ارتباط سطوح اینترلوکین-6 با عوارض و مرگ و میر در بیماران مبتلا به بیماری کروناویروس 2019 (COVD-19) Ⅱ

نتایج

جمعیت شناسیویژگی‌های بالینی و یافته‌های آزمایشگاهی: در مجموع 66 بیمار مبتلا به کرونا در این مطالعه وارد شدند. میانگین سنی 63 سال (محدوده 31-92 سال) بود. در مجموع 31 بیمار (47.{5}} %) زن بودند. تا 9 آوریل 2020، 56 بیمار ترخیص شدند، 8 بیمار فوت کردند و 2 بیمار به بستری شدن ادامه دادند. مدت اقامت در بیمارستان 32 (محدوده 21-43) روز بود. جدول 1 نشان می دهد که بیماری های مشترک شامل می شودفشار خون(24 بیمار، 36.4%)،دیابت(14 بیمار، 21.2 درصد)، وبیماری قلب و عروقی(11 بیمار، 16.7 درصد). 3 مورد متوسط. 46 مورد شدید و 17 مورد وخیم بود. بیماران بر اساس محدوده طبیعی غلظت IL{6}} سرم به دو گروه بالا و نرمال طبقه بندی شدند.<10 pg/mL). The median serum l-6 concentration in the elevated group was 30.00 pg/mL, while that in the normal group was 1.77 pg/mL. Compared with patients with normal serum IL-6 levels, patients with elevated serum IL-6 levels were older and the proportion of موارد بحرانی به طور قابل توجهی بالاتر بود. فاصله زمانی شروع تا پذیرش در گروه بالا به طور قابل توجهی کوتاهتر از گروه عادی بود. در حالی که هیچ تفاوتی در بستری شدن در دو گروه مشاهده نشد. بیماران در گروه بالا با سابقه بیماری عروق مغزی بیشتر از گروه عادی بود. پایین ترین نبضاشباع اکسیژن (SpO,در طول مدت بستری در بیمارستان در گروه بالا به طور قابل توجهی کمتر از گروه عادی بود. در یافته های آزمایشگاهی در هنگام پذیرش، تعداد پلاکت ها به طور قابل توجهی کاهش یافت، در حالی که غلظت سرمی کراتینین، cTnl، پروکلسی تونین و پروتئین واکنشی C در بیماران با سطوح I{1} بالا به طور قابل توجهی در مقایسه با بیماران افزایش یافت. با سطوح طبیعی IL-6.

