بخش 1: گلیکوژن و لاکتات آستروسیت: بینش جدید در مورد مکانیسم های یادگیری و حافظه

برای اطلاعات بیشتر:ali.ma@wecistanche.com

لطفا برای قسمت 2 اینجا را کلیک کنید

کریستینا ام. آلبرینی، امانوئل کروز، جیانینا دسکالزی، بنجامین بسیر و ویرجینیا گائو

مرکز علوم عصبی، دانشگاه نیویورک، نیویورک، نیویورک، 10003

کلیک کنید تاسیستانچ و سیستانچ برای حافظه

خلاصه

حافظهتوانایی حفظ اطلاعات آموخته شده، برای بقا ضروری است. تا کنون، تحقیقات مولکولی و سلولی ازحافظهتشکیل و ذخیره سازی عمدتاً بر مکانیسم های عصبی متمرکز شده است. با این حال، مغز علاوه بر نورون‌ها، انواع دیگری از سلول‌ها و سیستم‌ها، از جمله گلیا و عروق را در خود دارد. بر این اساس، کار آزمایشی اخیر شروع به پرسیدن سؤالاتی در مورد نقش سلول های غیر عصبی در آنها کرده استحافظهتشکیل. این مطالعات شواهدی را ارائه می‌کنند که نشان می‌دهد همه انواع سلول‌های گلیال (آستروسیت‌ها، الیگودندروسیت‌ها و میکروگلیا) سهم مهمی در پردازش اطلاعات رمزگذاری‌شده و ذخیره‌سازی خاطرات دارند. در این بررسی، یافته‌های اخیر در مورد نقش حیاتی آستروسیت‌ها به‌عنوان تامین‌کننده انرژی برای تغییرات طولانی‌مدت عصبی که برای طولانی‌مدت ضروری هستند را خلاصه و مورد بحث قرار می‌دهیم.حافظهتشکیل. ما بر روی سه یافته اصلی تمرکز می کنیم: اول، نقش متابولیسم گلوکز و جفت متابولیک وابسته به یادگیری و فعالیت بین آستروسیت ها و نورون ها در خدمت طولانی مدت.حافظهتشکیل؛ دوم، نقش متابولیسم گلوکز آستروسیتی در برانگیختگی، حالتی که به شکل گیری خاطرات بسیار طولانی و با جزئیات کمک می کند. و در نهایت، با توجه به نیازهای انرژی بالای مغز در طول رشد اولیه، نقش احتمالی متابولیسم گلوکز آستروسیتی و عصبی را در شکل گیری خاطرات اولیه زندگی مورد بحث قرار خواهیم داد. ما با پیشنهاد جهت های آینده و بحث در مورد پیامدهای این یافته ها برای سلامت مغز و بیماری به پایان می رسیم.

کلید واژه ها

گلوکز؛ متابولیسم؛ گلیا; گلیکولیز؛ گلیکوژنولیز؛ برانگیختگی عاطفی؛ توسعه

دراز مدتحافظهو مکانیسم‌های بیولوژیکی نورون محور زیربنایی مکانیسم‌ها و مدارهای بیولوژیکی زیربنایی آن‌ها. اگرچه خاطرات بلندمدت به طور کلی به بیان دنووژن نیاز دارند، خاطرات کوتاه مدت به اصلاحات پروتئینی پس از ترجمه متکی هستند (Alberini 2009؛ Alberini and Kandel 2014؛ Squire and Dede 2015).

همچنین حافظه ها را می توان بر اساس نوع اطلاعات رمزگذاری شده و ذخیره شده به دسته های مختلفی تقسیم کرد. به عنوان مثال، یک تمایز عمده، خاطرات را به عنوان صریح (که در انسان به عنوان اعلانی نیز شناخته می شود) یا ضمنی (غیر اعلانی) طبقه بندی می کند (Squire 2004). خاطرات صریح اطلاعات مربوط به حقایق، افراد، مکان‌ها و چیزها را حفظ می‌کنند (همچنین به عنوان خاطرات چه، کجا، چه کسی، و کی یا www memories شناخته می‌شوند)، و شامل خاطرات اپیزودیک و معنایی می‌شوند. خاطرات ضمنی، که به صورت ناخودآگاه/خودکار یادآوری می‌شوند، اطلاعات مربوط به پاسخ‌های خودکار آموخته‌شده را حفظ می‌کنند و شامل پرایمینگ، خاطرات رویه‌ای (خاطرات نحوه انجام کارها) و رفلکس‌های ساده هستند (Tulving 1972؛ Squire and Wixted 2011). حافظه های صریح و ضمنی سیستم های متمایز (شبکه مناطق) را برای رمزگذاری، تثبیت و ذخیره سازی خود به کار می گیرند. هم مطالعات بالینی و هم بر روی حیوانات نشان داده‌اند که خاطرات صریح توسط لوب گیجگاهی میانی پردازش می‌شوند، که در آن یک ناحیه مهم هیپوکامپ است، در حالی که خاطرات ضمنی در جای دیگر پردازش می‌شوند و می‌توانند در غیاب یک سیستم صریح دست نخورده عمل کنند (Eichenbaum 2006؛ Kim and Fanselow 1992؛ Scoville and Milner 1957؛ Squire and Wixted 2011). بنابراین، خاطرات صریح به عنوان خاطرات وابسته به هیپوکامپ نیز شناخته می شوند. هر چند ضمنی و صریححافظهسیستم ها را می توان از نظر عملکردی جدا کرد، در شرایط سالم عادی آنها برای پردازش و ذخیره اطلاعات پیچیده با یکدیگر همکاری می کنند (کیم و باکستر 2001؛ مک دونالد و همکاران 2004).

