مهارکننده ASK1 NQDI-1 استرس اکسیداتیو و نورواپوپتوز را از طریق مسیر سیگنالینگ ASK1/p38 و JNK در آسیب زودهنگام مغزی پس از خونریزی زیر عنکبوتیه در موش‌ها کاهش می‌دهد، قسمت 2

بحث

گلیکوزید سیستانچ همچنین می تواند فعالیت SOD را در بافت های قلب و کبد افزایش دهد و به طور قابل توجهی محتوای لیپوفوسین و MDA را در هر بافت کاهش دهد و به طور موثر رادیکال های مختلف اکسیژن فعال (OH-، H2O2 و غیره) را از بین ببرد و از آسیب DNA ناشی از آن محافظت کند. توسط رادیکال های OH گلیکوزیدهای فنیل اتانوئید سیستانچ دارای توانایی مهار قوی رادیکال های آزاد، توانایی کاهش بالاتری نسبت به ویتامین C، بهبود فعالیت SOD در سوسپانسیون اسپرم، کاهش محتوای MDA و اثر محافظتی خاصی بر عملکرد غشای اسپرم هستند. پلی ساکاریدهای سیستانچ می توانند فعالیت SOD و GSH-Px را در گلبول های قرمز و بافت ریه موش های آزمایشگاهی مسن ناشی از D-گالاکتوز افزایش دهند و همچنین محتوای MDA و کلاژن را در ریه و پلاسما کاهش دهند و محتوای الاستین را افزایش دهند. اثر پاک کنندگی خوب بر روی DPPH، طولانی شدن زمان هیپوکسی در موش های پیر، بهبود فعالیت SOD در سرم، و به تاخیر انداختن انحطاط فیزیولوژیکی ریه در موش های آزمایشگاهی پیر. و این پتانسیل را دارد که دارویی برای پیشگیری و درمان بیماری های پیری پوست باشد. در عین حال، اکیناکوزید موجود در سیستانچ توانایی قابل توجهی در از بین بردن رادیکال های آزاد DPPH دارد و می تواند گونه های فعال اکسیژن را از بین ببرد، از تخریب کلاژن ناشی از رادیکال های آزاد جلوگیری کند و همچنین اثر ترمیم خوبی بر آسیب آنیون رادیکال آزاد تیمین دارد.

روی Cistanche در اردو در مورد ضد پیری کلیک کنید

【برای اطلاعات بیشتر: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

در مطالعه حاضر، سطوح بیان پروتئین ASK1 و p-ASK1 به دنبال SAH افزایش یافت. مهارکننده ASK1 NQDI-1 عملکرد عصبی کوتاه مدت و بلندمدت را پس از SAH بهبود بخشید و استرس اکسیداتیو و آپوپتوز عصبی را از طریق مهار فسفوریلاسیون ASK1 و مسیر سیگنالینگ ASK1/p38 و JNK در EBI به دنبال SAH کاهش داد.

ASK1 عضوی از خانواده MAP3K است و فعال شدن آن در پاسخ به انواع متعدد استرس سلولی، انواع مختلف آسیب سلولی را واسطه می کند (31). برای برخی بیماری‌های مرتبط با استرس اکسیداتیو و آپوپتوز، کاهش بیان پروتئین ASK1 یا مهار فسفوریلاسیون آن ممکن است با کاهش استرس اکسیداتیو و آپوپتوز نقش مفیدی داشته باشد (32). با این حال، تا آنجا که ما می‌دانیم، نقش و مکانیسم اصلی عمل ASK1 و مهارکننده آن NQDI-1 قبلاً در SAH گزارش نشده است. مطالعه حاضر نشان داد که سطوح بیان پروتئین ASK1 و p-ASK1 به دنبال مدل‌سازی SAH به طور قابل‌توجهی افزایش یافت، که نشان می‌دهد ASK1 ممکن است در EBI بعد از SAH نقش داشته باشد. علاوه بر این، ASK1 در نورون‌ها، میکروگلیا و آستروسیت‌ها بیان می‌شود که نقش گسترده‌ای را برای ASK1 در انواع سلول‌های عصبی به دنبال SAH نشان می‌دهد.

