تماس:jerry.he@wecistanche.com

Mikhail V. Blagosklonny

گروه زیست شناسی استرس سلولی; موسسه سرطان Roswell Park; بوفالو، نیویورک آمریکا

کلمات کلیدی: پیری، پیری، تبدیل پیری، سرکوب سلولی، راپامایسین، بیماری ها، mTOR

سرطان شایع یک بیماری مرتبط با افزایش سن است. پیری آهسته با کاهش و تاخیر در سرطان زایی همراه است. محدودیت کالری (CR)، بیشترین مطالعه شده استضد پیریمداخله، با کند کردن روند پیری از سرطان جلوگیری می کند. شواهدی در حال ظهور است که CR با غیرفعال کردن MTOR (هدف راپامایسین) پیری را کاهش می دهد. راپامایسین و سایر راپالوگ‌ها پیری سلولی را سرکوب می‌کنند، پیری را کاهش می‌دهند و بیماری‌های مرتبط با افزایش سن از جمله سرطان را به تعویق می‌اندازند. در عین حال، راپالوگ ها برای درمان های خاص سرطان تایید شده اند. آیا می توان پیشگیری از سرطان را با هدف قرار دادن مستقیم سلول های سرطانی توضیح داد؟ یا اینکه راپامایسین از طریق کند کردن روند پیری به طور غیرمستقیم از سرطان پیشگیری می کند؟ شواهد روزافزون به سناریوی دوم اشاره دارد.

سیستانچ اثر ضد پیری دارد

سرطان یک بیماری مرتبط با افزایش سن است

سرطان های رایج مانند ریه، سینه، پروستات، روده بزرگ، معده، مری، لوزالمعده، تیروئید، مغز و برخی از سرطان خون ها، بیماری های مرتبط با افزایش سن هستند، به این معنی که با افزایش سن، بروز آنها به طور چشمگیری افزایش می یابد و حدود یک سوم افراد مسن می میرند. از سرطان در پستاندارانی که به سرعت پیر می شوند مانند موش، سرطان در سن 1 تا 2 سالگی ایجاد می شود. در انسان، سرطان‌های رایج به تأخیر افتاده و در اواخر عمر نیز رخ می‌دهند. صد ساله‌ها، افرادی که بیش از 100 سال زندگی می‌کنند، به‌ویژه در برابر سرطان محافظت می‌شوند.1-3 در موش‌های با عمر طولانی، سرطان به تأخیر افتاده است. 5 همچنین CR پیری را کند می‌کند و سرطان را به تأخیر می‌اندازد.{10}} در مقابل، پرخوری، غذای پرکالری و چاقی سرطان را تسریع می‌کند.

mTOR در پیری ارگانیسمی

پس چرا پرخوری، چاقی و مواد مغذی پیری را تسریع می کنند؟ یک توضیح این است که مواد مغذی و انسولین مسیر mTOR حساس به مواد مغذی را فعال می کنند. این مسیر رشد توده سلولی را هدایت می‌کند.16-19 عوامل رشد، انسولین و مواد مغذی مسیرهای حسگر مواد مغذی و محرک رشد را فعال می‌کنند که به نوبه خود باعث رشد رشد می‌شوند. در مراحل بعدی زندگی، همین مسیر پیری را هدایت می کند، که ادامه رشد رشد است.{4}} در توافق، محدودیت کالری، که غیرفعال می شود.

مسیر TOR، رشد را در اوایل زندگی کند می کند و پیری را در اواخر زندگی به تاخیر می اندازد. 10،11 این ساده و سرراست است. این پیش‌بینی می‌کند که راپامایسین پیری را کاهش می‌دهد و طول عمر را افزایش می‌دهد.23 در واقع، راپامایسین طول عمر را در مخمر،24 مگس سرکه25،26 و موش افزایش می‌دهد. دهانه در گونه های متنوع.34-41

mTOR و پیری سلولی (تبدیل حرارتی)

