ارزیابی رابطه بین پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا و عملکرد کلیه با استفاده از تصادفی سازی مندلی در مطالعه J-MICC مبتنی بر جامعه ژاپنی

نتایج

جدول 1 اساس را نشان می دهدویژگی های مجموعه داده های CRP و eGFR. میانگین سنی شرکت‌کنندگان بین مجموعه داده‌های CRP (55.5؛ انحراف استاندارد [SD]، 9.6) و مجموعه داده‌های eGFR (55.1؛ SD، 9.2) تفاوت معنی‌داری نداشت و تقریباً نیمی از افراد در هر دو مجموعه داده زن بودند (CRP: 64.7٪ و eGFR: 53.4٪. محدوده متوسط ​​و بین چارکی [IQR] سطوح hs-CRP و eGFR 0 بود.04 میلی گرم= دسی لیتر (IQR، 0.02–0.08) و 77.2 میلی لیتر =دقیقه=1.73 متر مربع (IQR, 68.7–86.7).

برای دریافت عصاره طبیعی سیستانچ ارگانیک با 25% اکیناکوزید و 9% آکتئوزید برای عملکرد کلیه اینجا را کلیک کنید

خدمات حمایتی Wecistanche - بزرگترین صادرکننده سیستانچ در چین:

ایمیل:wallence.suen@wecistanche.com

واتساپ/تلفن:+86 15292862950

خرید برای جزئیات بیشتر مشخصات:

https://www.xjcistanche.com٪2fcistanche-shop

ارتباط بین متغیرهای ابزاری و hs-CRP پایه

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (به ترتیب 14.8 و 22.5)، که نشان داد دو IV یک معیار برای فرض ارتباط را برآورده می کنند. چهار SNP در IVCRP و سه SNP در IVAsian به ترتیب 3.4٪ و 3.9٪ از تغییرات hs-CRP را توضیح دادند.

تجزیه و تحلیل مرسوم برای ارتباط بین hs-CRP و eGFR

قبل از تجزیه و تحلیل MR، ما تجزیه و تحلیل آماری مرسوم را برای ارتباط مقطعی بین hs-CRP و eGFR انجام دادیم. در میان 1598 شرکت‌کننده‌ای که در هر دو hs-CRP و eGFR در دسترس بودند، ln(hs-CRP) به شدت با ln(eGFR) مرتبط بود (= -0).{{10} }15؛ فاصله اطمینان 95% [CI]، -0.024 تا -0.007. نمودار پراکندگی ارتباط بین ln(hs-CRP) و ln(eGFR) در شکل 2 نشان داده شده است.

دو نمونه

تجزیه و تحلیل MR با استفاده از IVCRP، hs-CRP تعیین شده ژنتیکی به طور قابل توجهی با eGFR در روش IVW مرتبط نبود (تخمین به ازای 1 واحد افزایش در ln(hs-CRP)=0.000؛ 95% CI، −0.019 تا 0.020 {{10}}.97) (شکل 1 موانع سیاه). مطابق با نتیجه در روش IVW، هیچ رابطه علّی در روش WM یافت نشد (تخمین به ازای 1 واحد افزایش در ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3؛ 95% CI، -0.019 تا 0.014، P=0.77) و روش MR-Egger (تخمین در هر واحد افزایش در ln(hs) -CRP)=-0.008; 0.058 - تا 0.042. فاصله تخمین زده شده در روش MR-Egger احتمالاً صفر است (تخمین، 0.003؛ 95% فاصله اطمینان (CI)، 0.011- تا 0.016؛ P=0.71). نمودار پراکندگی با استفاده از IVCRP به صورت شکل 3A ارائه شده است