برای دریافت اطلاعات بیشتر کلیک کنید

همبستگی بینغلظت سرمی I-6و سایر متغیرها: همانطور که توسط همبستگی اسپیرمن (جدول 2) نشان داده شد، غلظت IL{1} سرم با سن، اوره، کراتینین، cTnNT-proBNP، پروتئین واکنشگر C و پروکلسی تونین همبستگی مثبت داشت. همبستگی مثبت با lL{4}} برای تعداد گلبول های سفید و تعداد نوتروفیل ها نیز یافت شد. علاوه بر این،غلظت IL{0}} سرمبا کمترین SpO، ثبت شده در طول بستری در بیمارستان، تعداد لنفوسیت ها و تعداد پلاکت ها ارتباط منفی داشتند. عوارض و پیامدها در بیماران با سطوح سرمی I-6 متفاوت: همانطور که در جدول 3 توضیح داده شد، پیامدهای بدتر و بروز عوارض بیشتر در بیماران با سطوح سرمی IL در مقایسه با افراد در گروه عادی مشاهده شد. آسیب حاد قلبی، نارسایی قلبی، و ARDS، در بیماران با سطوح IL{3}} بالا بیشتر از بیماران با سطوح طبیعی رخ می دهد. در مقایسه با گروه عادی، بروز موارد بحرانی و مرگ و میر در گروه بالا به طور قابل توجهی بیشتر بود و بیماران بیشتری در گروه بالا تهویه مکانیکی دریافت کردند. میانگین زمان تا مرگ 3 ({5}}) روز پس از تشخیص بود. سطح سرمی IL{6}} در موارد مرده. ارزش پیش‌بینی غلظت I{7}} سرم برای پیامدها: تجزیه و تحلیل رگرسیون لجستیک برای ارتباط بین سطوح IL{8}} سرم و پیامدها در جدول 4 نشان داده شده است. تجزیه و تحلیل تک متغیره (مدل 1) نشان داد که سرم -6 سطوح با بیماری بحرانی و مرگ و میر مرتبط بود. پس از تنظیم سن و جنس. بیماری‌های همراه، و سطوح پروکلسی‌تونین (مدل 4)، سرم IL{13}} همچنان به طور مستقل با بیماری بحرانی مرتبط بودند. در مدل های رگرسیون لجستیک چند متغیره (مدل های 2 تا 4)، پس از سن، جنس، بیماری های همراه و سطوح پروکلسی تونین به صورت سلسله مراتبی و سرم تنظیم شد.غلظت IL-6پیش بینی کننده مستقل پیامد کشنده باقی ماند. در مقابل، هیچ ارتباط قابل توجهی با شدت یا پیامد بیماری برای پروتئین واکنشی C، یک نشانگر التهاب کلاسیک که به طور معمول تعیین می‌شد، یافت نشد. ارزش پیش بینی غلظت IL{1}} سرم برای یک پیامد کشنده بیشتر با استفاده از منحنی ROC ارزیابی شد (شکل 1). پس از بهینه سازی، آستانه غلظت IL{3}} سرم برای پیش بینی مرگ 26 بود.{{1{13}}}}9 pg/mL، با حساسیت 87.5 درصد و ویژگی 77.6 درصد (منطقه زیر منحنی 0.887.95 % CI0.{14}}.{15}}.P<0.001)

بحث

مطالعه حاضر ارتباط بین سطوح IL{0}} سرم، عوارض و پیامدها را در بیماران مبتلا بهکووید-19. ما 3 یافته اصلی را در این مطالعه گزارش می کنیم. اولاً، بیمارانی که سطح سرمی IL-6 آنها افزایش یافته بود، شیوع بالاتری از بیماری بحرانی، عوارضی از جمله آسیب قلبی و ARDS، استفاده از تهویه مکانیکی و پیامدهای کشنده داشتند. دوم، غلظت IL{2}} سرم با نشانگرهای زیستی برای آسیب‌های قلبی و کلیوی همبستگی مثبت داشت. سوم، افزایش غلظت سرمی{3}} یک پیش بینی مستقل از داده ها بود! پیامد در بیماران مبتلا به کووید{4}}. در مطالعه حاضر، سطوح بالای IL{5}} سرم با کاهش اشباع اکسیژن، افزایش شدت بیماری و استفاده مکرر از تهویه مکانیکی مرتبط بود. این نشان می‌دهد که IL سرم-6 ممکن است شدت التهاب و ضایعات ریوی را منعکس کند و می‌تواند در بیماران مبتلا به کووید دارای ارزش پیش‌بینی‌کننده باشد-19. چندین عامل مخدوش کننده مرتبط با سطوح سرمی IL{8}} وجود دارد که ممکن است بر شدت بیماری و پیامدهایی مانند سن و عفونت باکتریایی تأثیر بگذارد. یک رابطه نزدیک بین سطوح IL{9}} سرم و سن در مطالعه حاضر مشاهده شد و یک رابطه مشابه قبلاً در بیماران بدون بیماری عفونی گزارش شده بود (20) که نشان دهنده یک رابطه ذاتی احتمالی بین سن و التهاب است. علاوه بر این، افزایش سطح IL{11}} سرم ممکن است با عفونت های باکتریایی مرتبط باشد. مطالعه قبلی روی ذات الریه ارتباط بین عفونت باکتریایی و افزایش سطح IL سرم را نشان داد (21). داده‌های ما همبستگی مثبت معنی‌داری را بین سطوح سرمی I و شاخص‌های عفونت باکتریایی، مانند تعداد نوتروفیل و پروکلسی تونین نشان داد.