در سلول های در حال تکثیر، فاکتورهای رشد (GFs) هم مسیر mTOR محرک رشد و هم چرخه سلولی را فعال می کنند. بنابراین رشد سلولی با تقسیم سلولی متعادل می شود. هنگامی که چرخه سلولی مسدود می‌شود، اما mTOR فعال است، سلول‌ها تحت تبدیل یا تبدیل ژنتیکی قرار می‌گیرند.42 در ابتدا، سلول متوقف شده پیر نمی‌شود. با گذشت زمان، مسیر mTOR توقف را به پیری تبدیل می‌کند.42-44 همچنین فعال‌سازی mTOR، سکون را به پیری تبدیل می‌کند، زمانی که چرخه سلولی هنوز قفل است.45-47 این نوع تبدیل مجدد ممکن است پیری فیزیولوژیکی را تقلید کند. سلول های میتوزی در ارگانیسم سلول‌های پیر هیپرتروفیک و بیش‌عملکردی هستند.48،49 به نوبه خود، سلول‌های پیر به دلیل عملکرد بیش از حدشان باعث بیماری‌های پیری مانند چاقی، سندرم پیش التهابی، تصلب شرایین، فشار خون بالا، تخریب عصبی و پوکی استخوان می‌شوند.{10}} بسیار مهم است که تاکید کنیم که تبدیل مجدد به مرحله انتقال از تکثیر به بازداشت نیست. ژروتبدیل یک انتقال از توقف و سکون به پیری است. در ارگانیسم جوان، سلول های پس از میتوزی ساکن هستند و به مرور زمان پیر می شوند. از نظر تئوری، یک سلول در حال تکثیر ممکن است دچار تغییر شکل پیش‌زمانی نیز شود. این وضعیت ممکن است به صورت سرطان ظاهر شود.

سیستانچ اثر ضد پیری دارد

mTOR در سرطان

PI3K/mTOR تقریباً به طور جهانی در سرطان فعال می‌شود56-62 و یک هدف درمانی امیدوارکننده است.63-78 شباهت بین سرطان و پیری تصادفی نیست. پیری را می توان به عنوان "رشد پیچ ​​خورده" در نظر گرفت، زمانی که رشد واقعی منع شده باشد. 43 سرطان رشد و تکثیر واقعی سلول های پیش از تولد است (برای اطمینان از توقف چرخه سلولی و سپس تبدیل ژنتیکی کافی است). پروتئین های انکوژنیک مانند گیرنده های فاکتور رشد، Ras فعال شده، تیروزین (Src) و سرین/ترئونین کینازها، مانند Raf، MEK، PI3K، Akt، همگی mTOR را فعال می کنند. غیرفعال کردن سرکوبگرهای تومور مانند PTEN، NF{9}}، TSC2 مسیر mTOR را فعال می‌کند.{11}} غیرفعال کردن برخی از سرکوبگرهای تومور (Rb، p53 و p16) بر توقف چرخه سلولی غلبه می‌کند و از فنوتیپ پیر جلوگیری می‌کند. P53 mTOR را مهار می‌کند.{16}} در اینجا مهم است

شکل 1. دو مدل پیشگیری از سرطان توسط راپالوگ. (الف) اثر مستقیم ضد سرطانی. راپالوگ (راپا) سلول های سرطانی را سرکوب می کند، از سرطان جلوگیری می کند و در نتیجه طول عمر را افزایش می دهد. (ب) اثر ضد سرطانی غیر مستقیم به دلیل سرکوب پیری. راپالوگ ها (راپا) پیری را سرکوب می کنند و بنابراین از سرطان و سایر بیماری های مرتبط با افزایش سن جلوگیری می کنند و طول عمر را افزایش می دهند.

تاکید کنید که p53 نه تنها باعث توقف می‌شود، بلکه می‌تواند تبدیل به پیری (تبدیل از توقف به پیری) را سرکوب کند و در عوض از سکون اطمینان حاصل کند. . در دوران پیری، مسیر mTOR توسط سیگنال‌های سلول‌های دیگر و حلقه‌های بازخورد فعال می‌شود. در سرطان، مسیر mTOR توسط جهش‌ها و سایر تغییرات پایدار در انکوپروتئین‌ها/سرکوب‌کننده‌های تومور بالادست فعال می‌شود. دورهای متعدد تکثیر و انتخاب سلولی، جهش‌های تصادفی اولیه را به فعال‌سازی غیر تصادفی مسیر mTOR تبدیل می‌کنند. شرایط محدود کننده رشد و پیری سلول های طبیعی چنین مزیت انتخابی را فراهم می کند.{7}} درمان بیشتر باعث پیشرفت تومور می شود.98

