کاربردهای آپتامر در علوم اعصاب قسمت 3

3.2.2. درمان PD

برای تسکین علائم بیماری پارکینسون (PD)، دو 58-DNAaptamer با طول نوکلئوتیدی خاص برای انسان -syn با مقادیر Kd در محدوده نانومولار (nM 2.4 و 3.1 نانومولار) انتخاب شدند.

بیماری پارکینسون یک بیماری عصبی مزمن و پیشرونده است که عمدتاً به صورت سفتی اندام، لرزش و اختلالات حرکتی ظاهر می شود، اما ممکن است بر حافظه بیمار نیز تأثیر بگذارد. با این حال، ما نباید گرفتار منفی ها شویم، زیرا راه های مختلفی برای کمک به بهبود حافظه در افراد مبتلا به بیماری پارکینسون وجود دارد.

اولاً، ورزش بدنی راهی مؤثر برای بهبود توانایی‌های شناختی و مهارت‌های تفکر در افراد مبتلا به بیماری پارکینسون است. مطالعات نشان داده اند که ورزش متوسط ​​می تواند به بهبود توانایی های شناختی و حافظه کاری در بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون کمک کند. این به این دلیل است که ورزش می تواند گردش خون و تامین اکسیژن را بهبود بخشد، در نتیجه تعداد و اتصالات نورون ها را در مغز افزایش می دهد و "پلاستیسیته" نورون ها را تقویت می کند و در نتیجه حافظه را بهبود می بخشد.

ثانیاً، بهبود کیفیت خواب می تواند حافظه بیماران مبتلا به پارکینسون را نیز بهبود بخشد. خواب یک دوره حیاتی برای مغز برای تثبیت و تنظیم خاطرات است و افراد مبتلا به بیماری پارکینسون اغلب بی خوابی را تجربه می کنند. بنابراین، ایجاد یک محیط آرام و راحت قبل از خواب و حفظ برنامه خواب منظم می تواند باعث استراحت بهتر و عملکرد بهتر حافظه شود.

علاوه بر این، افراد مبتلا به بیماری پارکینسون ممکن است تکنیک های تقویت حافظه مانند تهیه لیست و یادداشت برداری را در نظر بگیرند. این تکنیک ها می تواند به افراد مبتلا به بیماری پارکینسون کمک کند تا وظایف و اطلاعات حافظه خود را بهتر مدیریت کنند و منجر به عملکرد بهتر حافظه شوند.

در نهایت، افراد مبتلا به بیماری پارکینسون نیز باید تشویق شوند تا در رویدادهای اجتماعی و فعالیت های گروهی شرکت کنند. این تجربیات می تواند به بیماران کمک کند تا ذهن خود را فعال و برانگیخته نگه دارند، اعتماد به نفس و عزت نفس خود را بهبود بخشند و در نتیجه بهتر با مشکلات حافظه ناشی از بیماری پارکینسون کنار بیایند.

به طور کلی، اگرچه بیماری پارکینسون ممکن است بر توانایی حافظه تأثیر بگذارد، اما اتخاذ رویکرد صحیح برای ترویج ورزش بدنی، بهبود خواب، به کارگیری مهارت های حافظه و داشتن یک زندگی اجتماعی فعال می تواند به بیماران در بهبود حافظه و عملکرد شناختی کمک کند. و نگرش مثبت نسبت به زندگی را حفظ کنید. مشاهده می شود که ما نیاز به بهبود حافظه داریم و سیستانش دسرتیکولا می تواند حافظه را به میزان قابل توجهی بهبود بخشد، زیرا سیستانش دسرتیکولا می تواند تعادل انتقال دهنده های عصبی مانند افزایش سطح استیل کولین و فاکتورهای رشد را نیز تنظیم کند. این مواد برای حافظه و یادگیری بسیار مهم هستند. علاوه بر این، Cistanche deserticola همچنین می تواند جریان خون را بهبود بخشد و اکسیژن رسانی را تقویت کند، که می تواند اطمینان حاصل کند که مغز مواد مغذی و انرژی کافی را دریافت می کند و در نتیجه نشاط و استقامت مغز را بهبود می بخشد.