شکل 1. نتایج یک مطالعه دو نمونه ای MR با استفاده از دو IV مختلف (IVCRP و IVAsian). اندازه اثر بر رابطه علی بین hs-CRP (X) و eGFR (Y) در سه روش مختلف MR برآورد شد. برآوردهای مربوط به eGFR به ازای 1 واحد افزایش log (hs-CRP) نشان داده شده است. بلوک‌های قرمز و خطوط جامد تخمین‌ها و 95% CI را با استفاده از IVAsian نشان می‌دهند، در حالی که بلوک‌های سیاه و خطوط جامد تخمین‌ها و 95% CI را با استفاده از IVCRP نشان می‌دهند. CI، فاصله اطمینان؛ eGFR، نرخ فیلتراسیون گلومرولی تخمین زده شده است. hs-CRP، پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا. IV، متغیر ابزاری; MR، تصادفی سازی مندلی.

بحث

ما علیت بین التهاب تعیین‌شده ژنتیکی و عملکرد کلیه را با استفاده از روش‌های MR در جمعیت ژاپنی ارزیابی کردیم. در این مطالعه از چهار و سه SNP به عنوان ابزار ژنتیکی مختلف (IVCRP و IVAsian) استفاده شد. هیچ یک از دو متغیر ابزاری برای hs-CRP با سطوح eGFR در آنالیز MR دو نمونه‌ای مرتبط نبود. این نتایج نشان داد که هیچ رابطه علی معناداری بین hs-CRP و eGFR در این جمعیت وجود ندارد.

ما دریافتیم که IVCRP ارتباط معنی‌داری با eGFR ندارد، که نشان‌دهنده هیچ رابطه علی بین التهاب تعیین‌شده ژنتیکی و عملکرد کلیه نیست. در این مطالعه، ما از چهار SNP (rs3093077، rs1205، rs1130864، و rs1800947) در ژن CRP به عنوان متغیرهای ابزاری استفاده کردیم. یک مطالعه قبلی گزارش داد که این چهار SNP به عنوان مجموعه ای از SNP های برچسب گذاری در ژن CRP انتخاب شدند. یکی از مطالعات MR قبلی در قفقازی ها گزارش کرد که CRP تعیین شده ژنتیکی به طور قابل توجهی با eGFR مبتنی بر کراتینین مرتبط نیست (= 0} 0.004؛ 95% CI، -0.01 تا 0.02). جالب توجه است، این مطالعه قبلی از همان مجموعه SNP (IVCRP) مانند این مطالعه استفاده کرد و اندازه اثر IV بر روی eGFR مشابه آنچه در مطالعه حاضر مشاهده شد بود. بنابراین، این ارتباط ناچیز بین سطوح ژنتیکی تعیین‌شده CRP و eGFR احتمالاً در بین گروه‌های قومی مختلف سازگار است.

SNP ها در IVCRP در اصل از بین افراد اروپایی تبار انتخاب شدند. علاوه بر این، به خوبی شناخته شده است که سطح CRP در جمعیت آسیایی پایین‌تر از قفقازی‌ها بود. بنابراین، ما سعی کردیم IV را برای افراد آسیایی توسعه دهیم و سه SNP مرتبط با CRP (rs3093068، rs7553007 و rs7310409) را انتخاب کردیم. در GWAS قبلی در جمعیت های آسیایی. 18-20 با این حال، هیچ مدرکی مبنی بر ارتباط IVAsian با eGFR در جمعیت مورد مطالعه یافت نشد.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10)، نتایج احتمالاً برای فرض مربوط بودن از نظر تجربی قابل تأیید هستند. با توجه به اینکه ما SNP های مرتبط با بالا را به عنوان IV های CRP، که با عملکرد کلیوی مرتبط نبودند، پذیرفتیم، سهم CRP تعیین شده ژنتیکی در خطر بیماری کلیوی ممکن است در مقایسه با عوامل خطر متعدد این بیماری پیچیده نسبتاً محدود باشد. , 33