مطالعات با هدف روشن کردن پایه‌های بیولوژیکی خاطرات بلندمدت عمدتاً بر روی خاطرات وابسته به هیپوکامپ متمرکز شده‌اند. با این حال، بیشتر درک ما از مکانیسم های سلولی و مولکولی زیربنایی استحافظهشکل‌گیری و ذخیره‌سازی در ابتدا ناشی از بررسی اشکال ساده یادگیری، مانند رفلکس خروج آبشش Aplysia California و یادگیری بویایی در مگس سرکه (Yin et al. 1994; Dubnau and Tully 1998; Davis 2011; Kandel 2012) است. در Aplysia، این مطالعات اطلاعات زیادی را در مورد مسیرهای مولکولی و سلولی که برای اجرای اصلاحات بلندمدت قدرت سیناپسی یا انعطاف پذیری سیناپسی درازمدت فعال و به کار گرفته شده بودند، کشف کردند. این داده ها با نتایج ژنتیکی و رفتاری به دست آمده در مگس سرکه همگرا شدند. با هدایت این دانش از این دو سیستم بی مهرگان، مطالعات روی پارادایم های حافظه پستانداران نشان داد که مسیرهای مولکولی مشابه در پستانداران پیچیده تر نیز ضروری است.حافظهاز جمله خاطرات وابسته به هیپوکامپ. در نهایت، مطالعات متعدد در 30 سال گذشته بر روی بسیاری از گونه‌ها به این نتیجه رسیدند که مکانیسم‌های زیستی حفظ‌شده تکاملی زیربنای شکل‌پذیری سیناپسی بلندمدت و شکل‌گیری حافظه بلندمدت هستند (Alberini 2009؛ Kandel 2012؛ Kandel et al. 2014). یک مثال کلاسیک، که به طور گسترده مورد بررسی قرار گرفته است، نقش حفظ شده تکاملی آدنوزین مونوفسفات حلقوی (cAMP) - یک مسیر وابسته و فعال‌سازی مرتبط عملکردی پروتئین متصل‌کننده به عنصر پاسخ cAMP (CREB) - یک آبشار وابسته از بیان ژن است. Kida and Serita 2014؛ Lonze and Ginty 2002؛ Silva et al. 1998) (شکل 1).

مدل‌های پستانداران متعددی از انواع مختلف حافظه کوتاه‌مدت و بلندمدت، به‌ویژه در جوندگان، برای بررسی پیچیدگی پستانداران استفاده شده است.حافظهپردازش در نواحی مختلف مغز این مطالعات نشان داد که بیان و تنظیم پس از ترجمه بسیاری از کلاس‌های ژن‌ها، RNA ها و پروتئین‌ها برای شکل‌گیری و ذخیره‌سازی حافظه بلندمدت مورد نیاز است. اینها عبارتند از ژنهای اولیه (مانند c-Fos، Zif268، NPAS4 و Arc/Arg3.1) (Bramham et al. 2008; Guzowski 2002; Loebrich and Nedivi 2009; Sun and Lin 2016; Veyrac et al.) 201. گیرنده های متابوتروپیک و یونوتروپیک

برای انتقال دهنده های عصبی مختلف (مانند گیرنده های AMPA، NMDA، Kainate، GABA و متابوتروپیک گلوتامات) و تعدیل کننده های عصبی (به عنوان مثال، گیرنده های دوپامینرژیک و سروتونرژیک)، عوامل نوروتروفیک (مانند گیرنده تیروزین کیناز) (Fanselow et al. -Velasco 2008؛ Kandel 2001؛ Makkar et al. 2010؛ Morris 2013؛ Purcell and Carew 2003؛ Riedel 1996؛ Riedel et al. 2003)، کینازها (مانند ERK، CamKII، PKA، PKZBejar، و MAPK) و همکاران 2002؛ کندل 2012؛ لیزمن و همکاران 2002؛ میفورد 2007؛ پاستالکووا و همکاران 2006؛ ران و همکاران 2013)، عوامل رونویسی (مانند CREB، C/EBP، NFkB، AP1، ZiR268، NPAS4، NFkB ، و SRF) (آلبرینی 2009؛ آلبرینی و کندل 2014؛ جونز و همکاران 2001؛ سان و لین 2016)، تنظیم کننده های اپی ژنتیک (مانند MSK1، RSK2، NFkB، DNMT، HATs، و HDACs) (Day and Sweatt de20 la Fuente و همکاران 2015؛ Franklin and Mansuy 2010؛ Rudenko and Tsai 2014)، microRNAs (به عنوان مثال، miR{30}}، miR-132، miR-128b، و miR{33} }) (Bredy et al. 2011; Nudelman et al. 2010; Saab and Mansuy 2 014)، و تعدادی از پروتئین های مؤثر درگیر در تغییرات ساختاری، مانند مولکول های چسبندگی سلولی (به عنوان مثال، نورکسین و نورولیگین) (Murase and Schuman 1999; رز 1996; یه و همکاران 2017; بیلی و همکاران 2015) (شکل 1).