روی روش هایی برای بهبود حافظه خود کلیک کنید

این آپتامرها به طور موثر تجمع را در شرایط آزمایشگاهی کاهش دادند و تخریب درون سلولی -syn توسط هر دو آپتامر افزایش یافت. در نتیجه اختلال عملکرد میتوکندری و نقص سلولی ناشی از بیان بیش از حد این پروتئین نجات یافت [107].

همان گروه اثر in-vivo این آپتامرها را بررسی کردند. برای جابجایی آپتامرها از طریق BBB، آنها آپتامرها را در اگزوزوم هایی با پپتیدهای گلیکوپروتئین ویروسی هاری (RVG) ویژه نورون بیان شده سطحی بسته بندی کردند.

آنها مشاهده کردند که تجمع -syn و نقایص آسیب‌شناسی عصبی و رفتاری کاهش یافت و اختلالات حرکتی در مدل موش بهبود یافت [108]. اگرچه این مطالعه پتانسیل درمانی آپتامرها را برجسته می‌کند، مطالعات بیشتری برای هدف قرار دادن پروتئین‌های مرتبط با PD مانند DJ-1، LRRK2، DRP-1 و Rab GTPases و همچنین -syn مورد نیاز است.

3.3. اسکلروز چندگانه

مولتیپل اسکلروزیس (MS) یک بیماری خودایمنی است که در آن غلاف‌های میلین اطراف آکسون‌های عصبی در مغز و نخاع تخریب می‌شوند. پیشرفت بیماری به شدت غیرقابل پیش بینی است و در مراحل بعدی نسبت به درمان انکسار کننده است.

آسیب شناسی مشخصه این بیماری فعال شدن غیر طبیعی میکروگلیا و آستروسیت ها است که منجر به الیگودندروسیت ها و تخریب سلول های عصبی می شود.

در حالی که هیچ درمان یا تشخیص موثری برای این بیماری وجود ندارد، تعداد بیماران ام اس در جهان بیش از 2.5 میلیون نفر است [109]. نشانگرهای زیستی خاصی که می توانند ام اس را در مراحل اولیه پیشرفت آن شناسایی کنند، در دسترس نیستند، درمان های ضد التهابی با شکست مواجه شده اند و فقط از عود بیماری جلوگیری می کنند.

3.3.1. تشخیص ام اس

یک راه حل بالقوه برای مشکل تشخیص، از مطالعه ای بر روی بیماران مبتلا به MS و داوطلبان سالم به عنوان گروه کنترل با استفاده از DNA-aptamers اصلاح شده (SOMAscan®) برای اندازه گیری بیش از 1000 پروتئین در CSF بدست آمد.

تقریباً نیمی از 431 نفر به عنوان یک مجموعه آموزشی و نیمی دیگر به عنوان یک مجموعه اعتبار سنجی برای آزمایش قابلیت پیش بینی خوشه های نشانگر زیستی شناسایی شده استفاده شدند. این صفحه کور شده، خوشه آستروسیت 8 (SERPINA3، MMP7، CLIC1، و GZMA) و خوشه میکروگلیال 2 (TNFRSF25 و DSG2) را شناسایی کرد که در MS افزایش یافته و به طور قابل توجهی با شدت MS مرتبط است [110].

پروتئین‌های خوشه آستروسیت 8 با آنهایی که گزارش شده است با آستروسیت‌های سمی عصبی (A1) همپوشانی داشتند و نشان داده شد که در شرایط آزمایشگاهی توسط سلول‌های تک هسته‌ای خون محیطی اولیه در پاسخ به لیپوپلی‌ساکارید، یک محرک التهابی، ترشح می‌شوند. برای دمیلیناسیون نیز می تواند پایه ای برای تشخیص ام اس باشد.