فرض کلیدی دیگر برای تجزیه و تحلیل MR، فرض محدودیت حذف است. این بررسی روش‌شناختی سناریوهای متعددی را ارائه می‌کند که این فرض را نقض می‌کند (به عنوان مثال، تعریف فنوتیپ ناکافی و قرار گرفتن در معرض متغیر با زمان). برای سناریوهای تعریف ناکافی فنوتیپ و خطای اندازه گیری، ما از سطوح hs-CRP به عنوان یک متغیر مواجهه استفاده کردیم. این یک تعریف واضح از قرار گرفتن در معرض است و در مقایسه با فنوتیپ مبتنی بر پرسشنامه می تواند منجر به خطای کمتری در اندازه گیری شود. برای سناریویی برای حضور LD، ما به دقت یکی از SNP ها را در LD حذف کردیم، که به نظر می رسد به اندازه کافی به مشکل رسیدگی کرده است. سناریوهای قرار گرفتن در معرض متغیر با زمان و علیت معکوس ارتباط نزدیکی با هم دارند و معمولاً برای مطالعات مورد شاهدی گذشته‌نگر نگران‌کننده هستند، جایی که داده‌های مواجهه پس از تشخیص پیامدها جمع‌آوری می‌شوند. همانطور که در بالا، ما به اندازه کافی به این مشکلات پرداختیم، یا تجزیه و تحلیل ما هیچ امکان قابل توجهی برای تحقق این سناریوها ندارد. علاوه بر این سناریوها، پلیوتروپی افقی می تواند فرض محدودیت طرد را نقض کند. IVAsian شامل SNP ها نه تنها در ژن CRP بلکه در HNF1A بود. اگرچه مطالعات قبلی نشان می‌دهد که SNP در HNF1A ممکن است دارای پلیوتروپی‌های دیگری باشد، تحلیل‌های حساسیت 35-37 (روش‌های MR-Egger و WM) در این مطالعه نشان می‌دهد که تخمین IVW توسط میانگین اثر پلیوتروپیک افقی (معروف به پلیوتروپی جهت‌دار) مغرضانه نیست.

نقطه قوت اصلی این مطالعه این است که ما از IV خاص برای جمعیت های آسیایی استفاده کردیم. با توجه به اینکه سطح CRP در هر جمعیت متفاوت است، ساخت IVAsian ممکن است یک رویکرد معنادار برای استنتاج علی در جمعیت آسیایی ارائه دهد. مطالعه حاضر نیز محدودیت هایی دارد که باید مورد بحث قرار گیرد. ابتدا، IVAsian را در این مطالعه ایجاد کردیم اما ارتباط را فقط در یک جمعیت ژاپنی بررسی کردیم. بنابراین، مشخص نیست که آیا این نتیجه در بین گروه‌های آسیایی ثابت است یا خیر. مطالعات بیشتری برای بررسی این ارتباط در سایر جمعیت های آسیایی مورد نیاز است. دوم، تعداد SNP های مورد استفاده در IV ها کم بود. هر دوی دو IV فرض مربوط به IV در MR را برآورده کردند اما نسبتا ضعیف بودند. با توجه به واریانس نسبتاً پایین سطوح CRP خون و وجود چندین عامل تعیین‌کننده دیگر CRP در محیط‌های انسانی، مانند عفونت‌های باکتریایی یا سایر بیماری‌های التهابی که از سطوح CRP ارثی ناشی نمی‌شوند، ممکن است سهم سطوح CRP خون تعیین‌شده ژنتیکی محدود شود. توسعه بیماری کلیوی انسان به طور بالقوه، هرچه تعداد SNP ها در IV بیشتر باشد، واریانس توضیح داده شده قرار گرفتن در معرض بیشتر است. در مقابل، با افزایش SNPs در IV، اثرات پلیوتروپیک نیز افزایش خواهد یافت. در یک مقاله اخیر، یک محقق پیشنهاد کرد که نیازی به حذف SNP با اثرات پلیوتروپیک وجود ندارد. با این حال، در این مطالعه، انتخاب SNP ها در ژن CRP را نسبت به نرخ توضیحی (یعنی تعداد SNP ها در IV) در اولویت قرار دادیم. ). در مطالعه آینده، انتخاب IV اهمیت بیشتری خواهد داشت. سوم، حجم نمونه مطالعه در جمعیت‌های آسیایی نسبتاً بزرگ بود، اما این اندازه نمونه ممکن است به توان محدود برای MR دو نمونه منجر شود (eMaterials 1). بنابراین، نتیجه باید در یک مجموعه داده بزرگتر تأیید شود. علاوه بر این، نتیجه گیری عدم وجود علیت بین hs-CRP و eGFR دشوار است زیرا ضریب تخمینی در تجزیه و تحلیل مرسوم در فواصل اطمینان روش های MR گنجانده شده است. در نتیجه، تجزیه و تحلیل MR حاضر رابطه علی بین hs-CRP و عملکرد کلیه را بررسی کرد. دو نمونه آنالیز MR ما با دو IV مختلف از اثر علی hs-CRP بر eGFR در این جمعیت پشتیبانی نکرد.