درمان سرطان با راپامایسین

با توجه به فعال‌سازی جهانی مسیر mTOR در سرطان، راپالوگ‌ها برای درمان سرطان استفاده می‌شوند.99-102 Temsirolimus، یک داروی طرفدار راپامایسین (Sirolimus)، اولین راپالوگ تایید شده برای درمان سرطان شد.103 استفاده از راپالوگ در درمان‌های سرطان و سایر بیماری‌ها به سرعت در حال افزایش است. با این حال، راپالوگ ها (راپامایسین و آنالوگ های آن) نوشدارویی نیستند. اگرچه راپالوگ برای اندیکاسیون های تایید شده موثر است (در غیر این صورت داروها تایید نمی شوند)، راپالوگ ها هنوز نقش متوسطی در درمان سرطان دارند. برای مثال، راپالوگ ها (راپامایسین و آنالوگ های آن) در غلظت های مربوطه داروهای سمی نیستند: آنها سلول ها را نمی کشند بلکه رشد آنها را کند می کنند. در حالی که این یک نقطه ضعف راپالوگ ها به عنوان داروهای ضد سرطان است، این یک مزیت به عنوان پیشگیری کننده از سرطان وضد پیریعوامل راپالوگ ها می توانند پیری سلولی در استرومای سرطانی را معکوس کنند، 106 که به طور بالقوه در درمان و پیشگیری سرطان نقش دارند.

پیشگیری از تومور توسط Rapalogs

در حالی که راپامایسین و سایر راپالوگ ها داروهای ضد سرطانی با قدرت متوسطی هستند، اما عوامل موثری در پیشگیری از سرطان هستند.

در این مطالعات، اثر راپامایسین بر طول عمر کلی و سرعت پیری مشخص نشد. هنگامی که میزان پیری اندازه‌گیری شد، مشخص شد که راپامایسین حداقل "به طور رسمی" سرعت پیری را کاهش داده و حداکثر طول عمر را در موش‌های تراریخته HER-2/neu مستعد سرطان افزایش می‌دهد.120 غیر مستقیم "ضد پیری" مدل

پیشنهاد شد که می توان از سرطان با مهار پیری با راپامایسین یا "با جوان ماندن" پیشگیری کرد. 121 راپامایسین باعث کاهش بروز سرطان در موش های طبیعی (غیر سرطانی) ناهمگن ژنتیکی 27،28 و موش های همخون شد. به منظور ارزیابی اثر راپامایسین بر پیری، نه سرطان. اگرچه به صورت گذشته نگر ممکن است کسی استدلال کند که طول عمر به دلیل پیشگیری از سرطان افزایش یافته است، این استدلال می تواند (یا نه) برای توضیح اثر افزایش طول عمر محدودیت کالری نیز مورد استفاده قرار گیرد. واضح است که تفاوت چشمگیر در طول عمر انسان و سی. الگانس به دلیل سرطان نیست، بلکه به دلیل سرعت رشد و پیری است. همچنین به منظور به تأخیر انداختن سرطان و افزایش طول عمر در موش‌های p53 plus /-، درمان با راپامایسین باید در اوایل زندگی قبل از رشد تومورها آغاز شود. شاید راپامایسین در زمانی که سرطان قبلاً توسعه یافته بود، مؤثرتر باشد. CR سرطان را در p{9}}/- موش به تأخیر می اندازد.123-125

نحوه تشخیص دو مدل

تشخیص دو مدل پیشگیری از سرطان بسیار دشوار است. ممکن است کسی باور داشته باشد که راپامایسین با کاهش سرطان طول عمر را افزایش می دهد (شکل 1A). با این حال، من معتقدم که راپامایسین با سرکوب پیری از سرطان جلوگیری می کند (شکل 1B). ممکن است ارزیابی راپامایسین در سویه‌های موش با بروز تومور کم مفید باشد. این ممکن است تایید کند که راپامایسین مستقل از پیشگیری از سرطان طول عمر را افزایش می دهد. در واقع، قبلاً شناخته شده است که راپامایسین اکثر بیماری های مرتبط با سن را در جوندگان به تاخیر می اندازد، 126،32 از جمله رتینوپاتی مرتبط با سن و چاقی مربوط به سن. رشد سلول های سرطانی را مهار نمی کند. رویکردهای دیگری ممکن است توسط خوانندگان این مقاله پیشنهاد شود (لطفاً به عنوان نامه ای به سردبیر مراجعه کنید).