یک میکروآسی از نوع فازهای جامد بیولومینسانس برای تشخیص اتوآنتی بادی‌های مربوط به سرم غیرانسانی MS توصیف شد. این سنجش بر اساس یک ساندویچ بین دو اتوآنتی بادی پروتئین پایه فرمیلین مخصوص آپتامر RNA است که یکی آپتامر به یک سطح و دیگری به فوتوپروتئین، obelin، به عنوان گزارشگر مرتبط است.

کاربرد این سنجش شامل 91 نمونه سرم از بیماران ام اس بود و با 86 نمونه سرم افراد سالم مقایسه شد. بر اساس منحنی گیرنده-اپراتور، با مساحت زیر منحنی 0.87، مقدار آستانه بالینی به عنوان حساسیت 64% و ویژگی 94% تعریف شد.

ارزش پیش‌بینی منفی (NPV) 96% و نسبت احتمال 10.96 از ارزش تشخیصی این آزمون فرم‌های سنجش پشتیبانی می‌کند [111].

3.3.2. درمان ام اس

نشان داده شد که اتصال آنتی بادی‌های IgM طبیعی به الیگودندروسیت‌ها باعث افزایش میلیناسیون ضایعات CNS در موش می‌شود [112]. با این حال، آنتی بادی های IgM به دلیل اندازه، پیچیدگی و ایمنی زایی، محدود به استفاده در داخل بدن برای درمان ام اس هستند.

بنابراین، کشف مولکول‌های کوچکی که مختص میلین هستند و پتانسیل استفاده برای میلین‌سازی مجدد درمانی را دارند، بسیار جالب است. برای این منظور، یک 40-آپتامر DNA نوکلئوتیدی، LJM-3064، شناسایی شد.

تزریق صفاقی آن منجر به ارتقای میلیناسیون مجدد در ضایعات CNS در موش شد. توجه به این نکته مهم است که LJM3064 دارای یک G-quadruplex است که یک توالی غنی از گوانوزین را تشکیل می دهد. در مطالعه دیگری، همان LJM{3}} آپتامر با کربوکسیلیک اسید عامل دار شد و به گروه های آمین سطح بیرونی کونژوگه شد.

نشان داده شد که این کونژوگه باعث افزایش تکثیر نوعی از سلول‌های گلیال، الیگودندروسیت‌ها می‌شود که نقش مهمی در تشکیل غلاف میلین دارند. هنگامی که سلول ها به موش ماده داده شد، پاسخ التهابی سرکوب شد و ضایعات در CNS کاهش یافت.

این سیستم یک رویکرد جدید با یک واقعیت بالینی موثر برای مدیریت شدت MS با کمک LJM-3064آپتامرها [113] ارائه می‌کند. بنابراین، LJM{2}} ممکن است جایگزینی برای آنتی بادی های مونوکلونال برای درمان MS باشد [114,115].

3.4. اسکلروز جانبی آمیوتروفیک

اختلال در تنظیم یا تغییر سطح بیان گیرنده در بیماری های مختلف نشان داده شده است. گیرنده های AMPA غیر طبیعی فعال شده، که با اسکلروز جانبی آمیوتروفیک (ALS) مرتبط هستند، کاندیدهای دارویی بالقوه برای درمان ALS هستند.

RNAaptamer AN58 که در برابر گیرنده AMPA تلنگر GluR2Q ایجاد شده است، به طور رقابتی گیرنده آن را مهار می کند. میل ترکیبی نانومولری آن بهتر از NBQX، یکی از بهترین بازدارنده های رقابتی فعلی است. AN58 بالاترین تمایل را نسبت به GluR2 و گزینش پذیری بالاتر برای GluR4 در بین تمام زیرواحدهای گیرنده AMPA نشان داد. به طور خلاصه، AN58 یک بازدارنده بالقوه با میل ترکیبی nM گیرنده های GluR2 AMPA است [116].