این تحقیقات مولکولی با مطالعات الکتروفیزیولوژیکی موازی شده اند، که نشان می دهد مکانیسم های سلولی زیربنای طولانی مدتحافظهشامل تغییرات عملکردی سیناپسی بلندمدت، و به ویژه افزایش یا کاهش طولانی مدت در انتقال سیناپسی شناخته شده به ترتیب به عنوان تقویت طولانی مدت (LTP) و افسردگی طولانی مدت (LTD) است (Bliss and Collingridge 1993؛ Malenka and Bear 2004). . تغییرات الکتروفیزیولوژیکی اضافی در مغز که در شکل گیری حافظه بلندمدت دخیل بوده اند عبارتند از انسجام الکتروانسفالوگرام (EEG)، به عنوان مثال، همگام سازی فاز نوسانات پتانسیل میدان، که هماهنگ کننده زمان جهش نورونی برای ارتقای شکل پذیری سیناپسی در سراسر مناطق توزیع شده مغز است (Corcoran et al. همکاران 2016؛ زانتو و همکاران 2011). قابل توجه است که این ارتباط در سطح سیستم بین نواحی مغز توسط امواج امواج تیز (SPW-Rs) (Buzsáki 2015)، الگوی جمعیتی ناهمزمان در هیپوکامپ که در ارتباط با ناحیه وسیعی از قشر و چندین هسته زیر قشری درگیر است، کنترل می‌شود. SPW-R ها در حالت های "خارج از خط" مغز در هنگام بیداری و در خواب غیر REM رخ می دهند و اعتقاد بر این است که خاطرات اپیزودیک را در سراسر سیستم هیپوکامپ-قشر مغز تثبیت می کنند (Buzsáki 2015؛ Inostroza و متولد 2013). این فعالیت‌های گسترده سیستم، توضیح مکانیکی احتمالی را برای این موضوع ارائه می‌کنند که چرا خاطرات وابسته به هیپوکامپ، که در دوره اولیه زمانی که شبکه‌ای از مناطق هیپوکامپ و قشر مغز را درگیر می‌کنند، شکننده هستند، در طول زمان پایدارتر و منحصراً به هیپوکامپ مستقل می‌شوند. این توزیع مجدد بازنمودهای حافظه و ذخیره سازی به عنوان یکپارچه سازی در سطح سیستم شناخته می شود (Dudai et al. 2015; Squire et al. 2015; Frankland and Bontempi 2005).

اگرچه این مطالعات اطلاعات زیادی در مورد مبانی بیولوژیکی یادگیری وحافظهآنها بر مکانیسم‌های عصبی تمرکز کردند و در نتیجه نتیجه‌گیری‌هایی را که عمدتاً به نورون‌ها و عملکردهای عصبی محدود می‌شد، تولید کردند. با این حال، مغز علاوه بر نورون‌ها، انواع مختلفی از سلول‌ها و سیستم‌ها، از جمله گلیا و عروق را در خود دارد.

سیستم های. تحقیقات اخیر برای ارزیابی نقش سلول های غیر عصبی در دراز مدت آغاز شده استحافظهو شواهد روشنی ارائه کرد که همه انواع سلول های گلیال (به عنوان مثال آستروسیت ها، الیگودندروسیت ها و میکروگلیاها) نقش مهمی در پردازش حافظه ایفا می کنند (آدامسکی و گوشن 2017؛ فیلدز 2008؛ گیبس و همکاران 2008؛ لی و همکاران 2014؛ موراگا-آما رو). همکاران 2014؛ پارکورست و همکاران 2013؛ سوزوکی و همکاران 2011).

آستروسیت ها به ویژه برای تأثیرگذاری بر عملکردهای عصبی درگیر در شکل گیری حافظه مجهز هستند (هایدون و ندرگارد 2014؛ موراگا-آمارو و همکاران 2014): آنها از طریق نوسانات کلسیم تحریک پذیر هستند و به انتقال دهنده های عصبی آزاد شده در سیناپس ها پاسخ می دهند. آنها از طریق امواج کلسیمی هماهنگ می شوند و گلیوترانسمیترهای خود را آزاد می کنند که برای انعطاف پذیری سیناپسی ضروری هستند. آنها با رگ های خونی ارتباط برقرار می کنند و بنابراین گردش خون (جریان خون) را با فعالیت محلی مغز جفت می کنند. و در نهایت، آنها متابولیسم انرژی را در حمایت از عملکردهای عصبی، از جمله موارد مورد نیاز، تنظیم می کنندحافظهشکل گیری (Henneberger et al. 2010; Pannasch and Rouach 2013; Perea et al. 2009; Bazargani and Attwell 2016). با توجه به این نقش متابولیکی، آستروسیت‌ها برای متعادل کردن متابولیسم گلوکز در مغز کاملاً قرار دارند: از یک طرف، پای انتهایی آستروسیتی مستقیماً با لایه‌های رگ خونی که از طریق ناقل گلوکز انتخابی GLUT1 گلوکز را از خون وارد می‌کنند، تماس می‌گیرند. از طرف دیگر، این سلول‌ها فرآیندهایی را گسترش می‌دهند که در اطراف بخش‌های پیش و پس سیناپسی نورون‌ها قرار می‌گیرند (Falkowska et al. 2015; Morgello et al.

1995) (شکل 2).

در این بررسی، ما به طور خاص نقش مهم آستروسیت ها را که به عنوان تنظیم کننده متابولیسم گلوکز عمل می کنند، مورد بحث قرار خواهیم داد.حافظهتشکیل و ذخیره سازی

متابولیسم گلیکوژن و گلوکز نقش مهمی در آن ایفا می کنندحافظهتشکیل

مطالعات پل گلد و همکارانش گلوکز سیستمیک را به عنوان یک واسطه برای گلوکز شناسایی کردندحافظه-اثر تقویت کننده نوراپی نفرین (Gold and Korol 2012). خاطرات کدگذاری شده در حالت های برانگیختگی بهتر به خاطر سپرده می شوند (یعنی برای دوره های طولانی تر و با جزئیات بیشتر)، و برانگیختگی به خوبی شناخته شده است که ترشح اپی نفرین از غدد فوق کلیوی را تنظیم می کند. اپی نفرین به گیرنده های آدرنرژیک (ARs) روی سلول های کبدی متصل می شود و شروع به تجزیه گلیکوژن، پلیمر گلوکز ذخیره شده در کبد می کند (Sutherland and Rall 1960)، که منجر به آزاد شدن گلوکز در جریان خون می شود. تزریق سیستمیک گلوکز در دوزهای قابل مقایسه با دوزهای موجود در خون پس از درمان اپی نفرین برای تقویت کافی است.حافظهدر حالی که ذخیره سازی کم گلیکوژن کبد، مانند موش های صحرایی محروم از غذا یا مسن، با عدم تقویت حافظه به دنبال درمان اپی نفرین همراه است (موریس و همکاران 2010؛ تالی و همکاران 2000). برعکس، انسداد محیطی گیرنده های آدرنرژیک، توانایی اپی نفرین را برای افزایش بلوک می کند.حافظهو گلوکز خون را افزایش می دهد. در مجموع، این مطالعات این نتیجه را تایید می‌کنند که مکانیسم اصلی زیربنای اعمال اپی نفرین آزاد شده توسط برانگیختگی، افزایش گلوکز خون است.