NQDI-1 یک مهارکننده خاص ASK1 است و نقش عملکردی آن قبلاً با استفاده از سنجش کیناز آزمایشگاهی نشان داده شده است (11،33). در مدل موش پانکراتیت حاد، NQDI-1 نکروز سلولی فولیکولی پانکراس را از طریق کاهش تولید ROS و سطوح بیان پروتئین شبه کی‌ناز در تعامل گیرنده سرین/ترئونین کیناز و p-مخلوط با دامنه کیناز دودمان کاهش می‌دهد (34). . در آسیب مغزی ایسکمیک، مهار NQDI-1 از ASK1 باعث کاهش فعالیت ماتریکس متالوپروتئیناز 9 و متعاقب آن آپوپتوز عصبی در سلول های اندوتلیال مغز می شود (35). در مطالعه حاضر، غلظت‌های مختلف NQDI-1 به صورت داخل بطنی مغزی تزریق شد، که به طور قابل‌توجهی امتیاز تست گارسیا و پرتو تعادل اصلاح شده را بهبود بخشید، که نشان می‌دهد NQDI-1 منجر به بهبود عملکرد عصبی کوتاه‌مدت پس از SAH می‌شود.

برای عملکرد طولانی مدت عصبی، از دو روش برای ارزیابی عملکرد در دوره های مختلف استفاده شد (36). آزمون روتارود برای ارزیابی تعادل هماهنگ حرکت در روزهای 7، 14 و 21 مورد استفاده قرار گرفت. در سرعت های اولیه 5 یا 10 دور در دقیقه، تأخیر سقوط موش ها در گروه خودرو SAH به علاوه در مقایسه با شم به طور قابل توجهی کوتاه تر بود. گروه، و درمان با NQDI-1 منجر به افزایش قابل توجهی شد. از آزمون ماز آبی موریس برای ارزیابی حافظه فضایی و توانایی یادگیری موش‌ها در هفته چهارم استفاده شد. در طول مرحله تمرین روزهای 1 تا 5، موش‌های گروه SAH برای زمان‌های قابل‌توجهی طولانی‌تر و مسافت‌های بیشتر در مقایسه با گروه شم شنا کردند و درمان NQDI-1 این پدیده را کاهش داد. در طول مرحله آزمایش، تفاوت معنی داری در سرعت شنا بین گروه های موش نشان داده نشد. پس از برداشتن سکو، زمان صرف شده برای کاوش ربع هدف برای هر گروه از موش‌ها مشاهده و شمارش شد. به دنبال SAH، موش‌ها ربع هدف را برای مدت کوتاه‌تری جستجو کردند، که نشان داد مدل‌سازی SAH منجر به مکان‌یابی فضایی مبهم‌تر و حافظه در موش‌ها و اختلال در ظرفیت حافظه بلندمدت می‌شود، در حالی که درمان NQDI-1 بهبودهایی را در این نتایج نشان داد. آزمایش روتارود و نتایج آزمایش ماز آبی موریس نشان داد که NQDI-1 عملکرد عصبی طولانی مدت را پس از SAH بهبود می بخشد.

