ارزیابی و بازیابی ایمنی تطبیقی ​​نسبت به HSV، VZV، و HHV-6 در گیرندگان پیوند اعضای جامد و سلول‌های خونساز

خلاصه

زمینه و هدف: ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) 1 و 2، ویروس واریسلا-زوستر (VZV) و ویروس هرپس انسانی 6 (HHV{4}}) باعث عفونت های شدید در میزبان های دارای نقص ایمنی می شوند. مداخلات برای بهینه‌سازی ایمنی تطبیقی ​​ویژه ویروس ممکن است نسبت به داروهای ضد ویروسی در پیشگیری و درمان این عفونت‌ها مزایایی داشته باشد.

اهداف: ما به دنبال بررسی پاسخ‌های ایمنی تطبیقی ​​و روش‌ها برای ارزیابی و تکمیل ایمنی سلولی و هومورال به HSV، VZV، و HHV{0}} در گیرندگان پیوند عضو جامد و پیوند سلول‌های خونساز بودیم.

منابع: ما PubMed را برای مطالعات مرتبط در مورد پاسخ‌های ایمنی به HSV، VZV، و HHV{0}} و همچنین مطالعاتی که روش‌هایی را برای ارزیابی و بازیابی ایمنی سلولی به سایر ویروس‌های DNA دو رشته‌ای در گیرندگان پیوند توصیف می‌کنند، جستجو کردیم. مطالعات اخیر، کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده، و تحقیقاتی که مفاهیم کلیدی در ویروس‌شناسی بالینی را برجسته می‌کنند، برای گنجاندن در اولویت قرار گرفتند.

محتوا: ما مکانیسم‌های ایمنی تطبیقی ​​در برابر HSV، VZV، و HHV-6 و محدودیت‌های ضد ویروسی را به عنوان پیشگیری و درمان این عفونت‌ها در گیرندگان پیوند عضو جامد و سلول‌های خونساز توصیف می‌کنیم. ما روش‌هایی را برای اندازه‌گیری و بازگرداندن ایمنی سلولی به ویروس‌های DNA دو رشته‌ای بررسی می‌کنیم. کاربردهای بالقوه آنها برای مدیریت HSV، VZV، و HHV-6 در میزبان های نقص ایمنی. و موانع استفاده بالینی واکسیناسیون و درمان های سلول T ویژه ویروس به تفصیل مورد بحث قرار گرفته است.

پیامدها: مجموعه رو به رشد تکنیک های تشخیصی و درمانی متمرکز بر ایمنی تطبیقی ​​ویژه ویروس، رویکرد جدیدی را برای مدیریت عفونت های ویروسی در گیرندگان پیوند ارائه می دهد. تحقیقات برای بهینه سازی چنین مداخلاتی به طور خاص در HSV، VZV، و HHV-6 مورد نیاز است. Madeleine R. Heldman، Clin Microbiol Infect 2022.

ایمنی تطبیقی ​​ویژه ویروس ارتباط نزدیکی با ایمنی دارد. ایمنی تطبیقی ​​ویژه ویروس می‌تواند ایمنی بدن را در برابر ویروس‌ها تا حد زیادی بهبود بخشد، زیرا پس از آموزش حافظه ایمنی، بدن می‌تواند پاسخ‌های ایمنی خاصی را سریع‌تر تولید کند و مقاومت خود را در برابر تهاجم ویروس تقویت کند. علاوه بر این، ایمنی تطبیقی ​​ویژه ویروس نیز می‌تواند محافظت طولانی‌مدت ایمنی ایجاد کند و ایمنی بدن را بیشتر بهبود بخشد. بنابراین، ایمنی و مصونیت تطبیقی ​​ویژه ویروس وابسته به هم هستند و متقابلاً تقویت می‌شوند. بنابراین لازم است در زندگی روزمره به بهبود ایمنی خود توجه کنیم. سیستانچ اثر تقویت ایمنی دارد. خاکستر گوشت حاوی انواع مختلفی از اجزای فعال بیولوژیکی مانند پلی ساکاریدها، دو قارچ، هوانگ لی و غیره است. این مواد می توانند سلول های مختلف سیستم ایمنی را تحریک کرده و فعالیت ایمنی آنها را افزایش دهند.

روی مزایای cistanche tubulosa کلیک کنید

معرفی

ویروس‌های هرپس انسانی گروهی از هشت ویروس DNA دو رشته‌ای هستند که پس از عفونت اولیه، تاخیر مادام‌العمر را در سلول‌های انسانی ایجاد می‌کنند [1]. فعال شدن مجدد هرپس ویروس های نهفته با از دست دادن ایمنی سلولی تنظیمی تسهیل می شود و ممکن است هر زمان پس از عفونت اولیه رخ دهد. وضعیت نقص ایمنی مرتبط با پیوند عضو جامد (SOT) و پیوند سلول های خونساز (HCT) خطر ابتلا به بیماری شدید را در طول عفونت اولیه و فعال شدن مجدد ویروس افزایش می دهد و گیرندگان پیوند مستعد ابتلا به دوره های مکرر دومی هستند [1].

دهه‌ها پژوهش بر پاسخ‌های ایمنی به سیتومگالوویروس (CMV) و ویروس اپشتین بار (EBV) در گیرندگان پیوند متمرکز شده‌اند، در حالی که ایمنی تطبیقی ​​نسبت به ویروس‌های هرپس غیر EBV و غیر CMV به ندرت مورد توجه تحقیقات بزرگ قرار می‌گیرد. اکثر بزرگسالان در سراسر جهان به ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) 1 و 2، ویروس واریسلا زوستر (VZV) و/یا ویروس هرپس انسانی 6 (HHV{7}}) آلوده هستند و این عفونت ها ممکن است باعث عوارض قابل توجه و گاه به گاه شوند. مرگ و میر پس از SOT یا HCT [2e4]. عواقب شدید ویروس هرپس انسانی 7 و ویروس هرپس انسانی 8 در گیرندگان پیوند نادر است [3]. در این بررسی، مصونیت تطبیقی ​​در برابر HSV، VZV، و HHV را توصیف می‌کنیم{13}}. در مورد روش‌های ارزیابی پاسخ‌های سلولی خاص ویروس بحث کنید. برجسته کردن محدودیت‌های درمان‌های ضد ویروسی موجود؛ و مکانیسم های جدید برای بازیابی هومورال در گیرندگان SOT و HCT را بررسی کنید.