اثر گلوکز به عنوان یکحافظهتقویت کننده با تزریق سیستمیک و داخل مغزی مشاهده شده است و با تنظیم آزادسازی نوراپی نفرین یا استیل کولین مرتبط است. راگوزینو و همکارانش نشان دادند که هم تزریق گلوکز سیستمیک و هم داخل هیپوکامپ، مانند تزریق اپی نفرین، تناوب خود به خودی را تقویت می کند، که نوعی کار فضایی است.حافظهو افزایش آزادسازی استیل کولین در هیپوکامپ (Ragozzino et al. 1998; Ragozzino et al. 1996).

درک نقش گلوکز در تعدیل حافظه به طور قابل توجهی با مشاهده این که موش ها در یک کار تناوب خود به خودی آزمایش می شوند، سطح گلوکز خارج سلولی در هیپوکامپ به طور قابل توجهی کاهش می یابد پیشرفت کرد. از این رو پیشنهاد شد که یادگیری وحافظهگلوکز را مصرف کنید، احتمالاً برای حمایت از انرژی مورد نیاز مغز در حالی که تجربه جدید را پردازش می کند و اطلاعات مهم را ذخیره می کند (McNay et al.

2000; مک نای و همکاران 2001; مک نی و شروین 2004).

در واقع، مغز سطوح بالایی انرژی مصرف می کند: مغز بزرگسالان به طور متوسط ​​حدود 20 درصد از کل انرژی بدن را مصرف می کند، علیرغم اینکه تنها 2 درصد از کل وزن بدن را تشکیل می دهد. گلوکز، منبع اصلی انرژی که از گردش خون وارد مغز می شود، می تواند مستقیماً متابولیزه شود یا به شکل گلیکوژن ذخیره شود. در مغز بالغ، گلیکوژن بیشتر در آستروسیت ها ذخیره می شود (براون و همکاران 2004؛ برونت و همکاران 2010؛ کالی و همکاران 2016؛ کاتالدو و برادول، 1986؛ ماکسول و کروگر 1965؛ پترسن 1969؛ Pfeiffer-G. 2003؛ بررسی شده در Waitt و همکاران 2017)، و تحت شرایط تقاضای انرژی بالا مانند محرومیت از گلوکز یا فعالیت عصبی شدید، می‌تواند برای تحویل سریع سوبستراهای متابولیک (یعنی پیروات و لاکتات) کاتابولیز شود (براون و رانسوم 2015). اگرچه نورون ها دارای ماشین آلات آنزیمی برای ذخیره و تجزیه گلیکوژن هستند، اما تحت شرایط فیزیولوژیکی، ذخیره گلیکوژن را از طریق یک سری مکانیسم ها سرکوب می کنند. در واقع، ذخیره گلیکوژن در نورون ها تنها در بیماری های عصبی شدید مانند صرع پیشرونده میوکلونوس یا بیماری لافورا، یک اختلال مغزی که با تشنج های مکرر (صرع) و کاهش عملکرد فکری مشخص می شود، مشاهده می شود (Vilchez et al. 2007). بنابراین، گلوکز، یا به طور مستقیم از طریق گلیکولیز متابولیزه می شود یا توسط گلیکوژنولیز آستروسیتی تامین می شود، ممکن است انرژی مورد نیاز بالای مرتبط با تغییرات سلولی زیربنایی یادگیری را تامین کند.حافظهتشکیل، وحافظهذخیره سازی.

یک سوال طولانی مدت این است که آیا نورون ها مستقیماً گلوکز وارد شده به مغز را از خون وارد می کنند و بلافاصله از آن برای تأمین انرژی مورد نیاز برای پشتیبانی از عملکرد خود استفاده می کنند؟ یک مدل جایگزین، پیشنهاد شده توسط Pellerin و Magistretti (Pellerin and Magistretti 1994)، پیشنهاد می کند که انرژی مورد نیاز نورون های تحریک شده توسط آستروسیت ها پشتیبانی می شود، که نورون ها را با لاکتات تولید شده از طریق گلیکولیز هوازی تامین می کنند و در نتیجه انرژی مورد نیاز برای فعالیت را تامین می کنند. عملکردهای عصبی القایی؛ از این رو، در مورد یادگیری، برای تغییرات مربوط به پردازش و ذخیره خاطرات. همچنین ممکن است هر دو مکانیسم، شاید در پاسخ به شرایط خاص، مورد استفاده قرار گیرند.

مدل ارائه شده توسط Magistretti و Pellerin بسیار مورد بحث قرار گرفته است. این بحث ها پیچیده هستند و احتمالاً پیچیدگی مقررات متابولیک را در شرایط مختلف منعکس می کنند. با توجه به تنوع این شرایط و سیستم‌ها، ما نمی‌توانیم نکات بحث را در این دست‌نوشته مورد بحث قرار دهیم، بنابراین به بررسی‌های متعددی اشاره می‌کنیم که آن‌ها را گزارش می‌کنند (چیه و همکاران، 2001؛ چیه و رابرتز، 2003؛ دینل و هرتز، 2001). Pellerin and Magistretti، 2003، 2012؛ Aubert و همکاران، 2005؛ Dienel، 2010، 2017؛ DiNuzzo و همکاران، 2010؛ Steinman و همکاران، 2016). با این حال، ما در مورد ادبیات مهم برای یافته های نقش گلیکوژن، گلوکز و لاکتات در یادگیری و حافظه و همچنین در انعطاف پذیری مغز بحث خواهیم کرد.