استرس اکسیداتیو و نوروپوپتوز تغییرات پاتولوژیک کلیدی EBI به دنبال SAH هستند (37). در سلول‌های حالت پایدار، ROS عمدتاً محصولات جانبی تنفس هستند که توسط زنجیره تنفسی الکترون میتوکندریایی تولید می‌شوند و سطوح متوسطی از ROS DNA آسیب‌دیده را ترمیم می‌کنند و نقش فیزیولوژیکی را در ارتقای بقای سلول ایفا می‌کنند (38). پس از SAH، به دلیل خوداکسیداسیون خون در فضای زیر عنکبوتیه، کاتالیز ROS توسط هم و اختلال عملکرد میتوکندری درون سلولی، الکترون ها به سیتوپلاسم فرار می کنند و سیستم آنتی اکسیدانی برای جبران ناکافی است که منجر به تجمع مقادیر زیادی ROS در نورون می شود. سلول ها (39)، که منجر به آسیب استرس اکسیداتیو می شود. بنابراین، استراتژی‌های درمانی که استرس اکسیداتیو و آپوپتوز را هدف قرار می‌دهند، ممکن است جهت‌های درمانی موثر به دنبال SAH در نظر گرفته شوند. در مطالعه حاضر، ROS و استرس اکسیداتیو بافت‌های مغز با استفاده از DHE که به اتیدیوم اکسید شده و سیگنال فلورسنت قرمز تولید می‌کند، ارزیابی شد (40). درصد سلول‌های DHE مثبت به طور قابل توجهی در گروه SAH پلاس افزایش یافت، در حالی که کاهش در درصد سلول‌های DHE مثبت در گروه SAH به علاوه NQDI-1 نشان داد که نشان می‌دهد NQDI-1 استرس اکسیداتیو را کاهش می‌دهد. آپوپتوز با استفاده از TUNEL ارزیابی شد و درصد سلول های عصبی TUNEL مثبت به دنبال مدل سازی SAH به طور قابل توجهی افزایش یافت، در حالی که NQDI-1 به طور قابل توجهی درصد سلول های عصبی TUNEL مثبت را کاهش داد. ممکن است این فرضیه وجود داشته باشد که درمان NQDI-1 باعث کاهش استرس اکسیداتیو و آپوپتوز در EBI به دنبال SAH شد.

اثر NQDI-1 بر ASK1 و مکانیسم مولکولی بالقوه زیربنایی مورد ارزیابی قرار گرفت. اثرات NQDI-1 بر سطوح بیان پروتئین ASK1 و p-ASK1 ابتدا مورد ارزیابی قرار گرفت. نسبت p‑ASK1/ASK1 به دنبال SAH تغییر نکرد، که نشان می‌دهد تغییرات در فسفوریلاسیون ASK1 مشابه سطوح بیان پروتئین ASK1 است. درمان با NQDI-1 کاهش قابل توجهی را در سطح بیان پروتئین p-ASK1 نشان داد، اما هیچ تاثیری بر ASK1 در مقایسه با گروه SAH پلاس نشان نداد، که نشان می‌دهد NQDI-1 اثرات محافظت عصبی خود را عمدتاً از طریق مهار فسفوریلاسیون ASK1 اعمال می‌کند. متعاقباً، سطح بیان پروتئین هر دو p-ASK1 و ASK1 با استفاده از ASK1 siRNA کاهش یافت، به دنبال آن سطح بیان پروتئین p-p38 و p-JNK به طور قابل توجهی کاهش یافت، که نشان می‌دهد ASK1 عمدتاً از طریق فسفوریلاسیون فعال می‌شود.

مسیرهای سیگنالینگ p38، MAPK و JNK به طور گسترده در بافت مغز بیان می شوند (41). فعال‌شده p38، MAPK و JNK، آپوپتوز ناشی از فاکتور نکروز تومور را افزایش می‌دهند، در سیستم Fas/FasL شرکت می‌کنند، P53 فسفریله می‌کنند و انتقال میتوکندری BAX و سایر مسیرها را برای ارتقای آپوپتوز القا می‌کنند (42). مهار فعال‌سازی فسفوریلاسیون p38 MAPK و JNK استرس اکسیداتیو و آپوپتوز عصبی را کاهش می‌دهد، EBI را کاهش می‌دهد و پیش‌آگهی مدل موش SAH را بهبود می‌بخشد (43). پس از تزریق بازدارنده p38 BMS-582949، نتایج WB نشان داد که به طور قابل توجهی فسفوریلاسیون p38 را مهار می کند و به طور قابل توجهی سطوح بیان استرس اکسیداتیو و پروتئین های مرتبط با آپوپتوز را کاهش می دهد. با این حال، BMS-582949 تفاوت معنی داری در سطح بیان پروتئین p-ASK1، ASK1، یا p-JNK ایجاد نکرد. به طور مشابه، بازدارنده JNK SP600125 به طور قابل توجهی فسفوریلاسیون JNK را مهار کرد اما تأثیر قابل توجهی بر سطح بیان پروتئین p-ASK1، ASK1 یا p-p38 نشان نداد. این نتایج نشان می دهد که p38 و JNK در پایین دست p-ASK1 هستند و ASK1 باعث استرس اکسیداتیو و آپوپتوز به دنبال SAH از طریق p38 و JNK فعال شده با فسفوریلاسیون می شود.