برای ارزیابی ارزش اخباری مستقل IL{0}}، سن، و سطوح پروکلسی تونین

با استفاده از رگرسیون لجستیک چند متغیره تنظیم شدند. نتایج نشان داد که غلظت I{0}} سرم به طور مستقل با بیماری بحرانی مرتبط بود و پیش‌بینی‌کننده مستقل پیامدهای کشنده بود. سطوح سرمی IL-6 نیز ممکن است با عوارض مرتبط با کووید-19 مرتبط باشد. داده های ما همبستگی مثبت قابل توجهی را با ofIL-6 با چندین نشانگر زیستی برای عملکرد کلیه و آسیب قلبی، مانند اوره، کراتینین، cTnl، و NT-proBNPAهای شرح داده شده در جدول 3 نشان داد، بروز چندین عارضه، مانند ARDS، آسیب حاد قلبی و نارسایی قلبی در بیماران با سطوح بالای IL سرم{6}} به طور قابل توجهی بیشتر از بیماران با غلظت l{7}} طبیعی بود. صدمات قلبی در کووید{8}} ممکن است توسط عوامل متعددی مانند تهاجم ویروس و التهاب سیستمیک ایجاد شود. گزارش شده است که محل های تهاجم SARS-coronavirusSARS-CoV مربوط به حضور آنزیم مبدل آنژیوتانسین 2 (ACE2) (22) است که به وفور در ریه و روده کوچک بیان می شود (23). ACE2 نیز بیان می شود. در اندوتلیوم و ماهیچه های صاف عروق قلب (24). RNA SARS.CoV در قلب انسان کالبد شکافی گرفته شده از بیماران آلوده به SARS-CoV شناسایی شد و نفوذ ماکروفاژها در این قلب های آلوده مشاهده شد (25).

However, there is no histological evidence supporting the direct impairment of the SARS-CoV-2 on cardiomyocytes(26). Systemic infammation under pathophysiological conditions might also cause heart damage. It has been reported that some circulating cytokines, including IL-1,1L-4, 1L-6, 1L-8, and 1L-18which are related to inflammatory cardiac pathologies. are involved in cardiac dysfunction (27). Our results also found correlations between I-6 and cardiac injury or cardiac dysfunction, suggesting a possible role of inflammation in heart injury in COVID-19 patients. The optimal cutoff value of IL-6 for mortality prediction in the present study was 26.09 pg/which was similar to that reported in other studies. For instance,1L-6 >25 pg/mL was reported to be an important risk factor for severe COVID-19 and/or in-hospital mortality (28). Severe complications were more likely to occur in COVlD patients with IL-6 levels >32.1 pg/mL بر اساس جمعیت مورد مطالعه 140 بیمار مبتلا به بیماری های خفیف تا شدید (29). علاوه بر این، IL{4}} یک نشانگر زیستی بالقوه برای پیشرفت COVID-19(30) است. آنتی‌بادی‌های مونوکلونال که مسیر IL-6 را هدف قرار می‌دهند در درمان COVID-19 استفاده شده‌اند که ممکن است طوفان‌های التهابی را مسدود کند. مثلا. توسیلیزوماب، یک آنتی بادی مونوکلونال که گیرنده‌های -6 را مسدود می‌کند، نتایج بالینی دلگرم‌کننده‌ای را در درمان COVID{10}} نشان داده است(7). تشخیص سطح سرمی IL{12}} پس از پذیرش باید برای بیماران مبتلا به کووید{13}} ضروری باشد، که می‌تواند به شناسایی بیماران در معرض خطر کمک کند و راهنمایی‌هایی برای درمان‌های تعدیل‌کننده ایمنی ارائه دهد.