چندین مطالعه گزارش کردند که تحریک نواحی مغز باعث افزایش گلیکوژنولیز و گلیکولیز و همچنین جذب گلوکز در آستروسیت ها می شود که با این ایده مطابقت دارد که گلیکوژن آستروسیتی و متابولیسم گلوکز برای حفظ فرآیندهای وابسته به فعالیت مورد نیاز است. به عنوان مثال، طیف‌سنجی NMR، که امکان اندازه‌گیری لاکتات را در داخل بدن فراهم می‌کند، افزایش لاکتات را در قشر بینایی انسان در طی تحریک نوری فیزیولوژیک نشان داد (پرچارد و همکاران 1991)، و اندازه‌گیری‌های مبتنی بر میکروسنسور افزایش غلظت لاکتات خارج سلولی را در دندانه‌دار نشان داد. شکنج هیپوکامپ موش صحرایی پس از تحریک الکتریکی مسیر پرفورانت (هو و ویلسون 1997). علاوه بر این، تحریک سبیل در موش بیدار منجر به تجزیه سریع گلیکوژن در لایه IV قشر حسی تنی می شود (Swanson et al. 1992) و منجر به افزایش ترجیحی در جذب گلوکز به آستروسیت ها در مقایسه با نورون ها در قشر حسی تنی invivo می شود. al., 2010)، اگرچه جزئیات مکانیکی بیشتری باید درک شود (Dienel and Cruz 2015). موقعیت فیزیکی آستروسیت ها، بین جریان خون در یک طرف و نورون ها از طرف دیگر، بیشتر از این ایده حمایت می کند که تنظیم آستروسیتی متابولیسم گلوکز به انرژی مورد نیاز فعالیت، انعطاف پذیری، یادگیری وحافظهتشکیل.

مطابق با این دیدگاه، پروفایل متابولیکی آستروسیت ها و نورون ها ویژگی های متمایزی را نشان داد که نشان می دهد گلیکولیز عمدتاً در آستروسیت ها رخ می دهد. برای مثال، نورون‌های کشت‌شده CO2 را با سرعت بسیار بالاتری نسبت به آستروسیت‌ها تولید می‌کنند، و پروفایل‌های آنزیمی مربوطه با غلبه نسبی گلیکولیز در سلول‌های گلیال و اکسیداسیون در نورون‌ها مطابقت دارد (Bélanger و همکاران 2011؛ ​​هامبرگر و هایدن 1963؛ Hydén و Lange). 1962). علاوه بر این، آستروسیت‌های خالص‌شده با FACS جداسازی‌شده، نمایه گلیکولیتیک در درجه اول از خود نشان می‌دهند (Lovatt et al. 2007؛ Zhang et al. 2014). در نهایت، آنزیم 6-phosphofructo-2- kinase/fructose-2،6-bisphosphatase 3 (Pfkfb3) که گلیکولیز را تقویت می‌کند، در آستروسیت‌ها فعال است اما دائماً در معرض تخریب پروتئازومی قرار می‌گیرد. نورون ها (Bolaños et al. 2010; Herrero-Mandez et al. 2009)، بار دیگر از این ایده حمایت می کنند که آستروسیت ها محل های اولیه گلیکولیز هستند. بنابراین، تعداد زیادی از شواهد بر این نتیجه می‌رسند که آستروسیت‌ها عمدتاً سلول‌های گلیکولیتیک هستند، در حالی که نورون‌ها اینطور نیستند و در عوض فعالیت اکسیداتیو بالایی از خود نشان می‌دهند.

اولین اثبات که گلیکولیز آستروسیتی برای یادگیری و حافظه حیاتی است، از مطالعات انجام شده توسط لیف هرتز، ماری گیبز و همکارانش حاصل شد که نشان دادند گلیکوژنولیز برای تشکیل حافظه ضروری است. آنها با استفاده از آموزش اجتناب از چشایی در جوجه یکروزه نشان دادند که تزریق داخل جمجمه ای یک مهارکننده گلیکوژن فسفوریلاز، 1،4-دیدئوکسی-1،4-ایمینو-د-آرابینیتول (DAB) ، حافظه را به روشی وابسته به دوز مختل کرد و نتیجه گرفت که گلیکوژنولیز یک نیاز حیاتی برای طولانی مدت است.حافظهذخیره سازی (گیبز و همکاران 2006). در توافق با این نتیجه‌گیری، تجزیه گلیکوژن در مغز در طول فعال‌سازی حسی در موش‌ها به‌طور قابل‌توجهی افزایش می‌یابد (کروز و دینل 2002؛ سوانسون و همکاران 1992)، و مطالعات بعدی که در زیر شرح داده شده است نشان می‌دهد که گلیکوژن به انواع مختلفی از شکل‌گیری حافظه در موش‌ها کمک می‌کند. موش. علاوه بر گلیکوژنولیز، گلیکولیز هوازی نیز ممکن است لازم باشدحافظهشکل‌گیری، همانطور که توسط آزمایش‌هایی آشکار شد که در آن بازدارنده گلیکولیز 2-دئوکسی گلوکز به مغز جوجه‌های 1 روزه در زمان تمرین تزریق شد، که منجر به اختلال حافظه طولانی‌مدت شد (گیبز و همکاران 2007). بنابراین، چندین مطالعه به این نتیجه رسیده‌اند که گلیکوژنولیز و گلیکولیز هوازی، که منجر به تولید لاکتات می‌شود، به شدت با تشکیل حافظه مرتبط هستند. این چندین سؤال را ایجاد می کند: دقیقاً چگونه این مقررات رخ می دهد؟ چگونه آستروسیت ها از نظر عملکردی با نورون ها جفت می شوند؟ مکانیسم‌های هدفی که در هنگام یادگیری سطوح بالایی از انرژی مصرف می‌کنند و به تثبیت حافظه اجازه می‌دهند کدامند؟

گلیکوژنولیز آستروسیتی، گلیکولیز هوازی و لاکتات برای طولانی مدت حیاتی هستند.حافظهتشکیل در چندین ناحیه مغز