قدردانی

نویسندگان مایلند از کیوتا آشیکاوا، تومومی آئوی و سایر اعضای آزمایشگاه توسعه ژنوتیپ، مرکز پزشکی ژنومیک، RIKEN، برای کمک به ژنوتیپ تشکر کنند. نویسندگان از یوکو میتسودا و کیکو شیباتا در دپارتمان پزشکی پیشگیرانه، دانشکده پزشکی فارغ التحصیل دانشگاه ناگویا، برای کمک های فنی شان، و همچنین از دکتر هیدئو تاناکا در مرکز بهداشت عمومی شهر کیشیوادا و دکتر نوبویوکی هاماجیما در مرکز بهداشت عمومی شهر کیشیوادا سپاسگزار هستند. گروه مدیریت مراقبت های بهداشتی، دانشکده پزشکی دانشگاه ناگویا برای مراقبت از مطالعه J-MICC به عنوان محققین اصلی سابق.

اعضای کمیته این کنسرسیوم (گروه مطالعاتی J-MICC): کنجی واکای، 3 کنجی تاکوچی، 3 آساهی هیشیدا، 3 تاکاشی تامورا، 3 کیتارو ماتسوئو، 6،7 کیتارو تاناکا، 9 کاتسویوکی میورا، 10 یوشی کونی کیتا، 10 سادائو سوزوکی، 4 توشیرو تاکزاکی، 12 هیروکی ناگاسه، 13 هارو میکامی، 13 هیرواکی ایکزاکی، 14 کیونوری کوریکی، 15 ریتی اوهارا، 16 کوکیچی آریساوا، 17 و هیروتو ناریماتسو 19 (وابستگی ها در فهرست نویسنده، به جز مرکز کنترل سرطان 19 و پیشگیری سرطان کاناوا، , موسسه تحقیقاتی, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 ژاپن) بودجه: این مطالعه توسط Grants-in-Aid for Scientific Research for Priority Areas of Cancer [شماره گرنت: 17015018] و مناطق نوآور [شماره کمک مالی: 221S0001] و توسط JSPS KAKENHI Grants [شماره های کمک مالی: 16H06277، 15H02524، 19K21461، و 19K10659] از وزارت آموزش، فرهنگ، ورزش، علم و فناوری ژاپن. این مطالعه تا حدی با تامین مالی پروژه BioBank Japan از سوی آژانس تحقیقات و توسعه پزشکی ژاپن از آوریل 2015 و وزارت آموزش، فرهنگ، ورزش، علم و فناوری از آوریل 2003 تا مارس 2015 حمایت شده است.