یکی دیگر از مشخصه های آسیب شناسی ALS تجمع سمی پروتئین 43 پیوند دهنده DNA TAR (TDP{1}}) است. تعامل TDP{2}} با RNA منجر به تنظیم رونویسی، پیوند، انتقال و ترجمه RNA می شود. زاکو و همکاران نشان داد که شرکای اصلی TDP{3}} را می توان برای جلوگیری از تجمع آن استفاده کرد.

این بازداری به روشی وابسته به طول اتفاق می‌افتد، به طوری که الیگوس‌های کوتاه‌تر بهتر از الیگوهای طولانی در تجمع تداخل می‌کنند. مطالعه آنها امکان افزایش حلالیت پروتئین را با استفاده از تعامل غیر طبیعی نشان می دهد که می تواند به عنوان یک رویکرد درمانی جدید اقتباس شود [117].

3.5. بیماری هانتینگتون

بیماری هانتینگتون (HD) یک بیماری ارثی غیر قابل درمان است که عملکردهای حرکتی و شناختی را مختل می کند. پروتئین هانتینگتین (HTT) برای رشد عصبی ضروری است. با این حال، برخی از جهش ها منجر به ایجاد پاتولوژی HD می شود. افزایش تعداد تکرارهای CAG منجر به طویل شدن کشش پلی گلوتامین HTT و تبدیل آن به پروتئین سمی می شود که باعث HD می شود.

مشابه AD و PD، مهار تجمع پروتئین یک استراتژی امیدوارکننده برای کاهش یا توقف پیشرفت HD است [118]. همانطور که قبلا ذکر شد، آپتامرها، که کم تا غیر ایمنی و غیر سمی هستند، به عنوان کاندیدهای قوی برای تداخل با برهمکنش پروتئین-پروتئین و مهار تجمع پروتئین سمی در چنین بیماری‌هایی ظاهر می‌شوند. آپتامرهای RNA با میل ترکیبی بالا در برابر mHTT مونومر (51Q-HTT) انتخاب شدند و نشان داده شدند. به طور موثری از تجمع آن در شرایط آزمایشگاهی جلوگیری می کند.

چنین مهاری استرس اکسیداتیو را در گلبول‌های قرمز (RBCs) کاهش می‌دهد و با کاهش نشت فلورسانس ناشی از تیوفلاوین از لیپوزوم‌ها همراه است.

وجود آپتامرها یک نقص اندوسیتوز را نجات داد و مانع جداسازی گلیسرآلدئید{0}}فسفات دهیدروژناز توسط mHTT تجمعی در مدل مخمری هانتینگتون شد. برخی از این آپتامرها 20Q-HTT غیر بیماریزا را تشخیص ندادند و برخی تعداد mHTT را در بخش محلول مخمر افزایش دادند.

هنگام بیان همزمان، دو آپتامر موفق، کارایی مهار تجمع را افزایش دادند و بقای سلولی را بهبود بخشیدند. این مطالعه حاکی از آن است که استفاده از آپتامر ممکن است یک استراتژی مناسب برای کند کردن سیر HD باشد [119].

کشش lpolygamyamyl باعث تغییرات جزئی در ساختار HTT 3D می شود که فعالیت آن را تغییر می دهد. تعدیل غیر مستقیم ساختار آسیب دیده با استفاده از این ناحیه کشیده روی پروتئین ممکن است یک رویکرد جایگزین برای درمان ارائه دهد.

آپتامرهای DNA تشکیل دهنده G-quaduplex (MS1 به MS4) که به mHTT متصل می شوند، به طور قابل توجهی باعث کاهش فعال شدن توسط mHTT فعالیت تری متیلاسیون هیستون پایه H3 لیزین 27 (H3K27me3) کمپلکس چند فشاری 2 (PRC2) در سلول های پیش ساز عصبی (NPHD) می شود. اما نه در NPCهای یک فرد سالم [120].