مدل ارائه شده توسط Pellerin و Magistretti (Pellerin and Magistretti 1994)، که به عنوان شاتل لاکتات آستروسیت-نرون (ANLS) شناخته می شود، نشان می دهد که گلیکولیز آستروسیت و اکسیداسیون عصبی نقش هماهنگی در شکل گیری حافظه بلند مدت از طریق انتقال لاکتات دارند. این مدل پیش‌بینی می‌کند که تحریک، و در نتیجه آزادسازی گلوتامات، جذب گلوتامات توسط آستروسیت‌ها را تحریک می‌کند که به گلوتامین (چرخه گلوتامات-گلوتامین) تبدیل می‌شود و در نهایت آزادسازی سیناپسی گلوتامات را حفظ می‌کند. این چرخه به انرژی از آستروسیت ها نیاز دارد، بنابراین جذب گلوکز از خون را فعال کرده و آن را به لاکتات متابولیزه می کند. لاکتات که توسط آستروسیت‌ها از طریق ناقل‌های مونوکربوکسیلات (MCTs) آزاد می‌شود، می‌تواند با استفاده از انتقال‌دهنده‌های مشابه، که بر اساس گرادیان غلظت پروتون‌ها و مونوکربوکسیلات در سراسر غشای پلاسمایی عمل می‌کنند، وارد انواع دیگر سلول‌ها شود (Halestrap 2013؛ Pierre and Pellerin 2005). MCT ها ناقل غشای پلاسمایی متصل به پروتون هستند که مولکول های حاوی یک گروه کربوکسیلات (از این رو اصطلاح مونوکربوکسیلات) مانند اجسام لاکتات، پیروات و کتون را در سراسر غشاهای پلاسما حمل می کنند. MCT1 در آستروسیت ها، اپاندیموسیت ها، الیگودندروسیت ها و سلول های اندوتلیال رگ های خونی بیان می شود، در حالی که MCT4 به طور انتخابی توسط آستروسیت ها بیان می شود و در مکان های سیناپسی غنی می شود (Pierre and Pellerin 2005; Rinholm et al. 2011; Suzukiet). از سوی دیگر، MCT2 به طور انتخابی توسط نورون ها بیان می شود (Debernardi et al. 2003).

بنابراین، لاکتات آزاد شده توسط آستروسیت ها از طریق MCT4 و MCT1 توسط MCT2 به سلول های عصبی منتقل می شود، جایی که به پیرووات تبدیل می شود که متعاقباً از طریق فسفوریلاسیون اکسیداتیو در میتوکندری متابولیزه می شود و 14-17 ATP در هر مولکول لاکتات تولید می کند (شکل 2). این تامین لاکتات از آستروسیت‌ها به نورون‌ها توضیحی در مورد اینکه نورون‌ها چگونه می‌توانند نیازهای انرژی بالا را که توسط فرآیندهای فعال در پاسخ به محرک‌ها برانگیخته می‌شوند، کنترل کنند.

اولین مطالعاتی که ANLS را توصیف می‌کردند، در شرایط آزمایشگاهی انجام شدند، و سؤالاتی در مورد اینکه آیا این مکانیسم‌ها در داخل بدن رخ می‌دادند یا خیر، مطرح شد (Chih and Roberts 2003; Dienel and Cruz 2004; Gjedde et al. 2002). با این حال، مطالعات هرتز و گیبز در جوجه شرح داده شده در بالا نشان داد که گلیکوژنولیز درحافظهشکل گیری (برای بررسی به Gibbs 2016 مراجعه کنید). در این مطالعات، جوجه ها در معرض دو مهره، یکی قرمز و دیگری آبی قرار گرفتند و آموزش داده شد تا از نوک زدن مهره قرمز با همراهی با طعم بد، اجتناب کنند. در طول آزمون حفظ، نسبت بین تعداد نوک مهره‌های قرمز و آبی اندازه‌گیری شد، که نشان‌دهنده افزایش اجتناب از نوک زدن مهره‌های قرمز بود. تغییر در نسبت تمایز نشان دهنده حافظه بود (Hertz et al. 1996). نتایج اولیه نشان داد که سطح گلیکوژن در مغز جلویی 30 دقیقه پس از یادگیری کاهش می یابد، همزمان با افزایش گلوتامات، که نشان می دهد سنتز گلوتامات از گلیکوژن برای حمایتحافظهتثبیت (هرتز و همکاران 2003؛ اوداود و همکاران 1994). چند سال بعد، همان گروه نشان داد که DAB هنگام تزریق به ناحیه ارتباطی چندوجهی پیش مغز، ناحیه میانی میانی مزوپالیوم (IMM)، ناحیه مغزی مورد نیاز برای تثبیت حافظه، حافظه بیزاری از چشایی را در جوجه های یک روزه مختل می کند (گیبس و همکاران 2006). ؛ گیبز و هرتز 2008). آنها سپس دریافتند که گلوتامین برای نجات حافظه کافی است، و از این رو پیشنهاد کردند که گلیکوژنولیز برای شاتل گلوتامات/گلوتامین، که ممکن است تحت تأثیر DAB نیز قرار گیرد، حیاتی است. مطالعه بعدی از همان نویسندگان نشان داد که L-لاکتات همچنین برای نجات حافظه بیزاری از طعم جوجه پس از درمان با یک مهارکننده گلیکوژنولیز (DAB) یا گلیکولیز (2-دئوکسی گلوکز) کافی است (گیبز و همکاران 2007). علاوه بر این، تجویز D-لاکتات، شکل رقابتی غیر فعال بیولوژیکی لاکتات، مزه بیزاری جوجه ها را مختل کرد.حافظهبا تاخیر زمانی که نشان می دهد متابولیسم L-لاکتات را مهار می کند و جذب نمی کند، نویسندگان را به این نتیجه رساند که متابولیسم آستروسیتی از طریق گلیکوژنولیز و متابولیسم لاکتات برای تشکیل حافظه حیاتی است (گیبز و هرتز 2008). این یافته ها از این ایده حمایت می کند که یادگیری در جوجه نوزاد به تجزیه گلیکوژن برای سنتز گلوتامات در آستروسیت ها متکی است (گیبس و همکاران 2007).