مروری بر ایمنی تطبیقی ​​در عفونت‌های HSV، VZV، و HHV-6

ویروس های هرپس سیمپلکس

ویروس‌های هرپس سیمپلکس، ویروس‌های هرپس هستند که معمولاً در طول عفونت اولیه، مخاط دهان یا تناسلی را آلوده می‌کنند و در عصب سه قلو (HSV دهان) یا گانگلیون‌های ریشه پشتی خاجی (HSV تناسلی) تأخیر ایجاد می‌کنند. HSV-1 و HSV-2 به ترتیب تقریباً 60 درصد و 15 درصد e20 درصد از بزرگسالان را تا سن 50 سالگی آلوده می‌کنند [5،6]. بیشتر عفونت‌های بالینی HSV در بزرگسالان مبتلا به نقص ایمنی با ویروس نقص ایمنی انسانی ناشی از HSV{10}} است و با بیماری پوستی مخاطی در ناحیه دهان و صورت مشخص می‌شود [6،7]. میزبان های نقص ایمنی مستعد تظاهرات شدیدتر HSV از جمله انتشار با درگیری اندام احشایی هستند [6،8].

ایمنی سلولی (CMI) نقش کلیدی در حفظ تأخیر HSV دارد [9،10]. در هر دو دریافت کننده SOT و HCT، خطر فعال شدن مجدد HSV{3}} در اوایل دوره پس از پیوند، زمانی که ایمنی سلولی بیش از همه مختل شده است، بالاترین میزان است [6،7]. قبل از پروفیلاکسی معمول ضد ویروسی، بیماری مخاطی HSV{7}} در 80 درصد از گیرندگان HCT مثبت و 15 درصد از گیرندگان SOT مثبت در چند ماه اول پس از پیوند رخ داد [6,11e13]. نقص ایمنی سلول T همچنین ظهور HSV مقاوم به آسیکلوویر را در طول پروفیلاکسی با دوز مناسب تسهیل می‌کند، و منعکس‌کننده فرصت‌هایی برای جهش‌یافته‌های ویروسی در طول تکثیر ویروسی کنترل‌نشده و تداوم گونه‌های کمتر مناسب است که در غیر این صورت در میزبان‌های دارای قابلیت ایمنی حذف می‌شوند [14،15] . انتقال جفتی آنتی بادی های HSV مادری یک مکانیسم اصلی محافظت در برابر HSV نوزادی در میان نوزادانی است که از مادران مثبت سرمی متولد می شوند، که نشان می دهد ایمنی هومورال (HI) نقش کلیدی در طول عفونت اولیه ایفا می کند (شکل 1) [16،17]. HI احتمالاً نقش کمتری در حفظ تأخیر HSV دارد و هیپوگاماگلوبینمی جدا شده با افزایش خطر فعال شدن مجدد HSV مرتبط نیست [8،18].

ویروس واریسلا زوستر

VZV یک ویروس هرپس همه جا حاضر است که تقریباً همه کودکان را قبل از ظهور واکسیناسیون واریسلا در دوران کودکی (VARIVAX، Merck) در سال 1995 آلوده کرده است [19]. عفونت اولیه (واریسلا) به صورت راش مشخصه آبله مرغان ظاهر می شود، پس از آن VZV در نورون های گانگلیونی تاخیر ایجاد می کند. 30 درصد از افراد آلوده به VZV فعال شدن مجدد ویروسی را تجربه می کنند که به صورت هرپس زوستر (HZ؛ زونا) ظاهر می شود [20]. بروز HZ در بیماران دچار نقص ایمنی تا 10 برابر بیشتر است [21]. تقریباً 15 درصد موارد HZ منجر به نورالژی پس از تبخال می شود که عوارض قابل توجهی دارد و در بین افراد دارای نقص ایمنی شایع تر است [22].

CMI نقش مرکزی در حفظ تأخیر VZV دارد. اولین بررسی انفوزیون سلول T اهداکننده اختصاصی VZV برای گیرندگان HCT آلوژنیک مثبت، فعال شدن مجدد ویروسی محدودی را در طول دوره پس از پیوند نشان داد، که از مدلی از پاتوژنز HZ پشتیبانی می‌کند که در آن فعال‌سازی چرخه‌ای ویروس تحت بالینی زمانی که CMI دست نخورده است، پشتیبانی می‌کند [23]. CMI اختصاصی VZV با بروز HZ و عوارض مرتبط با آن، از جمله نورالژی پس از هرپس، رابطه معکوس دارد [24]. نقش HI در پیشگیری از HZ کمتر روشن است و احتمالاً کمتر مهم است. در مطالعه‌ای روی 12 522 بزرگسال، که 401 نفر از آنها در طی 3 سال HZ را توسعه دادند، تیتر آنتی‌بادی اختصاصی VZV اما نه تیتر آنتی‌بادی اختصاصی VZV با محافظت در برابر HZ ارتباط داشت [24].

ویروس هرپس انسانی 6

HHV-6 (roseola virus) is a b-herpesvirus that consists of two subspecies, HHV-6A and HHV-6B. Nearly all clinical manifestations of HHV-6 are due to HHV-6B, which infects >95 درصد افراد در اوایل دوران کودکی [25]. عفونت اولیه HHV{2}}B ممکن است بدون علامت باشد یا همراه با یک بیماری تب دار خفیف همراه با بثورات به نام زیر آیتم اگزانتما یا روزئولا وجود داشته باشد [26]. فعال‌سازی مجدد HHV{5}B در 30 درصد و 50 درصد از دریافت‌کنندگان HCT آلوژنیک، اغلب در دوره‌های قبل از پیوند و اوایل پس از پیوند رخ می‌دهد [3]. HHV{11}}B در دریافت‌کنندگان HCT با عوارض مختلفی از جمله آنسفالیت لیمبیک (1 درصد e8 درصد دریافت‌کنندگان HCT) همراه است، که وقتی کشنده نباشد، اغلب منجر به ناتوانی شدید و طولانی‌مدت می‌شود [3]. فعال شدن مجدد HHV{15}}در یک سوم بیماران در 12 هفته اول پس از پیوند کبد رخ می دهد، اما آنسفالیت HHV{18}}B در دریافت کنندگان SOT نادر است [3،27].

