم افزاری" نیستند. خطاهای نرم اغلب به عنوان "ناراحتی های یک رویداد" (SEU)، تغییرات حالت ناشی از یون ها یا تشعشعات الکترومغناطیسی که به گره های حساس در یک دستگاه میکروالکترونیک برخورد می کنند، معمولاً واحدی که در آن حافظه ذخیره می شود، رد می شود. شایع‌ترین علت «خطاهای نرم» برخورد مستقیم مدارها توسط ذرات کیهانی است که با اتم‌های جو برخورد می‌کنند و آبشارها یا باران‌هایی از نوترون‌ها و پروتون‌ها ایجاد می‌کنند (زیگلر و لانفورد، 1979) - مشابه با وقوع یک جهش حتی فرمولی برای محاسبه نرخ خطای نرم وجود دارد که معمولاً به صورت تعدادی از خرابی‌ها در زمان بیان می‌شود (معروف به نرخ جهش) (Li et al., 2007). همانند سیستم‌های زنده، رایانه‌ها می‌توانند برای شناسایی SEU و بازیابی به‌خوبی طراحی شوند، یا با تصحیح خطای پیشرو که کد تصحیح خطا اضافی را در هر خروجی وارد می‌کند، یا با تصحیح خطای برگشتی که SEU را با استفاده از «سنتینل» تشخیص می‌دهد. "

(یا برابری) بیت می کند و در صورت نیاز، داده ها را با استفاده از یک نسخه پشتیبان بازنویسی می کند. در دنیای DNA، هر دوی این عملکردها توسط دستگاه تعمیر DNA انجام می شود. مشابه روال‌های اضافی Xing SEU، مکانیسم‌های ترمیم DNA اضافی در طراحی سیستم اصلی، چه in vivo یا در silico، تعبیه شده‌اند. از این رو، هم DNA و هم مولکول‌هایی که مستقیماً توسط DNA کدگذاری می‌شوند، یعنی RNA و پروتئین‌ها، اجزای سخت‌افزار حیات هستند.

سوال میلیون دلاری این است: "نرم افزار سلول زنده از چه اجزایی تشکیل شده است؟" در زیر سعی خواهیم کرد جامعه مولکول های کوچک موجود در متابولوم را به عنوان اجزای نرم افزاری که سلول زنده را اداره می کنند، ایجاد کنیم. در واقع، متابولیت ها جهانی هستند و همچنین بین انواع سلولی قابل تعویض هستند. در پایان، ATP فقط ATP است. تصور اینکه ATP ممکن است به چیز دیگری جهش پیدا کند دشوار است. از این رو، متابولیت‌ها را می‌توان به مجموعه دستورالعمل‌ها (نرم‌افزار) تشبیه کرد که می‌توان بر روی یک یا نوع دیگری از سخت‌افزار اجرا کرد – به عنوان مثال، یک مولکول ATP که از یک کرم نواری استخراج می‌شود، نیازها و عملکردهای سلولی را به همان روشی برطرف می‌کند. که از یک سلول انسانی استخراج می شود. در داخل سلول، مجموعه‌ای از متابولیت‌ها، هر کدام با غلظت‌های محلی مرتبط و احتمالاً نسبت‌هایشان، ممکن است به عنوان «تنظیم‌کننده خالص» عمل کنند که الگوهای کلی رونویسی، ترجمه و اصلاح بیشتر پیام‌های کدگذاری شده در DNA را هدایت می‌کند. نکته مهم این است که غلظت متابولیت ها ممکن است به صورت خارجی تنظیم شود، یا از طریق مکمل مستقیم یا تجویز مهارکننده های آنزیم محلول یا عوامل کمکی. با آن، بسیار شبیه به نرم افزار کامپیوتری، "تنظیمات خالص" که توسط متابولوم سلولی حفظ می شود ممکن است به تنظیمات پیش فرض بازیابی شود. در شرایطی کهسالخورده، حالت پیش فرض با یک یا آن نقطه زمانی قبلی در مسیر سیستم زنده یا وضعیت "جوانتر" سیستم زنده مطابقت دارد. همانطور که یکی از ما قبلاً نشان داده بودیم، پرول های متابولیک اثرانگشت قوی و قابل تکرار از حالت های فنوتیپی کل ارگانیسم در نماتد، Caenorhabditis elegans هستند، که به طور دقیق هم تفاوت های مرحله زندگی و هم تغییرات محیطی را بازتاب می دهند (Willett et al., 2010; Sudama et al. ، 2013). شاید بیش از یک تصادف باشد که سیدنی برنر، پدر بنیانگذار استفاده از سی. الگانس به عنوان یک مدل شفاف برای تحقیقات مختلف علمی، از جملهسالخوردهتحقیقات اخیراً به ضرورت بیولوژیکی گنجاندن سؤال اطلاعات در تأثیر متقابل مطالعه شده بین ماده و انرژی اشاره کرده است (برنر، 2012).