سیستانچ اثر ضد پیری دارد

راپالوگ برای پیشگیری از سرطان

برای پیشگیری از سرطان از طریق مهار فرآیند پیری، راپامایسین (و سایر راپالوگ ها) را می توان در دوزهای پایین تر به منظور هدف قرار دادن سلول های طبیعی که به راپامایسین بسیار حساس هستند، استفاده کرد. 129 نیازی به کشتن هیچ سلولی نیست. علاوه بر این، نیازی به مهار کامل mTOR نیست: می توان آن را فقط کمی مهار کرد تا پیری را کاهش دهد. دوم، تجویز راپامایسین می تواند متناوب باشد، مانند روزه داری متناوب. در دوزهای کم یا برنامه های متناوب، راپالوگ ممکن است عوارض جانبی نداشته باشد. راپامایسین از سرطان در موش p53-/ پلاس جلوگیری می‌کند که می‌تواند به عنوان مدلی از سندرم Li-Fraumeni در نظر گرفته شود. در حال حاضر، هیچ درمان بالینی در دسترس برای پیشگیری از سرطان در بیماران مبتلا به سندرم Li-Fraumeni وجود ندارد. قطعاً، یک فرصت عالی برای شروع پیشگیری از سرطان توسط راپالوگ ها وجود دارد.

حفاظت انتخابی از سلول های طبیعی

مطالعات متعدد نشان داده اند که راپالوگ ها شیمی درمانی را علیه سلول های سرطانی تقویت می کنند. در تئوری، راپالوگ‌ها می‌توانند از سلول‌های طبیعی در برابر شیمی‌درمانی و افزایش شاخص درمانی محافظت کنند.63 در کشت سلولی، راپامایسین در ترکیب با 53-عامل القای p Nutlin{2}} و متفورمین می‌تواند به طور انتخابی از سلول‌های طبیعی در برابر شیمی‌درمانی محافظت کند. 133-135 به طور قابل‌توجهی، راپامایسین در موش‌ها از پیری سلول‌های بنیادی اپیتلیال جلوگیری می‌کند و از موکوزیت ناشی از تشعشع محافظت می‌کند. 136،137 مانند راپامایسین، ناشتا مسیر mTOR را مهار می‌کند. همچنین روزه داری پنجره درمانی را افزایش می دهد و عوارض شیمی درمانی را در حیوانات و انسان کاهش می دهد.{7}}

نتیجه

چندین خط استدلال وجود دارد که نشان می دهد اثرات راپامایسین بر پیشگیری از سرطان غیر مستقیم است. اول، در حالی که راپالوگ ها (به عنوان تک درمانی) داروهای ضد سرطانی نسبتاً متوسطی هستند، این داروها برای پیشگیری از سرطان قوی هستند وضد پیریعوامل دوم، داروهای ضد سرطان معمولی برای پیشگیری از سرطان استفاده نمی شوند و نمی توانند. به عنوان مثال، تشعشعات، پاکلیتاکسل و دوکسوروبیسین، فقط به ذکر چند مورد، هیچ اثر پیشگیری کننده از سرطان در حیوانات ندارند. در مقابل، این درمان ها باعث ایجاد سرطان ثانویه هم در حیوانات و هم در انسان می شوند. داروهای ضد سرطان مستقیم نسبتاً سرطان زا هستند. سوم، یکضد پیریاثر برای توضیح اثرات پیشگیری کننده سرطان کافی است. با این حال، ما هرگز ممکن است بدون شک بین ضد سرطان وضد پیریاثرات راپامایسین زیرا هم سرطان و هم پیری در فعال سازی یک مسیر سیگنالینگ مشترک مشترک هستند و این مسیر توسط راپامایسین مورد هدف قرار می گیرد.