همانند HSV و VZV، CMI نقش بیشتری در کنترل فعال‌سازی مجدد HHV{0}} در مقایسه با HI ایفا می‌کند. ناک اوت CD8، اما نه کمبود سلول B، باعث عفونت سریع مرگبار در موش‌های آلوده به ویروس روزئولا موشی، یک ویروس هرپس b مرتبط با HHV می‌شود [28]. در دریافت‌کنندگان HCT، بارهای ویروسی HHV{7}B پس از پیوند با تعداد مطلق سلول‌های CD4 T اختصاصی HHV6B موجود در پیوند، همبستگی معکوس دارد و نسبت‌های بالاتری از سلول‌های CD8 T بیانگر پرفورین با HHV مرتبط است. {13}}کلیرنس B در بیماران ویروسی [28e30].

محدودیت های ضد ویروسی

در دریافت کنندگان SOT، پروفیلاکسی با آسیکلوویر، والاسیکلوویر یا فامسیکلوویر در بیماران HSV و/یا VZV مثبت به مدت 1 ماه پس از پیوند و در طول درمان برای رد پیوند توصیه می شود [6]. دریافت‌کنندگان HCT برای ماه‌ها تا سال‌ها پس از پیوند در خطر فعال‌سازی مجدد VZV باقی می‌مانند و پروفیلاکسی ضد ویروسی حداقل یک سال پس از HCT تمدید می‌شود [7]. پروفیلاکسی HHV در دریافت کنندگان SOT یا HCT توصیه نمی شود [25]. نظارت پلاسما و/یا درمان پیشگیرانه برای HSV، VZV، یا HHV توصیه نمی‌شود، اگرچه داروهای ضد ویروسی باید در مواقعی که مشکوک به بیماری وجود دارد داده شود [6،7،25].

داروهای ضد ویروسی به طور جهانی در پیشگیری یا درمان عفونت های هرپس ویروس موفق نیستند. عفونت های HSV در 10 درصد از دریافت کنندگان SOT و HCT که پروفیلاکسی دریافت می کنند رخ می دهد، به ویژه اگر داروهای ضد ویروسی برای عملکرد کلیوی کمتر از دوز مصرف شوند یا زمانی که جذب عوامل خوراکی کافی نباشد [6،7]. ظهور مقاومت ضد ویروسی HSV در حین استفاده از پروفیلاکسی با دوز کافی ممکن است دارو درمانی را بی اثر کند و انسفالیت HHV با عوارض طولانی مدت حتی در بیمارانی که درمان ضد ویروسی هدفمند دریافت می کنند همراه است [2،4،31]. HZ پس از قطع پروفیلاکسی معمول، در اواخر بعد از HCT شایع است و در 26 درصد از گیرندگان پیوند خون بند ناف طی 5 سال پس از پیوند رخ می دهد [4]. اگرچه آسیکلوویر و والاسیکلوویر نسبتاً ایمن و ارزان هستند، بار بالای قرص، خستگی دارو، و انتقال بین تیم های مراقبت های بهداشتی، پایبندی طولانی مدت را محدود می کند [4].

پروفیلاکسی ضد ویروسی ممکن است پیامدهای ناخواسته دیگری داشته باشد که منجر به بازسازی ضعیف سیستم ایمنی شود. به عنوان مثال، پیشگیری از CMV با لترموویر پیشگیرانه (HCT) یا والگانسیکلوویر (SOT) با کاهش پاسخ سلول های T چند عملکردی اختصاصی CMV فراتر از روز 100 در مقایسه با رویکردهای درمانی پیشگیرانه همراه است، و به طور بالقوه بیماران را در برابر بروز بیشتر فعال شدن مجدد CMV آسیب پذیر می کند. و بیماری [32e34]. از نظر بالینی، چنین اثرات بازگشتی پس از پیشگیری طولانی مدت ضد ویروسی برای VZV یا HSV با وجود کاهش تکثیر لنفوسیت ویژه VZV در بین گیرندگان HCT در معرض آسیکلوویر نشان داده نشده است [35،36]. ابزارهای تشخیصی که ایمنی خاص ویروس را ارزیابی می‌کنند می‌توانند بیمارانی را که در بالاترین خطر ابتلا به عفونت‌های ویروسی هستند شناسایی کرده و مدت زمان لازم برای پیشگیری را راهنمایی کنند، و درمان‌هایی که عملکرد ایمنی را بازیابی می‌کنند، جایگزینی برای ضد ویروس‌ها برای پیشگیری و درمان هرپس ویروس‌ها ارائه می‌کنند (جدول 1).

ارزیابی پاسخ های ایمنی هومورال و سلولی

ارزیابی ایمنی هومورال

اندازه گیری ایمونوگلوبولین های خاص ویروس در عمل بالینی به ندرت برای ارزیابی ایمنی هومورال انجام می شود. در عوض، ایمونوگلوبولین های اختصاصی HSV و VZV برای تشخیص عفونت نهفته و شناسایی بیماران در معرض خطر فعال شدن مجدد پس از HCT و SOT استفاده می شوند [6]. آزمایش های آنتی بادی برای HHV{4}} به راحتی در دسترس نیست و در گیرندگان پیوند توصیه نمی شود [25]. علاوه بر این، تیترهای ایمونوگلوبولین‌های اختصاصی HSV-، VZV- یا HHV که با روش ایمونواسی مرتبط با آنزیم (ELISA) اندازه‌گیری می‌شوند، لزوماً با فعالیت خنثی‌کننده همبستگی ندارند [16،37،38]. برخی از متخصصان از سطوح IgG تام به عنوان نشانگر خطر عفونت جهانی استفاده می کنند، اما هیپوگاماگلوبولینمی بدون لنفوپنی همزمان با خطر فعالیت مجدد VZV، HSV، یا HHV{13}}B یا بیماری مرتبط نیست [39،40].