بدون شک، تمام موارد فوق استعاره ای بیش نیستند. با این حال، این قیاس ها ممکن است برای درک مشکل ابدی مفید باشدسالخوردهبه عنوان سرکوب پیش پا افتاده یک کامپیوتر رومیزی. هنگامی که دسکتاپ با کاهش سرعت یا ثابت کردن فریم ها شروع به از کار انداختن ما می کند، آن را راه اندازی مجدد می کنیم یا به عنوان آخرین راه، نرم افزار عامل آن را دوباره نصب می کنیم. توجه داشته باشید که ایده طراحی مجدد یا تقویت قطعات سخت افزاری برای کمتر مستعد SEUها یا جهش ها در مورد دسکتاپ پوچ به نظر می رسد. به طور مشابه، به عنوان یک اقدام متقابل برایسالخورده، ما باید روی عناصری تمرکز کنیم که به راحتی قابل خم شدن یا تعویض هستند

الگوی متابولیک کاندید مناسبی برای انگیزه های بیرونی یا درونی به نظر می رسد (مرادیان، 2013). بدیهی است که این مسیر تفکر دلالت بر آن داردسالخوردهیک ویژگی اساسی سیستم زنده نیست، بلکه یک زوال مرتبط با زمان است، و این یا آن روش معمول ممکن است به منظور تنظیم این فرآیند، به روشی کاملاً مشابه با درمان بیماری ایجاد شود. .

به عبارت دیگر، استعاره دسکتاپ این امید را به وجود می‌آورد که یک عنصر نرم‌افزاری ماشین زنده، متابولیسم، ممکن است قابل راه‌اندازی مجدد باشد. در واقع، تشابهات بین دنیای کامپیوتر و دنیای زندگی (وسالخورده) چیزها فراوان است. از آغاز علم مدرن، فیزیک و بسط آن، شیمی، زیربنای زیست شناسی تلقی شده است. در فیزیک دیجیتال، تمام قوانین شناخته شده فیزیک دارای پیامدهایی هستند که از نظر تئوری قابل محاسبه بر روی یک کامپیوتر دیجیتالی هستند، و بنابراین خود جهان باید بر روی یک ماشین تورینگ کلاسیک قابل محاسبه باشد، دستگاهی فرضی که نمادها را بر روی یک نوار نوار بر اساس جدول قوانین (تورینگ، 1936). حقیقت اساسی فرض شده در بالا به عنوان تز قوی کلیسای-تورینگ شناخته می شود (کوپلند، 1996). مربوط به زیست شناسی، سیستم های زنده بخشی از جهان تورینگ هستند. از این رو، همه موجودات زنده کامپیوترهای تورینگ هستند و بنابراین، موضوع جبر زیستی در گسترده ترین معنای ممکن هستند.

در حالی که هر دو زمینه را برای تعداد بی شماری از مقالات علمی توصیف می کند که بینش های مکانیکی مختلف را در مورد شبکه های سلولی "تنظیمی" توصیف می کند و امیدی را برای درک نهایی مسیرهای سیستم زنده ایجاد می کند، باید بپذیریم که فیزیک دیجیتال مدرن ترین نیست. و نه جذاب ترین نمایش جهان. برخی گزینه‌های بسیار مورد بحث وجود دارد، برای مثال، اینکه جهان یک ابر رایانه است که قادر به محاسبات غیر بازگشتی است (زیگلمن، 1995؛ کوپلند و پرودفوت، 1999).

نکته مهم این است که حتی اگر جهان به عنوان یک کل به یک ابر رایانه تشبیه شود، ممکن است که اجزای آن، یعنی سیستم های زنده، در قلمرو تورینگ باقی بمانند. در اینجا می‌خواهیم به یک بحث اخیر اضافه کنیم که سیستم‌های زنده را از الزامات تورینگ فراتر می‌برد (مالدونادو و گومز کروز، 2015) با اشاره به مسئله توقف غیرقابل حل تورینگ. ناتوانی در تشخیص توقف یا به عبارت دیگر، تعیین از طریق توضیحات یک برنامه کامپیوتری دلخواه و ورودی که آیا برنامه به پایان می‌رسد یا برای همیشه به کار خود ادامه می‌دهد، یک ویژگی است که در طراحی تورینگ (جک) تعبیه شده است. کوپلند، 2004). در اینجا فرض می کنیم که برای سیستم زنده، مرگ معادل توقف است. از آنجایی که در سیستم‌های زنده می‌توان مرگ را با قطعیت تشخیص داد و پیش‌بینی کرد، ما باید ابر محاسبات غیر بازگشتی را به عنوان یک اصل اساسی مهم زیست‌شناسی بپذیریم.