با این مطالعه، آپتامرهای DNA با موفقیت برای هدف قرار دادن ترجیحی mHTT و تعدیل فعالیت آن استفاده شد. این دو مثال رویکردهای مبتنی بر ساختار جدید را برای درمان های موثر سمیت mHTT ارائه می کنند.

3.6. بیماری پریون

انسفالوپاتی های اسفنجی قابل انتقال (TSEs) نوعی اختلال عصبی است که پستانداران ECT را تحت تاثیر قرار می دهد. عامل پاتولوژیک مرتبط با این بیماری ها پروتئین پریون آمیز فولد شده (PrP) است.

مکانیسم (های) مولکولی که منجر به تغییرات ساختاری می شود که PrP سلولی (PrPC) را به یک کانفورمر بیماری زا (PrPSc) مخفی می کند تا حدی شناخته شده است، با رایج ترین فرضیه این است که یک کوفاکتور مولکولی، که به عنوان یک کاتالیزور عمل می کند، به انتقال از PrPC کمک می کند. به PrPSc [121]. سه توالی آپتامر تشکیل دهنده G-quadruplex برای اشکال مختلف PrP [122] شناسایی شدند.

گزارش شده است که این چهارگانه ها میل و ویژگی بالایی نسبت به PrP دارند (Kd: 62 nM-630nM) و میل ترکیبی ضعیفی برای الیگومر PrP- که مراحل اولیه تشکیل PrPSc را تقلید می کند. با تجزیه و تحلیل های مختلف، از جمله طیف سنجی ITC، SPR، و CD، اتصال با میل ترکیبی بالا برای PrP با ساختار چهارگانه همراه بود، تور و دامنه های پایانه PrP برای اتصال آپتامر مورد نیاز بود.

این مطالعه همچنین شواهدی برای باز شدن متقابل اسید نوکلئیک و پروتئین بر اثر متقابل آنها ارائه کرد. فعالیت چرخشی چهارگانه PrP توسط دامنه N-ترمینال بدون ساختار ذاتی انجام شد و DNAها باعث آشکار شدن دامنه C ترمینال ساختار یافته PrP شدند.

3.7. تومورهای مغزی

تومورهای مغزی یکی از کشنده ترین انواع سرطان هستند. به عنوان مثال، حدود دو سوم بزرگسالان مبتلا به گلیوبلاستوما (نوعی سرطان مغز) در عرض دو سال جان خود را از دست می دهند. تومورهای مغزی نیز شایع ترین و کشنده ترین تومورهای جامد کودکان هستند.

کودکانی که از این تومورها جان سالم به در می‌برند نیز اغلب از پیامدهای درازمدت مداخلات پزشکی لازم مانند جراحی‌ها و شیمی‌درمانی‌ها رنج می‌برند. گلیوما (گلیوبلاستوم، اپاندیموم، آستروسیتوم و اولیگودندروگلیوما) تقریباً 80 درصد از تمام تومورهای بدخیم اولیه مغز را تشکیل می‌دهند.

گلیوبلاستوما مولتی فرم (GBM) شایع ترین نوع آستروسیتوم اولیه مشاهده شده است که تقریباً 60٪ از کل تومورهای مغزی در بزرگسالان را تشکیل می دهد [123]. گلیوسارکوم، یک نوع GBM، یک نوع بدخیم بسیار تهاجمی تومور متاستاتیک مغزی است.

اگرچه تکنیک های مبتنی بر مورفولوژی تومور (مانند MRI، بیوپسی هیستوپاتولوژی) برای تشخیص گلیوسارکوما از سایر GBM ها، تشخیص اولیه این بیماری تهاجمی هنوز ضعیف است و بقای بیماران پس از تشخیص عموماً کمتر از یک سال است.

علاوه بر این، روش‌های درمانی مرسوم برای GBM، مانند رادیوتراپی، شیمی‌درمانی، و ترکیبات آنها، مؤثر نیستند. فعالیت غیرطبیعی سلول‌های تومور و مقاومت آن‌ها در برابر شیمی‌درمانی و رادیوتراپی از دلایل اصلی افزایش میزان مرگ و میر ناشی از GBM است [124].