محدودیت های خاصی در ارتباط با مطالعه حاضر وجود داشت. در مرحله اول، NQDI-1 تنها یک بار از طریق تزریق داخل بطنی مغزی 1 ساعت پس از SAH تجویز شد. بنابراین، مطالعه حاضر برای تعیین پنجره درمانی بهینه برای درمان NQDI-1 مناسب نبود و مطالعات آینده برای پرداختن به این موضوع مورد نیاز است. ثانیا، مطالعه حاضر یک مطالعه مقدماتی برای ارزیابی اثر مهار ASK1 بر عملکرد عصبی و بررسی اینکه آیا NQDI-1 اثر درمانی پس از SAH دارد یا خیر بود. نقش ASK1 در آستروسیت ها یا میکروگلیا و فارماکوکینتیک NQDI-1 نیاز به توضیح بیشتر در مطالعات آینده دارد. آزمایش ماز آبی موریس فقط در هفته چهارم پس از SAH انجام شد. بنابراین، تغییرات بالقوه در توانایی اولیه حافظه فضایی و توانایی یادگیری ممکن است ارزیابی نشده باشد. در نهایت، IF برای ارزیابی هم‌محلی‌سازی ASK1 استفاده شد. با این حال، تنها 2 حیوان / گروه تجربی مورد بررسی قرار گرفت. حجم نمونه کوچک محدودیت مطالعه حاضر است که ممکن است منجر به نتیجه گیری نامناسب شود و فقط باید برای ارزیابی کیفی و نه کمی استفاده شود.

در نتیجه، مهارکننده ASK1 NQDI-1 استرس اکسیداتیو و آپوپتوز را کاهش داد و عملکرد عصبی کوتاه مدت و بلندمدت را به دنبال SAH از طریق مهار فسفوریلاسیون ASK1 و مسیرهای سیگنالینگ p38 و JNK بهبود بخشید. NQDI-1 ممکن است یک عامل درمانی بالقوه برای درمان SAH باشد.

قدردانی

قابل اجرا نیست.

منابع مالی

مطالعه حاضر توسط بنیاد ملی علوم طبیعی چین (با شماره کمک هزینه 81870944)، طرح علم و فناوری پکن موضوع: پروژه ارتقای نوآوری مشارکتی پکن-تیانجین-هبی (شماره کمک مالی Z181100009618035)، بنیاد ملی علوم طبیعی چین (شماره کمک مالی 81771233)، طرح صعود بیمارستان‌های مدیریت شهری پکن (شماره کمک مالی DFL20190501) و برنامه تحقیق و ترویج تکنیک‌های مناسب برای مداخله در افراد چینی در معرض خطر سکته مغزی (شماره کمک هزینه GN-00070).

در دسترس بودن داده ها و مواد

مجموعه داده‌های مورد استفاده و/یا تجزیه‌وتحلیل‌شده در طول مطالعه جاری در صورت درخواست معقول از نویسنده مربوطه در دسترس است.

مشارکت نویسندگان

JD، WY، JJ، FL و AL در طراحی آزمایشی شرکت کردند. JD، JJ، JW و XY آزمایش ها را انجام دادند و داده ها را جمع آوری و تجزیه و تحلیل کردند. XY، FL و AL داده ها را تفسیر کردند. JD و WY نسخه خطی را تهیه کردند. XY، FL، و AL نسخه خطی را اصلاح کردند و زبان را تصحیح کردند. همه نویسندگان مقاله نهایی را خوانده و تایید کرده اند. JD، JW، و FL صحت تمام داده های خام را تایید می کنند.