منابع

برنر، اس (2012). تاریخ علم. انقلاب در علوم زیستی. علوم 338، 1427-1428. doi: 10.1126/science.1232919

کوپلند، بی جی (1996). "تز کلیسا،" در دایره المعارف فلسفه استنفورد، ویرایش E. Zalta. در دسترس آنلاین در: http://plato.stanford.edu/

Copeland، BJ، و Proudfoot، D. (1999). ایده های فراموش شده آلن تورینگ در علوم کامپیوتر علمی صبح. 280، 76-81. doi: 10.1038/scienticamerican0499-98 Demetrius, LA, and Driver, J. (2013). آلزایمر به عنوان یک بیماری متابولیک

Biogerontology 14، 641-649. doi: 10.1007/s10522-013-9479-7

جک کوپلند، بی (2004). تورینگ اساسی: نوشته‌های مهم در محاسبات، منطق، فلسفه، هوش مصنوعی و زندگی مصنوعی به‌علاوه رازهای انیگما. آکسفورد: کلرندون چاپ; انتشارات دانشگاه آکسفورد. شابک: 0-19- 825079-7.

جیا، جی، آرور، AR، ویلی-کانل، AT، و Sowers، JR (2014). فروکتوز و اسید اوریک: آیا نقشی در عملکرد اندوتلیال دارد؟ Curr. فشار خون بالا تکرار 16:434. doi: 10.1007/s11906-014-0434-z

لی، ایکس.، شن، ک.، هوانگ، ام سی، و چو، لس آنجلس (2007). "اندازه گیری خطای نرم حافظه در سیستم های تولید"، در مجموعه مقالات کنفرانس فنی سالانه USENIX 2007 (سانتا کلارا، کالیفرنیا)، 275-280.

مالدونادو، CE، و گومز کروز، NA (2015). ابر محاسبات زیستی: یک مسئله تحقیقاتی جدید در نظریه پیچیدگی پیچیدگی 20، 8-18. doi: 10.1002/cplx.21535

مرادیان، ک (1392). مفاهیم "کشیدن و پس زدن" در مورد طول عمر و افزایش طول عمر. Biogerontology 14، 687-691. doi: 10.1007/s10522-013-9472-1

Obre, E., and Rossignol, R. (2015). مفاهیم نوظهور در تحقیقات بیوانرژیک و سرطان: انعطاف پذیری متابولیک، جفت شدن، همزیستی، سوئیچ، تومورهای اکسیداتیو، بازسازی متابولیک، سیگنالینگ و درمان بیوانرژیک. بین المللی جی بیوشیم. سلول بیول. 59C، 167-181. doi: 10.1016/j.biocel.2014.12.008

Shen, PS, Park, J., Qin, Y., Li, X., Parsawar, K., Larson, MH, et al. (2015). سنتز پروتئین. زیر واحدهای ریبوزومی Rqc2p و 60S مستقل از mRNA را واسطه می کنند

قدردانی

نویسندگان از حمایت عمومی ارائه شده توسط کالج علوم، دانشگاه جورج میسون، و برنامه علمی پروتئوم انسانی آژانس فدرال سازمان های علمی، روسیه ابراز قدردانی می کنند.

طویل شدن زنجیرهای نوپا علوم 347، 75-78. doi: 10.1126/science. 1259724

Siegelmann، HT (1995). محاسبات فراتر از حد تورینگ علوم 268، 545-548. doi: 10.1126/science.268.5210.545

سوداما، جی، ژانگ، جی، ایسبیستر، جی، و ویلت، جی دی (2013). پرولینگ متابولیک در Caenorhabditis elegans یک رویکرد بی طرفانه برای بررسی سمیت سرب وابسته به دوز ارائه می دهد. متابولومیک 9، 189-201. doi: 10.1007/s11306- 012-0438-0

تاکوتو، آر.، بودوفسکی، آ.، ولفسون، ام.، و فرایفلد، وی (2010). شبکه های تعامل پروتئین-پروتئین تنظیم شده توسط میکرو RNA: چگونه می توانند در جستجوی اهداف با طول عمر مفید باشند؟ Rejuvenation Res. 13، 373-377. doi: 10.1089/rej.2009.0980

تورینگ، A. (1936). در اعداد قابل محاسبه، با برنامه ای برای entschei- dungsproblem. Proc. لندن. ریاضی. Soc. 42، 230-265.

Willett, JD, Podugu, N., Sudama, G., Kopecky, JJ, and Isbister, J. (2010). کاربردهای تنش دمای سرد برای سنورهابدیت الگانس تکه تکه شده: یک تکنیک ساده ارزان. جی. جرونتول. بیول. علمی پزشکی علمی 65: 457-467. doi: 10.1093/gerona/glq036

زیگلر، جی اف، و لنفورد، WA (1979). تاثیر پرتوهای کیهانی بر حافظه های کامپیوتر علوم 206، 776-788. doi: 10.1126/science.206.4420.776

بیانیه مربوط به منافع: نویسندگان اعلام می کنند که این تحقیق در غیاب هر گونه روابط تجاری یا مالی که می تواند به عنوان یک تضاد بالقوه منافع تلقی شود، انجام شده است.