با این حال، یک تفسیر اضافی این است که لاکتات تولید شده توسط گلیکوژنولیز برای استفاده به سلول‌های عصبی منتقل می‌شود، بنابراین به حمایت از تغییرات عصبی حیاتی برای شکل‌گیری حافظه کمک می‌کند. ما این فرضیه را در مغز پستانداران آزمایش کردیم و به طور خاص بر روی این موضوع تمرکز کردیم که آیا مکانیسم‌های گلیکوژنولیز، آزادسازی لاکتات آستروسیتی و انتقال به سلول‌های عصبی در تثبیت حافظه نقش دارند، فرآیندی که یک حافظه تازه شکل‌گرفته و در ابتدا شکننده را به یک نمایش پایدار طولانی‌مدت تثبیت می‌کند (Alberini 2009). ، دودای 2004).

با استفاده از موش‌های بالغ آموزش دیده در یک کار اجتنابی مهاری (IA)، که در آن حیوانات یاد می‌گیرند از زمینه‌ای که قبلاً با شوک پا (یک پاسخ متنی به تهدید) همراه بود اجتناب کنند، نشان دادیم که لاکتات از آستروسیت‌ها به سلول‌های عصبی در هیپوکامپ منتقل می‌شود. نقش مهمی در تثبیت حافظه بلند مدت (سوزوکی و همکاران 2011). به طور خاص، ما دریافتیم که گلیکوژنولیز آستروسیتی هیپوکامپ برای تثبیت حافظه، تقویت طولانی مدت هیپوکامپ invivo، و افزایش ناشی از یادگیری در تغییرات ماکرومولکولی سیناپسی و سلولی، از جمله بیان ژن اولیه فوری (IEG) مرتبط با پروتئین مرتبط با اسکلت سلولی، مورد نیاز است. (Arc یا Arg3.1) و فسفوریلاسیون فاکتور رونویسی CREB و پروتئین قطع کننده اکتین کوفیلین، که همگی نشانگرهای انعطاف پذیری سیناپسی طولانی مدت هستند. در واقع، تزریق DAB به صورت دوطرفه در هیپوکامپ پشتی قبل یا بلافاصله بعد از تمرین IA، حفظ حافظه را مختل کرد و از این اختلال با تزریق همزمان L-لاکتات جلوگیری شد، اما غلظت گلوکز برابری نکرد. علاوه بر این، پس از تمرین IA، غلظت لاکتات خارج سلولی هیپوکامپ، اندازه‌گیری شده توسط invivomicrodialysis، به طور قابل‌توجهی افزایش یافت و برای بیش از 1 ساعت بالا ماند و تقریباً 90 دقیقه پس از تمرین به حالت اولیه بازگشت. این افزایش در لاکتات به طور کامل با تزریق دو طرفه DAB به هیپوکامپ حذف شد، که نشان می‌دهد که نتیجه گلیکوژنولیز آستروسیتی است.

علاوه بر این، ما دریافتیم که تزریق ایزومر غیرفعال D-لاکتات در هیپوکامپ قبل از تمرین، حفظ حافظه طولانی مدت را نیز مسدود می‌کند، که نشان می‌دهد متابولیسم لاکتات برای شکل‌گیری حافظه طولانی‌مدت حیاتی است. اثرات مشابهی بر حفظ حافظه پس از نابودی ناقل‌های لاکتات (MCTs) مشاهده شد. قابل‌توجه است، اگرچه اختلالات حافظه ناشی از نابودی ناقل‌های لاکتات بیان شده در آستروسیت‌ها (MCT1 و MCT4) با افزودن L-لاکتات نجات یافتند، اختلال ناشی از ناک داون ناقل بیان شده در نورون‌ها (MCT2) مطابق با این ایده که انتقال لاکتات به خارج از آستروسیت ها و به سلول های عصبی برای شکل گیری حافظه بسیار مهم است. مطابق با این تفسیر، اخیراً یک گرادیان لاکتات بین آستروسیت‌ها و نورون‌ها مشاهده شد و در میکروسکوپ دو فوتونی با وضوح بالا مشخص شد (Machler et al. 2016). بنابراین، ما به این نتیجه رسیدیم که گلیکوژنولیز و انتقال لاکتات آستروسیت-نرون به شدت از عملکردهای عصبی مورد نیاز برای تشکیل حافظه بلند مدت پشتیبانی می کند. تحقیقات جدیدتر نقش لاکتات آستروسیتی را در شکل‌گیری حافظه با نشان دادن اینکه تمرین IA باعث بیان هیپوکامپ مولکول‌های دخیل در انتقال آستروسیتی-عصبی، مانند MCTs و بیان لاکتات دهیدروژناز (LDH) A و B، آنزیم‌هایی می‌شود، حمایت کرد. تبدیل لاکتات و پیروات را کاتالیز می کند (Tadi et al. 2015).

نتایج مشابهی توسط نیومن و همکاران بدست آمد. (2011)، که از پروب‌های زیستی حساس برای اندازه‌گیری سطوح گلوکز و لاکتات مغز در هیپوکامپ موش‌ها در حالی که تحت یک کار حافظه کاری فضایی قرار می‌گرفتند، استفاده کرد. آنها دریافتند که در حالی که گلوکز خارج سلولی کاهش می یابد، سطوح لاکتات در طول انجام کار افزایش می یابد و تزریق داخل هیپوکامپ L-لاکتات حافظه را در این کار افزایش می دهد. علاوه بر این، مهار دارویی گلیکوژنولیز آستروسیتی با DAB حافظه را مختل کرد، و این اختلال توسط L-لاکتات یا گلوکز معکوس شد، که هر دو می توانند لاکتات را در غیاب گلیکوژنولیز به نورون ها ارائه دهند. در این مطالعه، مانند مطالعه ما، انسداد MCT های مسئول جذب لاکتات به سلول های عصبی حافظه را مختل کرد و این اختلال با گلوکز یا L-لاکتات معکوس نشد، دوباره این ایده را پشتیبانی می کند که جذب لاکتات توسط نورون ها برای حمایت از تشکیل حافظه ضروری است. . نویسندگان، همانطور که ما انجام دادیم، به این نتیجه رسیدند که آستروسیت ها با کنترل تامین لاکتات برای حفظ عملکردهای عصبی، تشکیل حافظه را تنظیم می کنند.