تایید اخلاق و رضایت برای شرکت

تمام روش‌های آزمایشی توسط کمیته مراقبت و استفاده از حیوانات سازمانی دانشگاه مرکزی جنوب تأیید شد (تصویب شماره 2019sydw0104).

رضایت بیمار برای انتشار

قابل اجرا نیست.

منافع رقابتی

نویسندگان اعلام می کنند که هیچ منافع رقابتی ندارند.

منابع

1. Lawton MT و Vates GE: خونریزی زیر عنکبوتیه. N Engl J Med 377: 257-266، 2017.

2. GBD 2019 Stroke Colaborators: بار جهانی، منطقه ای و ملی سکته مغزی و عوامل خطر آن، 1990-2019: تجزیه و تحلیل سیستماتیک برای مطالعه بار جهانی بیماری 2019. Lancet Neurol 20: 795-820، 2021.

3. Osgood ML: خونریزی زیر عنکبوتیه آنوریسمال: بررسی پاتوفیزیولوژی و استراتژی های مدیریت. Curr Neurol Neurosci Rep 21: 50, 2021.

4. Topkoru B، Egemen E، Solaroglu I و Zhang JH: آسیب مغزی اولیه یا اسپاسم عروقی؟ مروری بر مکانیسم های رایج Curr Drug Targets 18: 1424-1429، 2017.

5. Merlini E، Coleman MP و Loreto A: اختلال عملکرد میتوکندری به عنوان عامل مرگ برنامه ریزی شده آکسون. Trends Neurosci 45: 53-63، 2022.

6. Kowalczyk P، Sulejczak D، Kleczkowska P، Bukowska-Ośko I، Kucia M، Popiel M، Wietrak E، Kramkowski K، Wrzosek K و Kaczyńska K: استرس اکسیداتیو میتوکندری - عامل ایجاد کننده و هدف درمانی در بسیاری از بیماری ها Int J Mol Sci 22: 13384، 2021.

7. Matsushita M، Nakamura T، Moriizumi H، Miki H، و Takekawa M: MTK1 SAPKKK پاسخگو به استرس به عنوان یک حسگر ردوکس عمل می کند که فعال شدن تاخیری و پایدار SAPK ها توسط استرس اکسیداتیو را واسطه می کند. Sci Adv 6: eaay9778، 2020.

8. Gao Y، Yan Y، Fang Q، Zhang N، Kumar G، Zhang J، Song LJ، Yu J، Zhao L، Zhang HT و Ma CG: فاسودیل مهارکننده Rho کیناز آپوپتوز ناشی از 1-42 را از طریق کاهش می دهد. مسیر سیگنال ASK1/JNK در کشت های اولیه نورون های هیپوکامپ Metab Brain Dis 34: 1787-1801، 2019.

9. Volynets GP، Chekanov MO، Synyugin AR، Golub AG، Kukharenko OP، Bdzhola VG و Yarmoluk SM: شناسایی 3H-naphtho[1،2،3-de]quinoline-2،7-diones به عنوان مهارکننده های آپوپتوز تنظیم کننده کیناز 1 (ASK1). J Med Chem 54:

10. Zhang 2680-2686، 2011. QS، Kurpad DS، Mahoney MG، Steinbeck MJ و Freeman TA: مهار کیناز 1 تنظیم کننده سیگنال آپوپتوز، اپیدرم زخم را تغییر می دهد و بازسازی غضروف گوش را افزایش می دهد. PLoS One 12: e0185803، 2017.

11. Hao H، Li S، Tang H، Liu B، Cai Y، Shi C و Xiao X: NQDI-1، یک مهارکننده ASK1 با تعدیل مرگ سلولی، آسیب مغزی هیپوکسیک-ایسکمیک حاد پری ناتال را کاهش می دهد. Mol Med Rep 13:4585-4592، 2016.