ارزیابی ایمنی سلولی

Absolute CD4 T cell count is often measured as a global assessment of immune reconstitution in transplant recipients but may not accurately reflect virus-specific CMI [4,41]. Cytokine release assays that measure virus-specific CMI have the potential to predict the risk of herpesvirus infections. Commercial and in-house enzyme-linked immunospot (ELISPOT) assays, which detect interferon-g release by purified peripheral blood mononuclear cells after incubation with virus-specific peptides or antigen lysates, have been developed to assess CMV-CMI but are unable to differentiate CD4 and CD8 responses [42,43]. The ratio of IFN- g-producing cells to peripheral blood mononuclear cells are measured, but thresholds for positivity vary among individual assays [42]. Prospective studies of CMV-ELISPOT assays in HCT and kidney transplant recipients have demonstrated that positive results, indicative of in vitro CMV-CMI, have high negative predictive values (>93 درصد) اما ارزش اخباری مثبت پایین (<30%) for clinically significant CMV infection (CSCMVi) [43,44]. Among 241 CMV seropositive allogeneic HCT recipients, CMV-CMI was low in 94% of patients who experienced CSCMVi in the first 6 months after transplant [43].

چنین سنجش‌های CMI برای HSV، VZV، و HHV-6 از نظر بالینی در دسترس نیستند، اما می‌توانند به ارائه‌دهندگان کمک کنند تا خطر ابتلای فرد به عفونت‌های ویروسی را درک کنند و طول مدت پروفیلاکسی دارویی HSV و VZV را پس از پیوند یا پس از ایمن‌سازی، به‌ویژه در بین دریافت‌کنندگان HCT راهنمایی کنند. با اختلال عملکرد سلول T عمیق. VZV-CMI با محافظت در برابر HZ در کارآزمایی‌های بالینی واکسن مرتبط است، که نشان می‌دهد سنجش‌های VZV-CMI ممکن است خاتمه ایمن پروفیلاکسی VZV را پس از HCT پیش‌بینی کند [24]. آستانه های خاص مرتبط با حفاظت باید قبل از ادغام سنجش CMI برای هرپس ویروس های غیر CMV در عمل بالینی ایجاد شود.

بازیابی ایمنی هومورال و سلولی

ایمن سازی فعال (واکسیناسیون)

واکسیناسیون برای ارتقای ایمنی هومورال و سلولی درون زا یکی از روش‌های بازیابی پاسخ‌های ایمنی خاص ویروس است. VZV تنها ویروس تبخال است که در حال حاضر واکسن های مجاز برای آن موجود است. واکسن‌هایی برای پیشگیری از عفونت اولیه HSV و HHV{1} ساخته شده‌اند، اما تلاش‌ها بر روی جمعیت‌های دارای نقص ایمنی متمرکز نشده است [16،38]. علاوه بر واکسن زنده ضعیف شده که برای جلوگیری از واریسلا به کودکان داده می شود، دو واکسن برای پیشگیری از HZ در بزرگسالان ساخته شده است: یک واکسن زنده ضعیف شده (واکسن زنده زوستر [ZVL]، ZOSTAVAX، Merck) و یک زیر واحد گلیکوپروتئین E نوترکیب کمکی. واکسن (واکسن نوترکیب زوستر [RZV]، SHINGRIX، GlaxoSmithKline). RZV اثربخشی واکسن بیشتری نسبت به ZVL برای پیشگیری از HZ دارد و تنها واکسن زوستر موجود در ایالات متحده است [45،46]. برخلاف ZVL، RZV خطر عفونت منتشر VZV را ندارد و بنابراین در جمعیت‌های با نقص ایمنی ایمن‌تر است. سازمان غذا و داروی ایالات متحده RZV را برای بزرگسالان دارای نقص ایمنی بالای 18 سال تایید کرده است [47].

گیرندگان SOT و HCT اتولوگ دریافت کننده RZV در کارآزمایی های بالینی پاسخ های ایمنی هومورال و سلولی مشابه یا کمی کاهش یافته را در مقایسه با بزرگسالان دارای قابلیت ایمنی نشان دادند [20,45,48e52]. در یک کارآزمایی بالینی کنترل شده با پلاسبو از RZV در دریافت‌کنندگان HCT اتولوگ، اثربخشی واکسن 70 درصد بود و RZV پاسخ‌های هومورال و سلولی را به ترتیب در 67 درصد و 93 درصد از واکسن‌ها برانگیخت [48]. RZV ممکن است ایمنی کمتری داشته باشد و در دریافت کنندگان HCT آلوژنیک کمتر موثر باشد. در یک سری مشاهده‌ای از دریافت‌کنندگان HCT آلوژنیک که RZV را در میانگین 7 ماه پس از پیوند دریافت کردند، پاسخ هومورال تنها در 3 مورد از 18 (18 درصد) بیمار رخ داد [53]. در یک گروه جداگانه از گیرندگان HCT آلوژنیک که دو دوز RZV دریافت کردند و متعاقباً پروفیلاکسی ضد ویروسی را متوقف کردند، سه نفر (2 درصد) در عرض 6 ماه از دوز دوم دچار HZ شدند [53]. قابل ذکر است، داده‌های مربوط به ایمنی، ایمنی‌زایی و اثربخشی RZV در 6e12 ماه اول پس از HCT یا SOT آلوژنیک محدود است و RZV نیاز به پیشگیری ضد ویروسی را در دوره‌های اولیه پس از پیوند برطرف نکرده است. استراتژی‌های ایمن‌سازی غیرفعال ممکن است در دوره‌های اولیه پس از HCT و SOT مؤثرتر باشند تا زمانی که بازسازی ایمنی کافی حاصل شود و با سنجش‌های خاص ویروس مستند شود.

گلوبولین های ایمنی

ایمن سازی غیرفعال با گلوبولین داخل وریدی (یا زیر جلدی) ترکیبی، ایمنی هومورال را جبران می کند و برای پیشگیری از عفونت های باکتریایی و سینوسی ریوی در بیماران مبتلا به انواع شرایط تضعیف کننده سیستم ایمنی استفاده می شود، اما نقش عمده ای در مدیریت HSV، VZV، یا HHV ندارد. 0}} [6،7،25،39]. آماده‌سازی‌های ایمونوگلوبولین حاوی تیترهای بالای ضد VZV IgG برای کاهش میزان حمله و جلوگیری از عوارض واریسلا در بیماران مبتلا به نقص ایمنی با سرم منفی پس از مواجهه با VZV توصیه می‌شود، اما به طور معمول برای جلوگیری از فعال‌سازی مجدد یا درمان عفونت‌های ناشی از HSV، VZV استفاده نمی‌شوند. یا HHV{7}} در جمعیت های دارای نقص ایمنی سرم مثبت [6،7،25،54].