مطالعات اضافی بر اساس رویکردهای ژنتیکی این نتایج را تأیید می کند. دلگادو-گارسیا و همکارانش دریافتند که حذف گلیکوژن سنتاز در سیستم عصبی موش ها LTP هیپوکامپ و یادگیری انجمنی را مختل می کند (دوران و همکاران 2013). علاوه بر این، Boury-Jamot و همکاران. (2016) و ژانگ و همکاران. (2016) گزارش کرد که تثبیت و تثبیت مجدد تهویه اشتها با استفاده از داروهای سوء مصرف (یعنی ترجیح مکان شرطی شده با کوکائین یا تجویز خودسرانه) همچنین به گلیکوژنولیز و انتقال جهت لاکتات از آستروسیت ها به نورون ها از طریق MCT در آمیگدال قاعده ای جانبی بستگی دارد. (BLA) موش ها. علاوه بر این، لاکتات خارج سلولی، همانطور که توسط میکرودیالیز invivo اندازه‌گیری می‌شود، در BLA پس از آموزش و بازیابی IA افزایش می‌یابد (Sandusky et al. 2013).

مطابق با نتایج این مطالعات، ما دریافتیم که گلیکوژنولیز BLA برای تشکیل حافظه IA حیاتی است، همانطور که با این واقعیت نشان داده شد که تزریق دو طرفه DAB به BLA 15 دقیقه قبل از تمرین IA به شدت و به طور مداوم حفظ حافظه را در موش‌ها مختل کرد. این اختلال با یک شوک یادآوری ارائه شده در زمینه متفاوتی نجات پیدا نکرد، پروتکلی که خاطرات خاموش شده را مجدداً ایجاد می کند (ایندا و همکاران 2011)، که نشان می دهد مسدود کردن گلیکوژنولیز در آمیگدال قبل از تمرین، روند تثبیت را مختل می کند. تجویز همزمان L-لاکتات با DAB در آمیگدال، اختلال حافظه را نجات داد، و اهمیت نقش گلیکوژنولیز و لاکتات را در مناطق مختلف مغز برای تثبیت حافظه IA تایید کرد (شکل 3).

عملکردهای هدف که توسط متابولیسم لاکتات و/یا گلوکز سوخت می شوند هنوز تا حد زیادی ناشناخته هستند. انرژی مغز برای پشتیبانی از پالس های الکتریکی مورد نیاز برای ارتباطات عصبی و برای بسیاری از فعالیت های خانه داری، از جمله سنتز پروتئین، متابولیسم فسفولیپید، چرخه انتقال دهنده های عصبی، و انتقال یون ها از طریق غشای سلولی مورد نیاز است (Du et al. 2008). همانطور که با مطالعاتی که در بالا توضیح داده شد، متابولیسم لاکتات از تشکیل حافظه طولانی مدت و افزایش وابسته به تمرین در بیان چندین مولکول مرتبط با فعالیت و انعطاف پذیری، از جمله Arc، cFos، و Zif268 پشتیبانی می کند (Gao et al. 2016; Suzuki et al. 2011;

یانگ و همکاران 2014). این اثرات وابسته به گیرنده NMDA هستند، به این معنی که تغییرات وابسته به لاکتات با فعالیت و/یا انعطاف پذیری مرتبط است (یانگ و همکاران 2014). Invivo، لاکتات برای حفظ فعالیت عصبی کافی است (Wyss et al. 2011) و داده های اخیر نشان داد که ارتفاعات بینابینی K به علاوه می تواند کانالی را در غشای آستروسیت فعال کند که از طریق آن لاکتات آستروسیت می تواند به داخل بینابینی جریان یابد، به موازات انتقال ایجاد شده از طریق MCTs (Sotelo-Hitschfeld و همکاران، 2015). این مسیر برای آزادسازی لاکتات آستروسیتی با پتانسیل غشاء همراه است و اجازه می دهد تا لاکتات در برابر گرادیان غلظت آزاد شود، در حالی که MCT الکترو خنثی است و شار خالص توسط غلظت های H پلاس و لاکتات در غشاء کنترل می شود. علاوه بر این، یک مکانیسم آستروسیتی از طریق آدنیلیل سیکلاز محلول پاسخگو به بی کربنات که منجر به تجزیه گلیکوژن، افزایش گلیکولیز، و انتشار لاکتات در فضای خارج سلولی می شود، که متعاقباً توسط نورون ها برای استفاده به عنوان یک بستر انرژی گرفته می شود، نشان داده شده است (چوی و همکاران 2012). در مجموع این مطالعات از این نتیجه حمایت می‌کنند که تحویل لاکتات توسط آستروسیت‌ها به نورون‌ها می‌تواند به طرق مختلف در پاسخ به فعالیت تنظیم شود و مطالعات لازم است تا بفهمیم که آیا مکانیسم‌های موازی یا انتخابی در یادگیری invivoupon رخ می‌دهند. با این وجود مشخص شد که لاکتات نه تنها برای حمایت از هموستاز غشای یونی پس از دپلاریزاسیون، بلکه همچنین بسیاری از عملکردهای عصبی دیگر مورد نیاز برای تغییرات طولانی مدت مرتبط با تشکیل و ذخیره سازی حافظه مورد نیاز است.