12. Chen S، Zuo Y، Huang L، Sherchan P، Zhang J، Yu Z، Peng J، Zhang J، Zhao L، Doycheva D، و همکاران: آگونیست گیرنده MC RO27-3225 پیروپتوز عصبی وابسته به NLRP1 را از طریق مسیر MAPK ASK1/JNK/p38 در یک مدل موش از خونریزی داخل مغزی. Br J Pharmacol 176: 1341-1356، 2019.

13. Du X، Liu H، Liu X، Chen X، Yuan L، Ma Y، Huang H، Wang Y، Wang R، Zhang S، و همکاران: Microcystin-LR از طریق فعال کردن سیگنال آپوپتوز باعث آسیب تخمدان و آپوپتوز در موش می شود. تنظیم مسیر P38/JNK با واسطه کیناز 1. Ecotoxicol Environ Saf 213: 112066، 2021.

14. Chang CY، Li JR، Wu CC، Wang JD، Liao SL، Chen WY، Wang WY و Chen CJ: استرس شبکه آندوپلاسمی به آپوپتوز گلیوما ناشی از ایندومتاسین کمک می کند. Int J Mol Sci 21: 557، 2020.

15. Win S، ThanTA، Zhang J، OoC، MinRWM، و Kaplowitz N: بینش جدید در مورد نقش و مکانیسم سیگنال دهی c-Jun-N- ترمینال کیناز در پاتوبیولوژی بیماری های کبدی. کبد شناسی 67: 2013-2024، 2018.

16. Percie du Sert N، Ahluwalia A، Alam S، Avey MT، Baker M، Browne WJ، Clark A، Cuthill IC، Dirnagl U، Emerson M، و همکاران: گزارش تحقیقات حیوانی: توضیح و توضیح برای دستورالعمل های ARRIVE 2. 0. PLoS Biol 18: e3000411، 2020.

17. مک فرسون سی: مقررات مراقبت از حیوانات و تحقیقات؟ نظر NIH J Anim Sci 51: 492-496، 1980.

18. Boivin GP، H ick m an n DL، Creamer-Hente MA، Pritchett-Corning KR، و Bratcher NA: بررسی CO2 به عنوان یک عامل اتانازی برای موش های آزمایشگاهی و موش ها. J Am Assoc Lab Anim Sci 56: 491-499، 2017.

19. Luo K، Wang Z، Zhuang K، Yuan S، Liu F و Liu A: سوبرویلانیلید هیدروکسامیک اسید آسیب آکسون و اختلال عملکرد عصبی را پس از خونریزی زیر عنکبوتیه از طریق محور HDAC1/HSP70/TDP-43 سرکوب می کند. Exp Mol Med 54: 1423-1433، 2022.

20. Xie Z، Enkhjargal B، Nathanael M، Wu L، Zhu Q، Zhang T، Tang J و Zhang JH: از طریقExendin-4 یکپارچگی سد خونی مغزی پپتید 1 گیرنده / پروتئین فعال وابسته به پروتئین کیناز را حفظ می کند. - مهار کاپا B/Matrix Metalloproteinase-9 پس از خونریزی زیر عنکبوتیه در موش صحرایی. Front Mol Neurosci 14: 750726، 2021.

21. Craft TK و DeVries AC: نقش IL-1 در رفتار افسردگی پس از سکته مغزی در موش. Biol Psychiatry 60: 812-818، 2006.

22. Xie Z، Enkhjargal B، Wu L، Zhou K، Sun C، Hu X، Gospodarev V، Tang J، You C و Zhang JH: Exendin-4 مرگ نورون ها را از طریق مسیر GLP-1R/PI3K/Akt در مراحل اولیه کاهش می دهد. آسیب مغزی پس از خونریزی زیر عنکبوتیه در موش صحرایی Neuropharmacology 128: 142-151، 2018.