سلول های T ویژه ویروس

تزریق سلول های T اختصاصی ویروس (VST) منفرد یا مکرر یک استراتژی ایمن سازی غیرفعال امیدوارکننده برای بازسازی ایمنی سلولی در بیماران دچار نقص ایمنی است. در دریافت‌کنندگان HCT، تزریق لنفوسیت‌های اهداکننده با واکنش‌های پیوند در مقابل میزبان محدود می‌شود، زیرا جمعیت سلول‌های T اهداکننده، آنتی‌ژن‌های گیرنده را تشخیص می‌دهند. انفوزیون انتخابی CD4 و CD8 VSTها، یا رویکردهای دیگر مانند سلول‌های NK ویژه ویروس یا سلول‌های T با گیرنده‌های مهندسی شده، ممکن است CMI را فراهم کند و در عین حال از واکنش‌پذیری سلول‌های T خارج از هدف اجتناب کند [55،56]. محصولات VST ابتدا برای هدف قرار دادن ویروس های منفرد از جمله CMV، EBV، ویروس BK و آدنوویروس طراحی شدند [57]. اخیراً، محصولات VST چند ویروسی که مجموعه‌ای از ویروس‌های DNA دو رشته‌ای، از جمله HHV{10}}B را شناسایی می‌کنند، برای پیشگیری و درمان عفونت‌های ویروسی در گیرندگان HCT پرخطر مورد مطالعه قرار گرفته‌اند و برای دارو تجویز شده‌اند. -آنسفالیت HHV{13}B مقاوم به درمان در تعداد محدودی از بیماران [56،58،59]. VSTهای اختصاصی HSV{17}}در شرایط آزمایشگاهی تولید شده‌اند، اما تا به امروز هیچ گزارشی مبنی بر استفاده از سلول‌های T اختصاصی HSV یا VZV در انسان وجود ندارد [56،60].

هیچ عارضه جانبی جدی به طور علّی با انفوزیون VST مرتبط نبوده است، اگرچه بیماری پیوند در مقابل میزبان و سندرم انتشار سیتوکین خطرات نظری هستند [56]. علیرغم پتانسیل VST برای ایجاد انقلابی در مدیریت عفونت های ویروسی در جمعیت های نقص ایمنی، شواهدی از آزمایشات کنترل شده با دارونما هنوز در دسترس نیست و چندین چالش برای اجرای VST در عمل بالینی وجود دارد (جدول 2).

نتیجه گیری

HSV، VZV، و HHV-6 همچنان باعث ایجاد بیماری شدید در بیماران مبتلا به نقص ایمنی سلولی می‌شوند. اگرچه پروفیلاکسی ضد ویروسی بروز عفونت‌های VZV و HSV را پس از HCT و SOT کاهش داده است، محدودیت‌های متعددی برای آنتی‌ویروس‌ها از نظر ایمنی، اثربخشی و اجرا وجود دارد. روش‌های آزمایشگاهی که ایمنی CMI ویژه ویروس را ارزیابی می‌کنند، پتانسیل هدایت مدت پروفیلاکسی VZV پس از HCT را دارند، اما همبستگی‌های بالینی حفاظت باید قبل از استفاده روتین ایجاد شود. مداخلات با تمرکز بر اندازه‌گیری و بهینه‌سازی ایمنی سلولی یک رویکرد پزشکی دقیق برای پیشگیری و مدیریت عفونت ارائه می‌کند. واکسن‌های بسیار ایمنی‌زا ممکن است در برخی از بیماران دچار نقص ایمنی ارزشمند باشند، و ابتکاراتی برای ایجاد واکسن‌هایی که از فعال‌سازی مجدد HSV و HHV{2}}B جلوگیری می‌کنند، مورد نیاز است. با این حال، در بیمارانی که بیشترین نقص در CMI را دارند، ایمن سازی فعال بعید است که ایمنی محافظتی ایجاد کند. VST ها ابزاری امیدوارکننده برای کاهش فعال شدن مجدد و تکثیر ویروس در بیماران بسیار ضعیف سیستم ایمنی هستند که در انتظار بهبودی CMI هستند. غلبه بر تأثیر سرکوب‌کننده‌های ایمنی بر گسترش و عملکرد VST باید تمرکز تحقیقات آینده باشد.

اعلامیه شفافیت

MRH از Cigna LifeSource و Thermo Fisher Scientific جوایز سخنرانی دریافت کرد. JAH هزینه‌های مشاوره را از Gilead Sciences، Allovir، و Takeda و پشتیبانی تحقیقاتی Takeda، Allovir، Deverra Therapeutics و Gilead دریافت کرد. KMA هیچ منافع مرتبطی برای افشا ندارد.

این کار توسط مؤسسه ملی آلرژی و بیماری‌های عفونی (T32AI118690 تا MRH) و مؤسسه ملی سرطان (U01CA247548 به JAH) مؤسسه ملی بهداشت پشتیبانی می‌شود. مسئولیت محتوا صرفاً بر عهده نویسندگان است و لزوماً بیانگر دیدگاه‌های رسمی مؤسسه ملی بهداشت نیست.

مشارکت های نویسنده

MRH و JAH محتوای مرتبط را شناسایی و نسخه خطی را طراحی کردند. MRH و KMA دستنوشته اولیه را نوشتند. JAH نظارت و کمک در ویرایش انجام داد.

منابع

[1] جانسون دی سی، هیل AB. فرار ویروس هرپس از سیستم ایمنی بدن Curr Top Microbiol Immunol 1998؛ 232:149e77.

[2] Sahoo F، Hill JA، Xie H، Leisenring W، Yi J، Goyal S، و همکاران. هرپس زوستر در گیرندگان پیوند سلول های خونساز اتولوگ در دوره پیشگیری از آسیکلوویر یا والاسیکلوویر و درمان های جدید و درمان های نگهدارنده. پیوند مغز خون Biol 2017؛ 23:505e11.