بنابراین، کشف مولکول‌های خاصی که گلیوسارکوما را هدف قرار می‌دهند برای تشخیص زودهنگام و درمان‌هایی مانند مهار فعالیت سلول‌های GBM و افزایش حساسیت به پرتو، پیشرفت قابل‌توجهی خواهد بود [125].

3.7.1. تصویربرداری از مغز

درمان تومورهای مغزی به دلیل نفوذپذیری انتخابی BBB برای پزشکان چالش برانگیز است [126]. BBB شامل لایه ای از سلول های اندوتلیال تخصصی است که عبور مولکولی به بافت مغز را کنترل می کند و از ورود بسیاری از مولکول ها برای حفظ سیستم عصبی مرکزی (CNS) در حالت ثابت جلوگیری می کند.

انواع تکنیک ها برای نفوذ به BBB ایجاد شده است. تکنیک‌های تهاجمی مبتنی بر نفوذ فیزیکی BBB با استفاده از تکنیک‌هایی مانند اولتراسوند، اسمزی یا درمان‌های شیمیایی هستند. از سوی دیگر، تکنیک‌های غیرتهاجمی یکپارچگی BBB را مختل نمی‌کنند، اما از مواد شیمیایی استفاده می‌کنند که قادر به عبور از BBB هستند [127]. تصویربرداری امکان مشاهده ویژگی های مغز را بدون روش های تهاجمی فراهم می کند.

پیشرفت‌های جدیدتر در تصویربرداری مغز، امکان بررسی الگوهای پویای اتصال بین مناطق مختلف را فراهم می‌کند که برای یادگیری و حافظه مهم هستند. تصاویر مغزی اطلاعاتی در مورد بیماری‌های مرتبط با مغز فراهم می‌کنند و می‌توانند با تکنیک‌های مختلفی از جمله تصویربرداری تشدید مغناطیسی (MRI)، تصویربرداری تشدید مغناطیسی عملکردی (fMRI) و توموگرافی گسیل پوزیترون (PET) ایجاد شوند [128].

MRI یک تکنیک موثر است که تصاویر سه بعدی غیر تهاجمی از موجودات زنده ارائه می دهد. عوامل کنتراست، که معمولاً بر پایه کمپلکس‌های گادولینیم (Gd3+) هستند، برای ارائه کنتراست تصویر استفاده می‌شوند. DOPTA-Gd، شاید اولین عامل کنتراست MRI خاص، با تغییر در سیگنال T1 و سیگنال MRI Gdrelaxivity به Ca پاسخ می دهد. اگرچه دیگر عوامل کنتراست خاص یونی از آن زمان توسعه یافته اند [129]، اما هنوز هم وجود دارند و نیاز به عوامل کنتراست بیشتری وجود دارد که تصویربرداری از مولکول های کوچک را امکان پذیر می کند.

آرامش T1 Gd با زمان همبستگی چرخشی آن تغییر می کند، که تابعی از جرم مولکولی مولکول متصل به Gd است. آپتامر اسید نوکلئیک پتانسیل استفاده برای این منظور را دارد زیرا هیبریداسیون با یک مکمل را می توان با اتصال هدف آپتامر تغییر داد.

به عنوان مثال، آدنوزین آپتامر به استرپتاویدین متصل شد و با یک اولیگونوکلئوتید مکمل کوتاه‌تر که به Gd مرتبط بود هیبرید شد. در حضور آدنوزین، آپتامر در اطراف هدف خود جمع شد و از Gd-الیگونوکلئوتید مکمل جدا شد.

بنابراین، Gd از ارتباط با یک مولکول بزرگ (~70 کیلو دالتون) به یک مولکول کوچک (~4 کیلو دالتون) با کاهش در آرامش و در نتیجه افزایش T1 تغییر کرد [130].

For more information:1950477648nn@gmail.com