23. Liu C، Lin J، Wrobleski ST، Lin S، Hynes J، Wu H، Dyckman AJ، Li T، Wityak J، Gillooly KM، و همکاران: کشف 4-(5-(cyclopro-pylcarbamoyl)-2-2 متیل فنیلامین)-5-متیل-N-پروپیل پیرولو[1،2-f][1،2،4]تریازین-6-کربوکسامید (BMS-582949)، یک مهارکننده بالینی p38 MAP کیناز برای درمان بیماری های التهابی. J Med Chem 53: 6629-6639، 2010.

24. Bennett BL، Sasaki DT، Murray BW، O'Leary EC، Sakata ST، Xu W، Leisten JC، Motiwala A، Pierce S، Satoh Y، و همکاران: SP600125، یک مهارکننده آنتراپیرازولون Jun N-terminal kinase. Proc Natl Acad Sci USA 98: 13681-13686، 2001.

25. Dai J، Xu S، Okada T، Liu Y، Zuo G، Tang J، Zhang JH و Shi H: T0901317، آگونیست گیرنده های X کبد، آپوپتوز عصبی را در آسیب اولیه مغز پس از خونریزی زیر عنکبوتیه در موش ها از طریق کبد کاهش می دهد. گیرنده‌های X/فاکتور تنظیم‌کننده اینترفرون/ تعدیل‌کننده P53 مسیر پروتئینی شبه آپوپتوز/دینامین-1. Oxid Med Cell Longev 2021: 8849131، 2021.

26. Xiao ZP، Lv T، Hou PP، Manaenko A، Liu Y، Jin Y، Gao L، Jia F، Tian Y، Li P و همکاران: Sirtuin 5-mediated lysine desuccinylation از متابولیسم میتوکندری به دنبال خونریزی زیر عنکبوتیه در موش محافظت می کند. سکته مغزی 52: 4043-4053، 2021.

27. Xu W، Yan J، Ocak U، Lenahan C، Shao A، Tang J، Zhang J، و Zhang JH: از طریق گیرنده ملانوکورتین 1 آسیب اولیه مغزی به دنبال خونریزی زیر عنکبوتیه را با کنترل مسیر متابولیسم میتوکندری AMPK/SIRT1/PGC-1 کاهش می‌دهد. در موش ها Theranostics 11: 522-539، 2021.

28. Mo J, Enkhjargal B, Travis ZD, Zhou K, Wu P, Zhang G, Zhu Q, Zhang T, Peng J, Xu W, et al: AVE 0991 استرس اکسیداتیو و آپوپتوز عصبی را از طریق Mas/PKA/CREB/ کاهش می دهد. مسیر UCP-2 پس از خونریزی زیر عنکبوتیه در موش صحرایی. Redox Biol 20: 75-86، 2019.

29. He Y، Zheng Z، Liu C، Li W، Zhao L، Nie G و Li H: از طریق مهار متیلاسیون DNA، کاهش شنوایی ناشی از سیس پلاتین را با کاهش آپوپتوز وابسته به میتوکندری ناشی از استرس اکسیداتیو LRP3K1-PI کاهش می دهد. مسیر AKT Acta Pharm Sin B 12:1305-1321، 2022.

30. van Lieshout JH، Marbacher S، Muhammad S، Boogaarts HD، Bartels RHMA، Dibué M، Steiger HJ، Hänggi D و Kamp MA: تعریف پیشنهادی ایسکمی ثانویه تجربی برای خونریزی زیر عنکبوتیه موش. Transl Stroke Res 11: 1165-1170، 2020.

31. Ogier JM، Nayagam BA و Lockhart PJ: مهار ASK1: یک استراتژی درمانی با مزایای چند سیستمی. جی مول مد (برل) 98: 335-348، 2020.

32. Zhang XS، Lu Y، Li W، Tao T، Peng L، Wang WH، Gao S، Liu C، Zhuang Z، Xia DY، و همکاران: آستاگزانتین استرس اکسیداتیو و آپوپتوز عصبی را از طریق SIRT1/NRF2/Prx2/ASK1 بهبود می بخشد. /p38 پس از آسیب مغزی تروماتیک در موش. Br J Pharmacol 178: 1114-1132، 2021.