[3] Hill JA، Zerr DM. روزئولوویروس ها در گیرندگان پیوند: پیامدهای بالینی و چشم انداز آزمایشات درمان و پیشگیری Curr Opin Virol 2014; 9: 53e60.

[4] Xue E، Xie H، Leisenring WM، Kimball LE، Goyal S، Chung L، و همکاران. بروز بالای هرپس زوستر پس از پیوند سلول های خونساز خون بند ناف علیرغم طولانی تر شدن پروفیلاکسی ضد ویروسی. Clin Infect Dis 2021; 72: 1350e7.

[5] McQuillan G، Kruszon-Moran D، Flagg EW، Paulose-Ram R. شیوع ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 و نوع 2 در افراد سن 14-49: ایالات متحده، 2015-2016. خلاصه داده های NCHS; 2018. ص. 1e8.

[6] Lee DH، Zuckerman RA، Practice AIDCo. عفونت‌های ویروس هرپس سیمپلکس در پیوند اعضای جامد: دستورالعمل‌های انجمن عملی بیماری‌های عفونی پیوند آمریکا. پیوند کلین 2019؛ 33: e13526.

[7] Styczynski J, Reusser P, Einsele H, de la Camara R, Cordonnier C, Ward KN, et al. مدیریت عفونت‌های HSV، VZV و EBV در بیماران مبتلا به بدخیمی‌های خونی و بعد از SCT: دستورالعمل‌های دومین کنفرانس اروپایی عفونت‌های لوسمی. پیوند مغز استخوان 2019؛ 43: 757e70.

[8] Corey L، Spear PG. عفونت با ویروس های هرپس سیمپلکس (1). N Engl J Med 1986؛ 314:686e91.

[9] Ouwendijk WJ، Laing KJ، Verjans GM، Koelle DM. ایمنی سلول های T در برابر آلفاهرپس ویروس های انسانی Curr Opin Virol 2013; 3:452e60.

[10] Freeman ML، Sheridan BS، Bonneau RH، Hendricks RL. استرس روانی کنترل سلول T CD8þ عفونت نهفته ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 را به خطر می اندازد. J Immunol 2007؛ 179:322e8.

[11] پاس RF، Whitley RJ، Whelchel JD، Diethelm AG، Reynolds DW، Alford CA. شناسایی بیماران با افزایش خطر عفونت با ویروس هرپس سیمپلکس پس از پیوند کلیه. J Infect Dis 1979؛ 140:487e92.

[12] Greenberg MS، Friedman H، Cohen SG، Oh SH، Laster L، Starr S. مطالعه مقایسه ای عفونت های هرپس سیمپلکس در بیماران پیوند کلیه و لوسمی. J Infect Dis 1987؛ 156:280e7.

[13] Saral R، Burns WH، Laskin OL، Santos GW، Lietman PS. پیشگیری از عفونت های هرپس سیمپلکس با آسیکلوویر N Engl J Med 1981؛ 305:63e7.

[14] Chakrabarti S، Pillay D، Ratcliffe D، Cane PA، Collingham KE، Milligan DW. مقاومت به داروهای ضد ویروسی در عفونت های ویروس هرپس سیمپلکس در بین گیرندگان پیوند سلول های بنیادی آلوژنیک: عوامل خطر و اهمیت پیش آگهی J Infect Dis 2000;181:2055e8.

[15] Langston AA، Redei I، Caliendo AM، Somani J، Hutcherson D، Lonial S، و همکاران. توسعه عفونت ویروس هرپس سیمپلکس مقاوم به دارو پس از پیوند سلول های پیش ساز خونساز هاپلودیکال Blood 2002;99: 1085e8.

[16] Belshe RB، Leone PA، Bernstein DI، Wald A، Levin MJ، Stapleton JT، و همکاران. نتایج کارآیی آزمایش واکسن هرپس سیمپلکس N Engl J Med 2012؛ 366: 34e43.

[17] Brown ZA، Benedetti J، Ashley R، Burchett S، Selke S، Berry S، و همکاران. عفونت ویروس هرپس سیمپلکس نوزاد در مورد عفونت بدون علامت مادر در زمان زایمان. N Engl J Med 1991؛ 324:1247e52.

[18] Dropulic LK، کوهن JI. عفونت های ویروسی شدید و نقص ایمنی اولیه. Clin Infect Dis 2011; 53:897e909.

[19] شاو جی، گرشون AA. واکسیناسیون ویروس واریسلا در ایالات متحده Viral Immunol 2018؛ 31:96e103.

[20] Hirzel C، L'Huillier AG، Ferreira VH، Marinelli T، Ku T، Ierullo M، و همکاران. ایمنی و ایمنی زایی واکسن هرپس زوستر زیرواحد نوترکیب کمکی در گیرندگان پیوند ریه Am J Transplant 2021؛ 21:2246e53.

[21] McKay SL، Guo A، Pergam SA، Dooling K. خطر هرپس زوستر در بزرگسالان دارای نقص ایمنی در ایالات متحده: یک بررسی سیستماتیک. Clin Infect Dis 2020;71:e125e34.

[22] Forbes HJ، Thomas SL، Smeeth L، Clayton T، Farmer R، Bhaskaran K، و همکاران. بررسی سیستماتیک و متاآنالیز عوامل خطر برای نورالژی پس از تبخال Pain 2016; 157:30e54.

[23] Ma CK، Blyth E، Clancy L، Simms R، Burgess J، Brown R، و همکاران. افزودن سلول های T اختصاصی ویروس واریسلا زوستر به سیتومگالوویروس، ویروس اپشتین بار و سلول های T سه اختصاصی آدنوویروس به عنوان ایمونوتراپی پذیرفته شده در بیماران تحت پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک. سیتوتراپی 2015؛ 17:1406e20.

[24] ایمنی واسطه سلولی ویژه Asada H. VZV، اما نه ایمنی هومورال، با بروز هرپس زوستر و شدت علائم پوستی و درد مرتبط با زوستر ارتباط معکوس دارد: مطالعه SHEZ. واکسن 2019؛ 37: 6776e81.