به عنوان یک مطالعه گذشته نگر بر روی بیماری های شدید، 1-6 به طور معمول برای همه بیماران تعیین نشد. فقط بخش کوچکی از بیماران اندازه‌گیری IL-6 را در هفته اول پس از پذیرش دریافت کردند و بیشتر اندازه‌گیری‌ها در هنگام پذیرش انجام نشد. سطوح سرمی I{2}} تعیین شده در هفته اول پس از پذیرش برای تجزیه و تحلیل استفاده شد. علاوه بر این، سایر سایتوکین های مهم درگیر در التهاب سیستمیک مانند lL-10 به طور همزمان تعیین نشد. در نتیجه، در بیماران مبتلا به کووید{4}}، سطوح بالای IL{5}} سرم با بیماری بحرانی مرتبط بود. استفاده از تهویه مکانیکی و عوارضی از جمله آسیب قلبی و ARDS. غلظت سرمی یک پیش بینی مستقل از پیامدهای کشنده بود. مقدار قطع بهینه IL{6}} برای پیش بینی مرگ و میر 26.09 نانوگرم در میلی لیتر بود. مطالعه ما نشان می‌دهد که تشخیص سطوح سرمی IL-6 پس از بستری در بیماران کووید{10}} ضروری است.

قدردانی این کار توسط بنیاد ملی علوم طبیعی چین (شماره های کمک مالی 8157045081900455) پشتیبانی شده است.

تضاد منافع هیچکدام برای اعلام

منابع

هوانگ سی، وانگ ای، لی ایکس، و همکاران. ویژگی های بالینی بیماران 1.در شهر ووهان چین به ویروس کرونای جدید 2019 آلوده شده است. Lancet.2020:395:497-506.

سازمان بهداشت جهانی (WHO). به‌روزرسانی عملیاتی هفتگی در مورد کووید{0}}اکتبر ۲۰۲۰. موجود در.دسترسی در اکتبر 20.2020.van den Brand JM, Haagmans BL, van Riel D, et al. آسیب شناسی و پاتوژنز سندرم حاد تنفسی حاد و آنفولانزا در مدل های حیوانی جی کامپاتول. 2014: 151:83-112. Peiris JS، Chu CM، Cheng VC، و همکاران. پیشرفت بالینی و بار ویروسی در یک شیوع اجتماعی پنومونی SARS مرتبط با کرونا: یک مطالعه آینده نگر. لانست. 2003؛ 361: 1767-72.

Wong CK، Lam CW، Wu AK، و همکاران. سیتوکین های التهابی پلاسما و کموکاین ها در سندرم حاد تنفسی کلین اکسپ Immunol.2004:136:{2}}. Jiang Y, Xu J, Zhou C, et al. خصوصیات پروفایل سیتوکین / کموکاین سندرم تنفسی حاد شدید Am J Respir Crit Care Med.2005:171:850-7.

7. Fu B، Xu X، Wei H. چرا توسیلیزوماب می‌تواند یک درمان مؤثر برای کووید شدید-19 باشد؟ JTransl Med.2020:18: 164.Tsushima K, King LS, Aggarwal NR, et al. بررسی آسیب حاد ریه Intern Med.2009:48:621-30.Netea MG, Balkwill F, Chonchol M, et al. نقشه راهنما برای التهاب.Nat Immunol.2017:18:{10}}.Ridker PM. از پروتئین واکنش‌گر c تا اینترلوکین-6 تا اینترلوکین-1: حرکت به سمت بالا برای شناسایی اهداف جدید برای محافظت از پوست.Circ Res. 2016:118:145-56.van der Poll T, Keogh CV, Guirao X, et al. موش‌های دارای کمبود ژن اینترلوکین{17}} در برابر پنومونی پنوموکوکی نقص دفاعی نشان می‌دهند.J Infect Dis.1997:176:{21}}.Landskron G, De la Fuente M, Thuwajit P, et al. التهاب مزمن و سیتوکین ها در ریزمحیط تومور. JImmunol Res.2014:2014:149185.Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. درمان ضد التهابی با کاناکینوماب برای بیماری آترواسکلروتیک. N Engl .Med. 2017:377:1119-3 1.