33. Chen S، Yu Q، Song Y، Cui Z، Li M، Mei C، Cui H، Cao S و Zhu C: مهار فاکتور مهار کننده مهاجرت ماکروفاژها (MIF) برای محافظت در برابر کبد، کیناز تنظیم کننده سیگنال آپوپتوز را سرکوب می کند. آسیب ایسکمی / خونرسانی مجدد Front Pharmacol 13: 951906, 2022.

34. Xie X، Yuan C، Yin L، Zhu Q، Ma N، Chen W، Ding Y، Xiao W، Gong W، Lu G، و همکاران: NQDI‑1 در برابر نکروز سلولی آسینار در سه مدل آزمایشی موش حاد محافظت می‌کند. پانکراتیت Biochem Biophys Res Commun 520: 211-217، 2019.

35. Cheon SY، Cho KJ، Kim SY، Kam EH، Lee JE و Koo BN: محاصره کیناز 1 تنظیم کننده سیگنال آپوپتوز، فعالیت متالوپروتئیناز 9 ماتریکس را در سلول های اندوتلیال مغز و آپوپتوز متعاقب آن در نورون ها را پس از آسیب ایسکمیک کاهش می دهد. Neurosci سلول جلویی 10: 213، 2016.

36. Zhu Q، Enkhjargal B، Huang L، Zhang T، Sun C، Xie Z، Wu P، Mo J، Tang J، Xie Z، و Zhang JH: Aggf1 التهاب عصبی و اختلال BBB را از طریق PI3K/Akt/NF-κB کاهش می‌دهد. مسیر بعد از خونریزی زیر عنکبوتیه در موش صحرایی J Neuroinflammation 15: 178، 2018.

37. Wu Y، Liu Y، Zhou C، Wu Y، Sun J، Gao X و Huang Y: اثرات بیولوژیکی و مکانیسم‌های کاسپازها در آسیب اولیه مغز پس از خونریزی زیر عنکبوتیه. Oxid Med Cell Longev 2022: 3345637، 2022.

38. Checa J و Aran JM: گونه های فعال اکسیژن: محرک های فرآیندهای فیزیولوژیکی و پاتولوژیک. J Inflamm Res 13: 1057-1073، 2020.

39. Zhang Z، Zhang A، Liu Y، Hu X، Fang Y، Wang X، Luo Y، Lenahan C و Chen S: مکانیسم‌ها و اهداف جدید خونریزی زیر عنکبوتیه: تمرکز بر میتوکندری. Curr Neuropharmacol 20: 1278-1296، 2022.

40. Liu B، Tian Y، Li Y، Wu P، Zhang Y، Zheng J و Shi H: ACEA با ترویج میتوفاژی از طریق مسیر CB1R/Nrf1/PINK1 پس از خونریزی زیر عنکبوتیه در موش‌ها، استرس اکسیداتیو را کاهش می‌دهد. Oxid Med Cell Longev 2022: 1024279، 2022.

41. Iroegbu JD، Ijomone OK، Femi-Akinlosotu OM، و Ijomone OM: سیگنال دهی ERK/MAPK در مغز در حال رشد: آشفتگی ها و پیامدها. Neurosci Biobehav Rev 131: 792-805، 2021.

42. Anjum J, Mitra S, Das R, Alam R, Mojumder A, Emran TB, Islam F, Rauf A, Hossain MJ, Aljohani ASM, et al: A rened on the MAPK signaling pathway in cancers: Polyphenols as a option از روش های درمانی Pharmacol Res 184: 106398، 2022.

43. Wei YX، Zhang DD، Gao YY، Hang CH و Shi JX: مهار پروتئین پاسخ اولیه تمایز میلوئیدی 88 آسیب نورون را در مراحل اولیه خونریزی زیر عنکبوتیه در یک مدل تجربی در شرایط آزمایشگاهی کاهش می‌دهد. J Physiol Pharmacol 73، 2022.

【برای اطلاعات بیشتر: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】