[25] Ward KN، Hill JA، Hubacek P، de la Camara R، Crocchiolo R، Einsele H، و همکاران. دستورالعمل‌های کنفرانس اروپایی عفونت‌های لوسمی ۲۰۱۷ برای مدیریت عفونت HHV-6 در بیماران مبتلا به بدخیمی‌های خونی و پس از پیوند سلول‌های بنیادی خونساز. Haematologica 2019؛ 104: 2155e63.

[26] Carmella C، Fabio G، Montorsi M، Sabbatini AM، Portolani M. شیوع آنتی بادی ها علیه هرپس ویروس های انسانی 6 و 7 در اوایل نوزادی و سن عفونت اولیه. New Microbiol 1996؛ 19:1e8.

[27] Fernandez-Ruiz M, Kumar D, Husain S, Lilly L, Renner E, Mazzulli T, et al. کاربرد یک استراتژی نظارت بر ویروس هرپس انسانی 6 و 7 ویرمی پس از پیوند کبد: یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده پیوند 2015؛ 99: 106e13.

[28] Hanson DJ، Hill JA، Koelle DM. پیشرفت در توصیف پاسخ سلول T به ویروس هرپس انسانی{2}}. Front Immunol 2018; 9:1454.

[29] de Pagter PJ، Boelens JJ، Jacobi R، Schuurman R، Nanlohy NM، Sanders EA، و همکاران. افزایش نسبت سلول های CD8þT بیان کننده پرفورین نشان دهنده کنترل فعال شدن مجدد ویروس هرپس در کودکان پس از پیوند سلول های بنیادی است. Clin Immunol 2013؛ 148:92e8.

[30] Hanson DJ، Xie H، Zerr DM، Leisenring WM، Jerome KR، Huang ML، و همکاران. سلول‌های CD4þ T مشتق شده از اهداکننده و شناسایی هرپس ویروس انسانی 6B پس از پیوند سلول‌های خونساز آلوژنیک. J Infect Dis 2021;223:709e13.

[31] Limaye AP، Bakthavatsalam R، Kim HW، Kuhr CS، Halldorson JB، Healey PJ، و همکاران. بیماری سیتومگالوویروس دیررس در گیرندگان پیوند کبد علیرغم پیشگیری ضد ویروسی. پیوند 2004؛ 78:1390e6.

[32] Singh N، Winston DJ، Razonable RR، Lyon GM، Silveira FP، Wagener MM، و همکاران. تأثیر درمان پیشگیرانه در مقابل پروفیلاکسی ضد ویروسی بر بیماری سیتومگالوویروس در گیرندگان پیوند کبد با اهداکنندگان سرم مثبت: یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده. JAMA 2020; 323:1378e87.

[33] Hill JA، Zamora D، Xie H، Thur LA، Delaney C، Dahlberg A، و همکاران. عفونت سیتومگالوویروس تاخیری پس از قطع مصرف لترموویر در گیرندگان پیوند خون بند ناف شایع است. Blood Adv 2021; 5:3113e9.

[34] Zamora D، Duke ER، Xie H، Edmison BC، Akoto B، Kiener R، و همکاران. بازسازی سلول T اختصاصی سیتومگالوویروس به دنبال پروفیلاکسی با لترموویر پس از پیوند سلول های خونساز. Blood 2021; 138:34e43.

[35] Boeckh M، Kim HW، Flowers ME، Meyers JD، Bowden RA. آسیکلوویر طولانی مدت برای پیشگیری از بیماری ویروسی واریسلا زوستر پس از پیوند سلول های خونساز آلوژنیک مطالعه تصادفی دوسوکور کنترل شده با دارونما. Blood 2006;107:1800e5.

[36] Ljungman P، Wilczek H، Gahrton G، Gustavsson A، Lundgren G، Lonnqvist B، € و همکاران. پروفیلاکسی طولانی مدت آسیکلوویر در گیرندگان پیوند مغز استخوان و پاسخ تکثیر لنفوسیت به آنتی ژن های ویروس تبخال در شرایط آزمایشگاهی. پیوند مغز استخوان 1986؛ 1:185e92.

[37] Haumont M، Jurdan M، Kangro H، Jacquet A، Massaer M، Deleersnyder V، و همکاران. پاسخ های آنتی بادی خنثی کننده ناشی از گلیکوپروتئین های gE و gB ویروس واریسلا-زوستر به دنبال عفونت، فعال سازی مجدد یا ایمن سازی. J Med Virol 1997؛ 53:63e8.

[38] وانگ بی، هارا ک، کاواباتا A، نیشیمورا ام، واکاتا A، Tjan LH، و همکاران. کمپلکس گلیکوپروتئین تترامریک gH/gL/gQ1/gQ2 یک واکسن امیدوارکننده برای هرپس ویروس انسانی 6B است. PLoS Pathog 2020؛ 16:e1008609.

[39] Hill JA، Giralt S، Torgerson TR، Lazarus HM. CAR-Tdan یک دستور جانبی از IgG، برای رفتن؟ جایگزینی ایمونوگلوبولین در بیماران تحت درمان با سلول های CAR-T Blood Rev 2019; 38:100596.

[40] Ueda M، Berger M، Gale RP، Lazarus HM. درمان ایمونوگلوبولین در نئوپلاسم های خونی و پس از پیوند سلول های خونساز Blood Rev 2018; 32:106e15. [41] Thomson KJ، Hart DP، Banerjee L، Ward KN، Peggs KS، Mackinnon S. اثر آسیکلوویر با دوز پایین بر فعال شدن مجدد ویروس واریسلا-زوستر پس از پیوند سلول های بنیادی خونساز آلوژنیک. پیوند مغز استخوان 2005؛ 35: 1065e9.

[42] Kotton CN، Kumar D، Caliendo AM، Huprikar S، Chou S، Danziger-Isakov L، و همکاران. سومین دستورالعمل اجماع بین المللی در مورد مدیریت سیتومگالوویروس در پیوند اعضای جامد. پیوند 2018؛ 102: 900e31.

[43] Chemaly RF، El Haddad L، Winston DJ، Rowley SD، Mulane KM، Chandrasekar P، و همکاران. ایمنی با واسطه سلولی سیتومگالوویروس (CMV) و عفونت CMV پس از پیوند سلول های خونساز آلوژنیک: مطالعه REACT. Clin Infect Dis 2020; 71:2365e74.