مشارکت نویسنده (اسامی باید به صورت حروف اول ذکر شود): مسئولیت نویسندگان به شرح زیر بود - KW بر این مطالعه گروهی مشارکتی نظارت کرد. RF، AH، TN، KM، H. Ito، Y. Nishida، CS، Yasuyuki Nakamura، TC، SS، MW، RI، T. Takezaki، HM، Yohko Nakamura، H. Ikezaki، MM، KK، NK، DM، گروه مطالعاتی KA، SK، MT، T. Tamura، YK، TK، YM، MK، KT، KW و J-MICC این تحقیق را در هر محل مطالعه انجام دادند. RF داده های سازماندهی شده از هر مطالعه. AH و MN داده های سازماندهی شده برای تجزیه و تحلیل ژنتیکی. RF مفهوم سازی و تجزیه و تحلیل داده ها. RF پیش نویس اصلی را نوشت. AH، TN، KM، TC، و KW نسخه خطی را از نظر محتوای فکری مهم بررسی کردند. RF مسئولیت اصلی محتوای نهایی را بر عهده داشت. و همه نویسندگان نسخه نهایی را خوانده و تایید کردند. تضاد منافع: دکتر ناکاتوچی کمک های مالی از بوهرینگر اینگلهایم را خارج از کار ارسالی گزارش می کند.

ضمیمه A. داده های تکمیلی

اطلاعات تکمیلی مربوط به این مقاله را می‌توانید در https:== doi.org=10 بیابید.2188=jea.JE20200540.

منابع

1. دهقان ع، کاردیس اول، د معت م.پ، و همکاران. تنوع ژنتیکی، سطوح پروتئین واکنشی C و بروز دیابت. دیابت. 2007; 56:872-878.

2. Sesso HD، Buring JE، Rifai N، Blake GJ، Gaziano JM، Ridker PM. پروتئین واکنشی C و خطر ابتلا به فشار خون بالا. جاما. 2003؛ 290:2945-2951.

3. Ridker PM، Cushman M، Stampfer MJ، Tracy RP، Hennekens CH. التهاب، آسپرین و خطر بیماری قلبی عروقی در مردان ظاهرا سالم. N Engl J Med. 1997؛ 336:973-979.

4. Mihai S، Codrici E، Popescu ID، و همکاران. مکانیسم های مرتبط با التهاب در پیش بینی، پیشرفت و نتیجه بیماری مزمن کلیه J Immunol Res. 2018؛ 2018: 2180373.

5. Kubo S، Kitamura A، Imano H، و همکاران. آلبومین سرم و پروتئین واکنشی C با حساسیت بالا عوامل خطر مستقل بیماری مزمن کلیوی در افراد میانسال ژاپنی هستند: خطر گردش خون در مطالعه جوامع. J ترومب آترواسکلر. 2016؛ 23:1089-1098.

6. Fox ER، Benjamin EJ، Sarpong DF، و همکاران. رابطه پروتئین واکنشی C با بیماری مزمن کلیه در آمریکایی های آفریقایی تبار: مطالعه قلب جکسون. BMC Nephrol. 2010؛ 11:1.

7. لی جی، چوی سی، هو دبلیو، کیم وای جی، کیم دی جی، اوه هی. سندرم متابولیک، پروتئین واکنشی C و بیماری مزمن کلیوی در بزرگسالان غیر دیابتی و بدون فشار خون. جی هیپرتنز هستم. 2007؛ 20:1189-1194.

8. راس آر. آترواسکلروز - یک بیماری التهابی. N Engl J Med. 1999؛ 340: 115-126.

9. Zhang L، Shen ZY، Wang K، و همکاران. پروتئین واکنشی C انتقال اپیتلیال - مزانشیمی را از طریق سیگنال دهی Wnt{3} catenin و ERK در نفروپاتی دیابتی ناشی از استرپتوزوسین تشدید می کند. FASEB J. 2019؛ 33:6551-6563.

10. Chen N، Wan Z، Han SF، Li BY، Zhang ZL، Qin LQ. تأثیر مکمل‌های ویتامین D بر سطح پروتئین واکنش‌گر C با حساسیت بالا در گردش: یک متاآنالیز کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی و کنترل‌شده. مواد مغذی. 2014؛ 6: 2206-2216.