[44] کومار دی، چین-هنگ پی، کایلر ال، وویچیچوفسکی دی، لیمای AP، اسامه گابر A، و همکاران. یک مطالعه مشاهده ای چند مرکزی آینده نگر ایمنی سلولی به عنوان پیش بینی کننده عفونت سیتومگالوویروس در گیرندگان پیوند کلیه. Am J Transplant 2019؛ 19:2505e16.

[45] Cunningham AL، Lal H، Kovac M، Chlibek R، Hwang SJ، Díez-Domingo J، و همکاران. اثربخشی واکسن زیرواحد هرپس زوستر در بزرگسالان 70 سال یا بیشتر. N Engl J Med 2016;375:1019e32.

[46] Oxman MN، Levin MJ، Johnson GR، Schmader KE، Straus SE، Gelb LD، و همکاران. واکسنی برای پیشگیری از هرپس زوستر و نورالژی پس از تبخال در افراد مسن. N Engl J Med 2005؛ 352:2271e84.

[47] شینگریکس. مدیریت. UFaD. 2021. منتشر شده به صورت آنلاین در 2 اوت، https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/vaccines/shingrix. [دسترسی در 21 سپتامبر 2021]. [48] ​​Bastidas A, de la Serna J, El Idrissi M, Oostvogels L, Quittet P, Lopez-Jim enez J, et al. تأثیر واکسن نوترکیب زوستر بر بروز هرپس زوستر پس از پیوند سلول های بنیادی اتولوگ: یک کارآزمایی بالینی تصادفی شده. JAMA 2019; 322:123e33.

[49] Vink P، Ramon Torrell JM، Sanchez Fructuoso A، Kim SJ، Kim SI، Zaltzman J، و همکاران. ایمنی زایی و ایمنی واکسن زوستر نوترکیب کمکی در بزرگسالان دچار سرکوب سیستم ایمنی مزمن پس از پیوند کلیه: فاز 3، کارآزمایی بالینی تصادفی شده. Clin Infect Dis 2020; 70:181e90.

[50] Dagnew AF، Ilhan O، Lee WS، Woszczyk D، Kwak JY، Bowcock S، و همکاران. ایمنی زایی و ایمنی واکسن زوستر نوترکیب کمکی در بزرگسالان مبتلا به بدخیمی های هماتولوژیک: فاز 3، کارآزمایی بالینی تصادفی و تجزیه و تحلیل اثربخشی پس از آن Lancet Infect Dis 2019؛ 19:988e1000.

[51] Cunningham AL، Heineman TC، Lal H، Godeaux O، Chlibek R، Hwang SJ، و همکاران. پاسخ های ایمنی به واکسن گلیکوپروتئین نوترکیب E هرپس زوستر در بزرگسالان 50 سال یا بالاتر. J Infect Dis 2018; 217:1750e60.

[52] Boeckh MJ، Arvin AM، Mullane KM، Camacho LH، Winston DJ، Morrison VA، و همکاران. ایمنی زایی واکسن واریسلا زوستر غیرفعال در گیرندگان پیوند سلول های بنیادی خونساز اتولوگ و بیماران مبتلا به سرطان جامد یا هماتولوژیک. Open Forum Infect Dis 2020;7:ofaa172.

[53] Camargo JF، Lin RY، Natori Y، Anderson AD، Alencar MC، Wang TP، و همکاران. کاهش ایمنی زایی واکسن نوترکیب زوستر پس از پیوند سلول های خونساز: یک مطالعه مقدماتی Blood Adv 2020; 4:4618e22.

[54] Zaia JA، Levin MJ، Preblud SR، Leszczynski J، Wright GG، Ellis RJ، و همکاران. ارزیابی گلوبولین ایمنی واریسلا-زوستر: حفاظت از کودکان دچار سرکوب سیستم ایمنی پس از مواجهه خانگی با آبله مرغان. J Infect Dis 1983; 147:737e43.

[55] Gottlieb DJ، Clancy LE، Withers B، McGuire HM، Luciani F، Singh M، و همکاران. سلول های T اختصاصی آنتی ژن پیشگیرانه با هدف قرار دادن هفت پاتوژن ویروسی و قارچی پس از پیوند سلول های بنیادی خون ساز آلوژنیک. Clin Transl Immunol 2021؛ 10:e1249.

[56] Tzannou I، Papadopoulou A، Naik S، Leung K، Martinez CA، Ramos CA، و همکاران. سلول‌های T اختصاصی ویروس برای درمان ویروس BK، هرپس ویروس انسانی 6، سیتومگالوویروس، ویروس اپشتین بار و عفونت‌های آدنوویروس پس از پیوند سلول‌های بنیادی خونساز آلوژنیک. J Clin Oncol 2017؛ 35:3547e57.

[57] Houghton A، Bollard CM. سلول های T اختصاصی ویروس برای بیمار دچار نقص ایمنی. Front Immunol 2017؛ 8:1272.

[58] Papadopoulou A، Koukoulias K، Alvanou M، Papadopoulos VK، Bousiou Z، Kalaitzidou V، و همکاران. طبقه بندی خطر بیمار و مدیریت بالینی مناسب عفونت های CMV-، EBV- و BKV پس از پیوند با نظارت بر ایمنی سلول های T ویژه ویروس. eJHaem 2021؛ 2:428e39.

[59] فاز 2 مطالعه چند مرکزی، تصادفی، دوسوکور، کنترل شده با دارونما برای ارزیابی ایمنی و اثربخشی Viralym-M در مقایسه با دارونما برای پیشگیری از AdV، BKV، CMV، EBV، HHV-6، و عفونت و/یا بیماری JCV. در: بیماران پرخطر پس از پیوند سلول های خونساز آلوژنیک. 2021.

[60] Ma CK، Clancy L، Deo S، Blyth E، Micklethwaite KP، Gottlieb DJ. تولید سلول T خاص ویروس هرپس سیمپلکس نوع 1 (HSV-1) از اهداکنندگان مثبت HLA-A{1- و HLA-A2- برای ایمونوتراپی پذیرفته شده. سیتوتراپی 2017؛ 19:107e18.

For more information:1950477648nn@gamil.com